引言
B细胞过度活化是系统性红斑狼疮（SLE）的主要特征之一，靶向B细胞的治疗策略已成为SLE药物开发的重要研究方向，如贝利尤单抗、泰它西普和利妥昔单抗。除常规实验室指标外，迄今为止的研究证实了外周血B细胞作为SLE治疗监测和疾病复发生物标志物的潜力，但尚未达成一致意见。
近期，由中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专委会SLE专家委员会牵头，联合中华医学会风湿病学分会，邀请来自全国20个省市及自治区，共34名风湿免疫科专家和1名肾内风湿科专家共同制定的首部《生物制剂在系统性红斑狼疮中应用的中国专家共识》（以下简称《共识》）发布1。值得注意的是，《共识》充分肯定了外周血B细胞监测在SLE治疗中的临床应用价值，并明确了具有临床意义的应用场景。本期内容中，e小道将对《共识》中外周血B细胞监测相关内容和推荐进行详细解读。
溯源机制：我国现有治疗SLE的生物制剂主要为B细胞靶向药物
SLE的特征是B细胞与自身抗原反应产生自身抗体，自身抗体的过度产生导致炎症级联反应和大规模的免疫反应，最终导致患者器官损伤2。鉴于B细胞在SLE发病机制中的重要作用，近年来开发出许多靶向B细胞治疗SLE的方法（图1）。目前，国内临床已应用的治疗SLE的生物制剂包括贝利尤单抗、泰它西普和利妥昔单抗。贝利尤单抗靶向结合可溶性人B细胞刺激因子蛋白（BlyS），通过阻断其与B细胞受体结合，主要抑制过渡和成熟B细胞的存活与分化，从而抑制自身抗体的产生；泰它西普靶向结合BLyS和增殖诱导配体（APRIL），通过B细胞活化因子受体3（BR3）、跨膜活化分子和钙调蛋白相互作用分子（TACI）和B细胞成熟抗原（BCMA）阻断B细胞及浆细胞的存活；利妥昔单抗靶向结合CD20，导致CD20+B细胞凋亡1。这些作用机制提示，外周血B细胞的耗竭程度可作为利妥昔单抗等B细胞靶向药物治疗SLE的疗效评价指标。
图1 对B细胞产生直接或间接影响的SLE和狼疮性肾炎治疗药物的主要作用模式3
《共识》明确推荐了B细胞等生物制剂疗效评估指标的评估时间点
《共识》推荐意见4：应用贝利尤单抗或泰它西普治疗后1~3个月进行疗效评估，然后每3个月进行1次，治疗后第6~12个月进行全面疗效，如无改善，可考虑停药。治疗后达到临床缓解或LLDAS的患者，可以每3~6个月进行全面的疗效评估（2C）（LoA：9.47±0.98）。利妥昔单抗使用后第1个月开始评估疗效，此后每3~6个月进行全面的疗效评估（2C）（LoA：9.40±0.95）。
评估生物制剂的疗效和安全性时，应注重全面系统规范、多维度的评估，定期检查相关的实验室指标［包括血尿常规、尿蛋白定量（24h）、肝肾功能、抗dsDNA抗体、C3/C4、免疫球蛋白、B细胞水平等］，还应定期评估患者症状，疾病活动度、达标情况、器官损伤程度以及患者报告结局等。
利妥昔单抗可直接耗竭B细胞，较贝利尤单抗和泰它西普起效更快。研究显示，利妥昔单抗治疗后中位随访16周，87%的难治或复发SLE患者可达到BILAG缓解；给药3~4周后几乎所有患者外周血B细胞发生耗竭（CD19+B细胞计数<0.02×109 个/L），因此建议用药后1个月开始评估，每3~6个月进行全面的疗效评估。利妥昔单抗的疗效与B细胞耗竭的程度和持续时间有关，建议在给药6个月后检测外周血B细胞水平，若观察到B细胞水平明显回升，可考虑重复用药，并结合临床实际情况调整剂量。
