《Cell》50周年『免疫』特刊2：解码适应性免疫，迸发广阔应用潜力

导语

上一期，e小道详细解析了《Cell》创刊50周年免疫系列重磅综述文章之一——“先天性免疫不断发展的50年：从边缘步入舞台中心”（点击回顾）。本期，e小道将继续分享另一篇关于适应性免疫的综述文章，题为“Principles and therapeutic applications of adaptive immunity”。适应性免疫是人体防御体系的关键组成部分，通过淋巴细胞对病原体和组织损伤的精确感知和反应来提供保护。来自美国圣裘德儿童研究医院Paul G. Thomas和Hongbo Chi，以及美国华盛顿大学Marion Pepper共同通讯撰文，深刻阐释了由不同T细胞和B细胞群体协调的适应性免疫的核心原则以及这些原则如何被扩展应用于疾病治疗。

抗原呈递细胞（APCs），如树突状细胞（DCs），是适应性免疫应答的关键启动者。DCs通过捕获病原体，处理并将其片段呈递在细胞表面，与主要组织相容性复合体（MHC）结合，形成pMHC（肽-MHC）复合物。T细胞通过其表面的T细胞受体（TCRs）识别pMHC复合体，如果在适当的炎症条件下，TCRs识别到DCs上的pMHC，T细胞就会被激活，启动随后的适应性免疫反应，包括CD4⁺T、CD8⁺T细胞的激活和扩增。B细胞则通过其表面的B细胞受体（BCRs）直接识别并结合抗原。BCRs可识别完整蛋白，而非pMHC，并且BCRs可以与病毒蛋白表面的三维构象表位结合，激活B细胞并启动分化和复制。

启动适应性免疫反应的关键是抗原受体（TCRs或BCRs）与抗原（分别为pMHC或完整蛋白表位）的结合，这需要高度多样性的TCRs和BCRs。TCRs包括两种类型的受体，分别是αβ链和γδ链（α和γ链对应轻链）；BCRs包括2条重链（IgH）和2条轻链（Igκ和Igλ）。在人体内，TCRs的多样性可达10⁹，由V(D)J重组产生（图1C）。V(D)J重组是T细胞和B细胞在胸腺和骨髓中成熟过程中发生的关键步骤。除V(D)J重组外，BCRs多样性的另一个机制的亲和力成熟，经过亲和力成熟的B细胞可以分化为长期存活的浆细胞或记忆B细胞，前者在骨髓中定居并持续产生高亲和力的抗体，后者则能够在再次遇到相同抗原时迅速响应。V(D)J重组和亲和力成熟过程本质上对细胞和宿主都是危险的，因为其涉及DNA有目的的断裂、重新连接和/或突变，有可能导致恶性肿瘤的发生，如慢性髓性白血病、急性T淋巴细胞白血病。基于这些疾病潜在的病理机制，有望制定出一些预防和治疗策略。

适应性免疫系统必须区分自身组织和非自身（如病原体）。在胸腺中的发育期间，如何通过正选择和负选择确保T细胞不会对自身抗原产生反应至关重要，其中主要由髓质胸腺上皮细胞表达的转录因子Aire（自身免疫调节因子）在这一过程中发挥着核心作用。此外，对自身抗原具有中度至高度结合亲和力的CD4⁺T细胞很可能会上调转录调节因子Foxp3的表达，从而发育为调节性T（Treg）细胞。Treg细胞具有免疫抑制功能，可以防止自身免疫性疾病的发生发展。B细胞在骨髓中发育时也会经历选择过程，具有自我反应性的未成熟B细胞可以被删除，或者，其BCRs也可以进行“受体编辑”，即允许额外的基因重组事件，以产生无自身反应性的BCR。

CD4⁺辅助T细胞可以根据不同的炎症信号分化成不同的效应细胞亚群，如Th1、Th2和Th17，这些细胞亚群分别针对细菌、蠕虫和真菌感染后介导保护性免疫反应（图3A）。效应细胞并不是简单固定的细胞系，具有很大的可塑性。值得注意的是，Th17细胞较Th1或Th2细胞表现出更强的可塑性，可在特性细胞因子或抗原刺激下分化为Treg细胞或Th1样细胞。Th17细胞还是一个功能异质性的效应细胞亚群，在稳态条件下，非致病性Th17细胞可促进组织稳态和预防微生物感染，尤其是在肠道等粘膜部位；而致病性Th17细胞会诱发炎症和自身免疫性疾病。活化的B细胞迁移到T细胞与B细胞边界，以增强与Tfh细胞相互作用的机会。Tfh细胞能提供多种辅助信号，包括指导免疫球蛋白类别转换（从IgD和IgM转换成IgG、IgE或IgA）的细胞因子，从而产生具有多种功能的B细胞池。

