作者：
林烨鸿
作者单位：
厦门大学附属第一医院感染性疾病科，福建省厦门市 350000
通信作者：
林烨鸿，Email：18259058715@163.com
病史摘要 患者，男性，27岁，以"发现左腋下肿物3个月，确诊HIV感染5 d"入院。3个月前发现左腋下肿物，质软，如乒乓球大小，无压痛，逐渐增大。2个月前就诊外院，行肿物穿刺病理提示弥漫性非霍奇金B细胞淋巴瘤。5 d前厦门市疾控中心HIV确证试验阳性，遂转诊本院。
症状体征 左侧腋窝可及一肿物，质软，约12 cm×11 cm，无压痛，活动度差，余未见阳性体征。
诊断方法 完善相关辅助检查，结合症状体征、影像学检查和病理结果，患者诊断为艾滋病合并弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤明确。
治疗方法 先予多替拉韦+拉米夫定+替诺福韦抗病毒治疗，3 d后开始REPOCH方案化疗，并完成8个周期治疗。
临床转归 治疗效果理想，转归良好，定期随访至今。
适合阅读人群 感染科；肿瘤科；血液科
截至2020年底，全球现存活HIV/AIDS患者3770万，当年新发HIV感染者150万，有2750万人正在接受抗病毒治疗[1]。HIV/AIDS人数不断增加，随着高效抗逆转录病毒治疗的普及，HIV/AIDS患者预期寿命逐渐延长，罹患肿瘤发生率升高，艾滋病相关肿瘤和非HIV定义性肿瘤逐渐被认识。非霍奇金淋巴瘤定义为艾滋病相关性肿瘤之一，弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，具有高度异质性和侵袭性。本文报道1例艾滋病相关DLBCL，全程监测CD4+T淋巴细胞计数变化，评估治疗效果并调整治疗方案。
临 床 资 料
一般资料
患者，男性，27岁，因"发现左腋下肿物3个月，确诊HIV感染5 d"于2021年10月18日就诊我科。患者2个月前就诊外院行肿物穿刺病理提示弥漫性非霍奇金B细胞淋巴瘤。5 d前厦门市疾控中心HIV确证试验阳性。给予高效抗逆转录病毒治疗、化学治疗。既往史无特殊。
体格检查：神志清楚，左侧腋窝可及一肿物，质软，约12 cm×11 cm，无压痛，活动度差，余未见阳性体征（ 图1 ）。
图1 患者化疗前肿大腋窝肿物
A：正面 B侧面
检查
1．外院辅助检查结果
淋巴结彩超（2021年8月11日）：左侧腋窝实质占位-性质待定（100 mm×46 mm低回声团块），淋巴结来源病变可能。
淋巴结穿刺病理（2021年8月25日）：淋巴组织增生，淋巴结结构破坏，免疫组化显示增生细胞为B淋巴细胞，细胞中等大小，高增殖，混杂较多T淋巴细胞，考虑为弥漫性非霍奇金B细胞淋巴瘤，高增殖活性。分子检测：BCL-6基因分离检测阴性，BCL-2基因分离检测阴性，Myc基因分离检测阴性，11q基因异常检测阴性。
骨髓穿刺术，骨髓细胞学（2021年9月30日）：骨髓增生活跃，髓象中粒、红、巨三系增生活跃，形态尚可。片中见1.5%幼淋样细胞，此类细胞中等偏大，染色质疏松略粗，核仁隐约可见，胞浆量中等偏蓝色。流式：未检测到明显的急性白血病，高危MDS及淋巴瘤、骨髓瘤相关免疫表型异常证据。
2．入院后完善相关检查
血常规（2021年10月19日）：WBC 6.92×109/L，NE 64.80%，LY 1.58×109/L，HGB 134 g/L，PLT 163.00×109/L。凝血4项：正常。生化（肝肾功能血脂）：LDH 527 U/L↑，余正常。免疫全套：IgG 17.9 g/L，IgM、IgA正常。
血β2微球蛋白4046 ng/mL↑，FER正常。CRP<0.499 mg/L，PCT 0.046 ng/ml。血尿粪培养均阴性。3次痰找抗酸杆菌、T.SPOT均阴性。G试验、GM试验、隐球菌均阴性。HAV、HCV、HDV、HEV、乙肝两对半、梅毒均阴性。HCMV-DNA<1000 IU/ml，EBV-DNA<2000 IU/ml。CD4细胞计数194/μl，CD4/CD8 0.26。HIV RNA 1.49×103 IU/ml。
