引言
循环肿瘤细胞（CTCs）是指从肿瘤病灶脱落进入外周血液循环的肿瘤细胞，在多发性骨髓瘤（MM）中主要是指从骨髓进入到外周血的恶性浆细胞，即循环浆细胞（CPCs），在远处播散中发挥重要作用。MM相关CPCs研究显示，在新诊断MM（NDMM）患者中，CPCs高负荷预示着患者难以取得深度缓解，以及更短的无进展生存（PFS）期和总生存（OS）期，是预后不良的独立预测因素1。因此，NDMM初诊时检测CPCs有助于完善风险分层，更好地评价患者预后。2024年第21届国际骨髓瘤研讨会（IMW）上，Ioannis Kostopoulos等分享最新研究成果：将0.02%作为外周血CTCs的临界值，与修订版国际分期系统（R-ISS）和表型分类系统（PCS）相结合，能够优化NDMM患者进行分层，从而改善预后2。
图片来源：国际骨髓瘤协会官网
OA-20 A New Circulating Tumor Cell-Based Prognostic System To Refine Patient Stratification Status of Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients
研究背景
在MM中，由于传统骨髓穿刺等检查方法的局限性，识别新型预后生物标志物的需求不断增加。液体活检被提出作为一种早期无创筛查的替代检测技术，旨在通过评估外周血CTCs来衡量MM疾病负担。然而，血液中的CTCs含量极低，需要采用高灵敏度的方法进行检测。最近的研究数据表明，高水平的外周血CTCs与NDMM患者的预后较差相关，但不同研究中的外周血CTCs临界值设定存在异质性。
研究目的
研究旨在确定外周血CTCs能否纳入当前NDMM患者现有的预后评估系统（R-ISS和PCS），并定义一种基于外周血CTCs的新型预后分层模型，以优化当前NDMM患者的分层系统。
研究方法
研究纳入550例NDMM患者，其中209例符合移植条件（TE）、341例不符合移植条件（TI）。基于Euroflow标准采用二代流式细胞术（NGF，LOD为2.1x10-6）评估NDMM患者骨髓与匹配的外周血样本中的骨髓瘤细胞水平。
图1 患者特征
研究结果
外周血CTCs的中位值为0.01%，在493例（89.6%）NDMM患者外周血中检测到CTCs。分析显示，在可检测到外周血CTCs的患者中，外周血CTCs水平升高与ISS III期、高危细胞遗传学、较高水平的β2-微球蛋白和较高程度的骨髓浸润有关（图2）。
图2 CTCs水平升高与NDMM诊断时的不良临床特征有关
随访发现，患者的PFS和OS均随着外周血CTCs水平升高逐渐恶化（图3）。
图3 根据外周血CTCs水平重新分类后患者的PFS和OS
研究进一步明确了预测NDMM患者PFS的最佳临床CTCs临界值为0.02%，CTCs≥0.02%的患者中位PFS为39个月，而CTCs＜0.02%的患者中位PFS未达到（HR：2.4，P<0.0001，图4）。0.02% CTCs临界值在TE和TI亚组患者中的预后影响同样显著（图5）。
图4 CTCs≥0.02%是PFS缩短的最强独立预测指标
图5 在TE和TI患者中，CTCs≥0.02%是PFS缩短的最强独立预测指标
为了提供一个更完善的预后评估系统，研究人员将已建立的R-ISS与MM患者的CTCs和表型分类状态（MGUS-like、中间型、MM-like）相结合（图6）。根据每个预后系统中的风险状态，患者分别获得相应的得分，最终得分在3~8分之间（图6）。得分为3~5分的患者预后良好，中位PFS未达到；得分为6或7分的患者预后中等，中位PFS为46个月或40个月；得分为8分的患者预后不佳，中位PFS为30个月（图7）。
图6 整合三个独立的预后系统
图7 得分增加对预后的影响
与R-ISS或PCS相比，结合CTCs、PCS和R-ISS的新型预后系统在识别NDMM患者风险分层时更具优势（C指数为0.65），得分较高的患者PFS缩短（图8）。与PFS一致，得分较高的患者MRD阴性延迟或未能实现（图9）。因此，将0.02% CTCs和PCS纳入R-ISS系统，可以提高R-ISS系统识别预后更差患者的能力，改善NDMM患者风险分层。
图8 不同预后系统的风险分层能力
图9 得分增加对MRD阴性可实现性的影响
研究结论
研究表明，利用高灵敏度的二代流式细胞术，可以使得在90%的NDMM患者中检测到外周血CTCs。无论NDMM患者的临床特征如何，外周血CTCs水平的升高都会增加患者的不良预后风险。研究人员提出了一种基于外周血CTCs的新型预后分层模型，该模型结合了0.02% CTCs临界值、R-ISS和PCS，相比于其中的单一模型，具备更佳的患者分层能力，有助于识别可能从不同治疗策略中获益的NDMM患者亚组。该模型的有效性未来仍需在独立患者队列中进行外部验证。
MM预后分层模型已成功应用于临床实践中，并极大地克服了患者间的临床异质性。已建立的ISS分期系统经过两次修订来提高患者风险分层标准，但仍存在明显的局限性，无法有效覆盖所有的临床异质性。迄今为止已有大量研究表明，外周血CPCs可以为MM患者诊疗提供重要的临床信息，支持其在基线风险评估中作为预后生物标志物的作用。越来越多研究者认为，可以使用高灵敏度的流式细胞术在MM诊断时将外周血CPCs纳入常规实验室检查，进一步提高R-ISS分期系统的分层效果。随着外周血CPCs的受重视程度逐步增强，中国也于4月发表了临床共识《外周血循环浆细胞流式细胞术检测在浆细胞病中的应用中国专家共识（2024年版）》，进一步明确了CPCs的临床价值与检测技术要点。期待CPCs在未来有进一步的发展。
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参考文献
1. 中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组, 中华医学会血液学分会实验诊断学组. 外周血循环浆细胞流式细胞术检测在浆细胞病中的应用中国专家共识（2024年版）[J]. 中华血液学杂志, 2024, 45(04):313-321.
2. Kostopoulos I, Ntanasis-Stathopoulos I, Rousakis P, et al. OA-20 A New Circulating Tumor Cell-Based Prognostic System To Refine Patient Stratification Status of Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients. Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia, 2024, Volume 24, Supplement 2: S13-S14.
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