慢性感染状态下，入侵病原体未被完全清除会导致抗原持续刺激，T细胞效应功能逐渐衰退。T细胞耗竭在防止组织损伤和过度免疫病理的同时，也有助于抑制病原体和肿瘤的生长，是一种低反应的适应性状态。耗竭的CD8⁺T细胞上调共抑制分子PD-1、LAG3、TIM-3和TIGIT的表达，逐渐减少增殖。耗竭T细胞可分为两大功能亚群：TCF-1⁺前体耗竭性T细胞（Tpex）和TCF-1^-终末耗竭T细胞（Tex）（图3B）。Tpex细胞表现出固有的干性（干细胞样特征）和自我更新能力，通过产生功能性CD8⁺T细胞的增殖爆发来控制病原体或肿瘤，从而直接对基于抗体的免疫疗法（称为免疫检查点阻断[ICB]）做出反应。短暂耗竭的CD8⁺T细胞（具有增强的效应功能）介于Tpex细胞和Tex细胞之间的中间状态。转录调控因子可对耗竭CD8⁺T细胞的逐步分化进行编程，强制Tpex细胞退出静息状态及过渡性Tex细胞积累都能增强抗肿瘤效果。值得注意的是，抗原特异性T细胞也可能经历终末耗竭，但不会进展到功能效应状态。

Treg细胞是维持机体免疫耐受的重要因素之一，负责调控免疫系统的停止，从而防止机体过度免疫反应（图3C）。Treg细胞需要Foxp3才能发挥其功能，并能适应由免疫抑制细胞因子（如IL-10、TGF-β和IL-35）、共抑制分子CTLA4以及外切核苷酸酶CD39和CD73介导的特定环境免疫调节，以消耗促炎性细胞外ATP。这些不同的机制有助于Treg细胞在自身和肿瘤耐受中发挥免疫抑制功能。但在某些情况下Treg细胞的抑制效应可能是有害的，尤其是肿瘤内Treg细胞的积累是抗肿瘤免疫和免疫疗法的关键障碍，导致患者存活率下降。靶向Treg细胞治疗肿瘤的策略包括通过调节共抑制受体（如CTLA4）、细胞因子（如IL-2）和趋化因子受体（如CCR4和CCR8）信号传导来消耗Treg细胞并对其功能进行重编程。

经历过抗原刺激的淋巴细胞可形成循环和组织驻留记忆（T_RM）细胞群体。抗原特异性T_RM细胞改变了对同一入侵病原体后续免疫反应的规则，因为这些高度特化的细胞比大多数先天性机制更快地清除病原体。在再次感染后数小时内，T_RM细胞在组织中招募、定位并激活先天性免疫细胞，若无T_RM细胞这一过程需要长达一天的时间。T_RM和组织驻留B细胞（B_RM）在解剖学、转录学、表观遗传学和功能上都有别于循环中的同类细胞。CD8⁺T_RM细胞已经被广泛研究，近来人们愈发关注CD4⁺T_RM和B_RM细胞。

T_RM存在于各种组织中，如肺、皮肤和肠等，但不同组织之间T_RM存在异质性，甚至同一个器官内T_RM也存在不同亚群差异。在小肠中，可以观察到两种不同的T_RM细胞亚群：一种具有增强的记忆潜能，表达高水平的Id3和TCF-1，但Blimp1表达水平较低；另一种表达高水平的Blimp1，但Id3表达水平较低（图4A）。CD8⁺T_RM细胞在感染部位发挥杀伤病毒、细菌、真菌和寄生虫等病原体的作用，CD4⁺T_RM细胞则通过配体-受体相互作用与许多细胞类型相互作用，分泌多种细胞因子，有助于控制病毒、细菌和寄生虫感染。CD4⁺T_RM细胞还可以在组织内进一步多样化，其中一些细胞保留更多类似效应细胞的表型，另一些则表现得更像Tfh细胞。此外，B_RM细胞还能防止再次感染。B_RM细胞随机分布在整个肺部，靠近局部肺泡，一旦再次感染，活化的B_RM细胞会迅速迁移到感染部位，并在那里产生抗体，帮助清除病毒。