《共识》明确指出，在评估生物制剂疗效时，需要定期检测B细胞水平。其中所引证的临床证据进一步为外周血B细胞检测时机提供了支持。
Catapano F等在31例复发性或难治性SLE患者中评估利妥昔单抗的长期疗效和安全性4。研究将B细胞耗竭定义为CD19+B细胞计数<0.02×109 个/L，B细胞再生定义为任何时间点CD19+B细胞计数≥0.02×109 个/L。结果显示，30例（97%）患者在首个利妥昔单抗疗程4周后实现外周血B细胞耗竭，56%中位10个月（2~16个月）后出现外周血B细胞再生（图2）。在接受第二个疗程利妥昔单抗治疗的22例患者中，90%实现外周血B细胞耗竭，30%中位6.5个月（5~10个月）后出现外周血B细胞再生；接受第三个疗程利妥昔单抗治疗的15例患者全部实现外周血B细胞耗竭，45%中位6个月（1~12个月）后出现外周血B细胞再生。因此，《共识》建议外周血B细胞检测时机为利妥昔单抗治疗后1个月，并且每3~6个月定期检测。若观察到外周血B细胞再生，为预防SLE疾病复发，可考虑重复用药。
图2 首个利妥昔单抗疗程后CD19+B细胞数量的变化
除《共识》中介绍的利妥昔单抗外，在接受贝利尤单抗治疗的SLE患者中观察到5-6，外周血B细胞可作为预测SLE治疗应答或疾病复发的潜在生物标志物，是SLE传统监测和早期治疗评估的有益补充。《共识》和现有的临床证据均揭示了外周血B细胞在SLE治疗监测中的应用价值。
拓展延伸：外周血B细胞已成为部分免疫性肾小球疾病的疗效评估指标
2022年2月发布的《利妥昔单抗在肾小球肾炎中应用的专家共识》建议将“B细胞指导方案（即利妥昔单抗治疗达外周血B细胞清除状态后暂停，监测B细胞数量恢复后予以追加剂量）”用于利妥昔单抗治疗后维持或复发治疗7。该共识中引用的研究显示，通过监测外周血CD20+/CD19+B细胞数量，在B细胞数量恢复（CD19+B细胞≥5个/mm3，也即CD19+B细胞≥5个/µL）时，追加利妥昔单抗剂量，对患者维持治疗、减少复发时有效。这也意味着，外周血CD19+B细胞数量可作为抗CD20单克隆抗体靶向清除外周血B细胞的药效学生物学指标，对于指导临床合理用药具有重要意义。
2022年9月发布的《免疫性肾小球疾病生物制剂治疗中国专家共识》中，利妥昔单抗作为微小病变肾病治疗药物的推荐诱导治疗剂量：方案1：375 mg/m2，每周1次，连续4次；方案2：第1、15天各应用1000mg；方案3：375 mg/m2 1剂，1周后若CD19+B细胞计数≥5个/mm3，则重复应用8。因此，治疗期间监测外周血B细胞耗竭程度可指导剂量调整以改善治疗结局。
现有的指南/共识和临床证据充分肯定了外周血B细胞在SLE、肾小球肾炎、微小病变肾病中作为疗效评估指标的应用价值。随着利妥昔单抗等B细胞靶向药物的更广泛应用，我们有理由推测，外周血B细胞有望成为评估B细胞靶向药物治疗效果的理想标志物，为更多自身免疫性疾病的治疗监测提供判断依据。针对自身免疫性疾病的研究表明，除B细胞外，浆母细胞、浆细胞等B细胞亚群均可能在疾病进展、治疗应答和疾病复发中发挥重要作用5-6。从B细胞靶向药物作用机制来看，利妥昔单抗、贝利尤单抗、泰它西普等均通过直接或间接阻断B细胞向浆母细胞发育的某些关键通路，从而降低产生自身免疫性抗体的浆细胞水平9。因此，浆母细胞有望成为预测疾病进展和B细胞靶向药物治疗效果的潜在标志物，进一步优化SLE等自身免疫性疾病治疗选择和监测。
e小道诚邀各位同道
长按关注【免e监控】公众号