全身PET-CT（2021年10月22日）：（1）左侧胸小肌内侧面-左腋窝高代谢肿块，符合弥漫大B淋巴瘤表现；颈后局部皮肤高代谢结节、双颈部稍高代谢淋巴结，肿瘤累及待排，建议治疗后复查。（2）右腋窝、盆腔内双侧髂血管旁、双侧腹股沟多发稍高代谢稍大淋巴结，考虑炎性病变可能性大。（3）右肺下叶前基底段小结节，代谢不高，考虑炎性病变。（4）脾大，代谢不高。（5）右肾小结石。（6）全身骨未见明显异常高代谢灶（ 图2 ）。
图2 患者化疗前PET-CT腋窝淋巴结
A：冠状面；B：横断面
诊断与鉴别诊断
结合疾控HIV确证试验及外院淋巴结穿刺病理结果，诊断为艾滋病、弥漫大B细胞性淋巴瘤明确。患者合并有免疫缺陷及血液系统肿瘤，入院后完善PET-CT检查及排查机会性感染可能，结合本院血液科会诊意见，诊断艾滋病、弥漫大B细胞淋巴瘤（Ⅳ期A）明确。
鉴别诊断：（1）马尔尼菲篮状菌感染。其好发于中国南方地区HIV患者中，临床表现复杂多样，常波及多个器官，可表现为淋巴结肿大，但患者查GM试验阴性，淋巴结病理不支持该病诊断，暂不考虑该病可能。（2）淋巴结结核。常有肺部病变及肺外结核表现，TSPOT阳性，HIV患者表现可不典型，但患者肺部影像学未见明显异常，淋巴结病理无肉芽肿样表现，不考虑该病可能。（3）艾滋病相关淋巴结反应性增生。常表现为持续淋巴结肿大，伴发热、消瘦等表现，经抗病毒治疗后可逐渐消退，患者病理结果不支持该诊断。
治疗
入院后完善检查排查机会性感染，进行临床分期，明确诊断艾滋病、弥漫大B细胞淋巴瘤（Ⅳ期A），予多替拉韦50 mg+拉米夫定0.3 g+替诺福韦0.3 g、1次/d抗HIV病毒，氟康唑200 mg、1次/d预防真菌，复方磺胺甲恶唑1片、1次/d预防耶氏肺孢子菌肺炎。同时请血液科会诊，予DA-EPOCH-R方案，体表面积1.64 m2，美罗华600 mg d−1，强的松100 mg、第1~5天，（表阿霉素20 mg、依托泊苷60 mg、长春地辛1 mg）第1~4天，环磷酰胺1.0 g、第5天化疗，辅以美司钠解救预防出血性膀胱炎，保肝，护胃，补钙补钾等治疗，完成完整8个周期化疗（ 图3 ）。化疗期间严密监测血常规、生化评估情况，期间出现1次感染性发热及多次Ⅳ度骨髓抑制，予重组人粒细胞集落刺激因子升高白细胞及莫西沙星、亚胺培南/西司他丁抗感染治疗后恢复正常。
图3 患者治疗流程
在化疗及抗病毒治疗期间，监测CD4+T淋巴细胞、CD4+/CD8+T淋巴细胞比值，并在治疗开始前、治疗中及治疗结束时进行PET-CT检查评估治疗效果（图4~6）。每次化疗周期前监测CD4+T淋巴细胞水平，当CD4+T淋巴细胞计数下降明显时，延缓美罗华使用，减少机会性感染的发生。患者治疗期间HIV RNA水平，2021年10月21日1490 IU/ml，2021年11月23日<500 IU/ml，2022年5月12日204 IU/ml，2022年7月21日404 IU/ml。
图4 患者化疗4次PET-CT腋窝淋巴结对比情况
A、B：2021年10月21日；C、D：2022年1月13日；E、F：2022年03月17日；G、H：2022年08月10日
图5 患者治疗期间CD4+T淋巴细胞计数的变化水平
图6 患者治疗期间CD4+/CD8+T淋巴细胞比值
治疗结果、随访及转归
在治疗过程中，根据CD4+T淋巴细胞计数监测免疫情况并调整DA-EPOCH-R，当CD4+T淋巴细胞计数较低水平时延缓美罗华的使用。虽然在化疗期间出现过1次感染性发热及多次Ⅳ度骨髓抑制，但目前经过9个月治疗，完成完整8个周期治疗方案后，患者淋巴结较前缩小，复查PET-CT见左侧胸小肌内侧面-左腋窝不规则软组织密度肿块较前略缩小，代谢较前减低，Deauville评分2分。评估目前弥漫大B细胞淋巴瘤治疗完全缓解，一般状态良好，下一步拟行局部淋巴结放疗，患者仍持续抗病毒治疗，并持续规律随访。期间2022年1月17日为减轻药物负担予简化抗HIV方案为多替拉韦50 mg+拉米夫定0.3 g，动态监测CD4细胞计数及HIV RNA情况，于2022年7月21日因CD4+T淋巴细胞计数下降及HIV RNA升高，再次调整抗病毒方案为多替拉韦50 mg+拉米夫定0.3 g+替诺福韦0.3 g、1次/d。