T_RM细胞既能提供免疫保护，也能导致免疫病理的发生。例如，CD4⁺T_RM细胞可促进皮肤、肺部、神经系统和肠道的过敏性和自身免疫性疾病的发生。因此，Treg细胞可通过促进组织稳态以及对各种损伤的再生和修复来抵消这些影响。内脏脂肪组织（VAT）Treg细胞通过调节局部和全身的代谢来协调组织稳态，部分是通过下调可能导致2型糖尿病和代谢综合征的组织炎症；组织Treg细胞还能通过与干细胞的相互作用促进组织再生，例如在皮肤中，Treg细胞定位到毛囊，通过Notch信号刺激上皮干细胞功能或再生；在组织损伤时，Treg细胞会产生两性胰岛素，促进骨骼肌、肺和大脑的组织修复和再生；在肠道中，外周Treg（pTreg）细胞是从初始T细胞对短链脂肪酸（SCFAs）、次级胆汁酸、维甲酸（RA）或TGF-β的反应中衍生出来的，可防止机体对微生物群的免疫反应，以维持肠道稳态（图4B）。

生物体的平衡状态是在维持宿主内部稳定的同时，还能适应不断变化的外部条件，包括温度变化、接触毒素或传染源或饮食变化。免疫系统感知到这些外部刺激后，不仅会启动直接防御机制，而且如果认为宿主生命受到威胁，还会启动局部和全身系统的变化，以清除有害物质。在生理紧急情况下（如感染复制病原体、受伤或组织受压），免疫系统会推翻正常的平衡设定点，帮助控制感染或治愈损伤，这一过程被称为炎症。免疫系统还通过与机体神经系统的相互作用，帮助重建机体平衡。最近有证据表明，抗原特异性淋巴细胞能够引导多个组织部位的神经元活动。例如在皮肤真皮层，产生IL-17的CD4⁺T_RM细胞对共生微生物群具有特异性，它们与感觉神经纤维共定位，在损伤时促进轴突生长和神经再生。此外，外周神经系统也能调节淋巴和非淋巴器官的免疫反应，例如儿茶酚胺有助于慢性病毒感染和肿瘤中的CD8⁺T细胞耗竭。

适应性免疫反应的激活和调节涉及多种信号，包括抗原识别、共刺激信号、细胞因子（图5：Signal: 1–3）和营养物质（图5：Signal 4）。适应性免疫的各种刺激主要集中于Signal 1-3，这些信号介导免疫反应的特异性、强度和持久性。这些外在信号通过细胞内在信号通路、代谢和表观遗传程序进行整合，最终影响基因转录和蛋白质翻译，决定细胞状态和命运。

基于T细胞的细胞疗法，如采用从肿瘤部位分离扩增的T细胞（TIL）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和T细胞受体工程化T细胞（TCR-T），已在治疗肿瘤、传染病和自身免疫性疾病方面展现出潜力（图6A）。CAR-T疗法在B细胞恶性肿瘤治疗中取得了显著的临床疗效，但对实体瘤的疗效有限。改变细胞内代谢、增殖和存活途径的新策略可进一步提高T细胞疗法的效果，如CRISPR技术的应用，推动了对T细胞功能增强的遗传改造，提高了CAR-T细胞的功能。此外，工程化T细胞也被用来传递治疗“有效载荷”，如细胞因子和抗体，以增强效应功能。

 

e小道叨叨

自20世纪60年代发现T细胞和B细胞以来，对适应性免疫的探索为免疫学发展和革新做出了举足轻重的贡献。迄今为止的研究表明，适应性免疫可能是了解和治疗各种人类疾病的关键。传染病疫苗开发、肿瘤免疫疗法和炎症性疾病细胞因子靶向疗法的成功就是这一理念的最好验证。随着我们逐步揭开适应性免疫系统的奥秘，其在各疾病领域的治疗应用将不断扩展和深化。未来，随着更多创新技术的应用和研究的深入，我们有望在未来半个世纪取得更多适应性免疫方面的突破。