讨
论
随着HIV/AIDS患者的增加，HIV相关的肿瘤也逐渐被人们所认识，艾滋病相关肿瘤主要是非霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤和宫颈癌，非HIV定义性肿瘤包括肛门癌、肺炎、霍奇金淋巴瘤、肝癌等[2-3]。艾滋病相关性肿瘤病例表现为病理恶性程度高，病程晚期，骨髓储备差，因免疫缺陷感染风险高，CD4+T淋巴细胞计数低的患者预后较差[4-5]。其本质为免疫细胞恶变，HIV感染机体，机体免疫失调，从而导致免疫细胞高度突变，可能是艾滋病相关性淋巴瘤的发生主要原因[4]。淋巴瘤在HIV感染人群中的发病率较高，非霍奇金淋巴瘤的发病率约为HIV阴性人群的24.2倍，趋于年轻化，侵袭性更高[6-7]。世界卫生组织定义下列7个亚型为艾滋病相关性淋巴瘤：伯基特淋巴瘤、DLBCL、免疫母细胞性淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、多型性Ｂ细胞淋巴瘤，其中以DLBCL、伯基特淋巴瘤最为多见，分别为120例/10万人和32例/10万人[3]。
随着HARRT发展，当患者全剂量方案治疗时，接受弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的生存情况与一般人群相似[8-10]。CD4+T淋巴细胞是HIV感染最主要的靶细胞，在HIV感染人体后，CD4+T淋巴细胞进行性减少，CD4+/CD8+T淋巴细胞比值倒置，细胞免疫功能受损[11]。CD4+T淋巴细胞也是免疫组成的关键部分，有助于先天免疫，增强CD8+T淋巴细胞效应功能，促进B细胞抗体的产生[12]。当CD4+T淋巴细胞计数较低，特别是CD4+T淋巴细胞计数<50/μl时，其发生机会性感染的风险较高，预后较差[13]。对CD4+T淋巴细胞进行动态监测有助于临床对病情的评估，CD4+T淋巴细胞水平可以用于预测DLBCL的预后，较高的CD4水平预示预后良好[14-15]。在抗逆转录病毒治疗时代，在艾滋病相关性肿瘤患者中CD4+T淋巴细胞及CD4+/CD8+可以用于评估治疗的水平及免疫炎症状态[16-18]。
目前艾滋病相关性DLBCL的推荐化疗方案：R-DA-EPOCH（利妥昔单抗、依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）或R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙），对于复发和难治性的淋巴瘤，根据其是否考虑异体干细胞移植选择二线治疗方案，或者临床试验、姑息放疗、支持治疗、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法治疗[4,7,19]。
本例患者为27岁男性，HIV诊断明确，以腋窝淋巴结肿大为主要表现，经病理证实为DLBCL，结合血液科会诊意见，在规律抗病毒过程中，使用R-DA-EPOCH方案化疗。期间通过监测CD4+T淋巴细胞计数、CD4+/CD8+T淋巴细胞比值对患者进行免疫监测，当CD4+T淋巴细胞计数低下时，其发生机会性感染的风险也在增加，应综合考虑机体免疫情况及治疗的关系，根据病情，进行个体化治疗，以期提高患者的生存率及生活治疗，减少合并症的发生。本例患者治疗期间出现1次感染性发热及多次骨髓抑制，根据CD4+T淋巴细胞计数的情况，进行化疗方案的调整，适当延后美罗华治疗，在CD4+T淋巴细胞计数下降明显时，高度警惕机会性感染可能，目前患者完成周期化疗，根据治疗后复查PET-CT，考虑疗效为完全缓解。考虑其左侧腋窝仍有代谢不高的肿物，下一步将进行局部放疗。
肿瘤的诊治不应该因感染HIV而降低要求，应提倡多学科合作诊治模式的应用，治疗中注意预防各种并发症，尤其是感染的发生。本例患者经过抗逆转录病毒治疗联合化疗，肿物缩小，完成8个周期化疗，下一步进行局部放疗处理，现仍持续抗病毒随访治疗中。
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