作者：
徐京京
作者单位：
中国医科大学附属盛京医院风湿免疫科，沈阳 110000
通信作者：
徐京京，Email：1361611840@qq.com
病史摘要 患者，女性，53岁，病史20年，有明显乏力，口干，眼干，反复周身疼痛（间断关节疼痛，晨僵，肌肉疼痛），间断指尖麻木，生活质量下降。
诊断方法 体格检查：舌体干，猖獗齿。辅助检查：ANA滴度1∶5120，抗SSA抗体，抗SSB抗体阳性，高球蛋白血症。泪液分泌试验阳性。符合2002年修订的干燥综合征国际分类标准。
治疗方法 既往外院长期强的松10 mg、1次/d口服联合免疫调节剂或免疫抑制剂（环磷酰胺/吗替麦考酚酯/艾拉莫德等），激素减量困难，免疫抑制剂难停，病情反复，予泰他西普160 mg皮下注射每周1次控制病情。
临床转归 临床表现明显好转，ESSPRI评分、免疫球蛋白下降，治疗前后监测外周血浆母细胞明显下降，与临床一致。激素减量至2.5 mg、1次/d口服，免疫抑制剂停用。
适合阅读人群 风湿免疫科；检验科
干燥综合征是一种以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病，可有多脏器受累[1]。本例患者以干燥，疲乏，肢体疼痛为主要表现，尚无满意的治疗措施。本例长期应用激素，联合多种免疫抑制剂控制病情，症状反复，激素减量困难，无有效疾病活动度监测指标。本例经过与患者共同商议加用泰他西普治疗，通过有效抑制B细胞功能，监测B细胞分化的浆母细胞水平，观察能否通过其检测评估病情活动度及指导下一步用药。
临 床 资 料
一般资料
患者，女性，53岁，因"口干、眼干20年，间断周身疼痛9年"于2021年5月21日就诊我科。患者症状：明显乏力，口干，眼干，反复周身疼痛（间断关节疼痛，晨僵，肌肉疼痛），间断指尖麻木。体征：舌体干，猖獗齿，明显症状反复9年，以加用生物制剂[泰他西普（B细胞抑制剂）]为缓解方式。2002年于外院诊断"干燥综合征"，激素联合环磷酰胺控制病情。2002—2013年自行调整用药，未系统评估复查。2013年开始于本院及多家医院门诊及病房就诊，尝试激素减量及免疫抑制剂调整。既往高血压病史。手术史、家族史、冶游史无特殊。
体格检查：T 36.5℃，P 70次/min，R 16次/min，BP 130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，问答准确，体格检查合作，周身皮肤及黏膜未见皮疹及出血点，浅表淋巴结未触及肿大，结膜无苍白，巩膜无黄染，口唇无发绀，咽不赤，扁桃体无肿大。舌体干，猖獗齿，双肺听诊呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，心音纯，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音及附加音，腹软，无压痛，无反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，双下肢无浮肿。
检查
入院后完善相关检查，具体如下：RF 108 IU/ml，IgG 28.9 g/L，IgA 5.6 g/L，IgM 2.1 g/L。抗核抗体阳性，1∶5120核颗粒性。抗SSA抗体阳性。抗SSB抗体阳性。泪液分泌试验阳性。唾液腺ECT：摄取及分泌功能减退。
胸部CT：双肺野多发间隔旁型及小叶中心型肺气肿。肺通气及弥散功能正常。余化验及心电图，心脏超声，肝胆脾超声，肌电图未见异常。5年内曾完善PET-CT、胃肠镜、多次肿瘤标记物、免疫固定电泳、免疫球蛋白轻链、血尿β2微球蛋白、骨质疏松等相关筛查，均未见确切肿瘤或血液系统疾病倾向。
诊断与鉴别诊断
诊断：
（1）干燥综合征。口干，眼干，抗SSA，抗SSB抗体阳性，泪液分泌试验阳性，唾液腺ECT异常。（2）高血压2级。高血压病史9年，血压最高达160/90 mmHg，拜新同30 mg、1次/d口服，血压控制约120~130/80~90 mmHg。
鉴别诊断：
类风湿关节炎；系统性红斑狼疮。
治疗
入院前：
强的松10 mg、1次/d口服，羟氯喹0.2 g、2次/d口服，环磷酰胺0.4 g、每2~3个月1次静脉输注。曾尝试激素减量，免疫抑制剂改为来氟米特/吗替麦考酚酯/艾拉莫德/昆仙胶囊等，但症状反复。
入院后：
强的松10 mg、1次/d口服，羟氯喹0.2 g、1次/d口服，泰他西普160 mg、每周1次皮下注射。免疫抑制剂调整经过为（1）2012—2013年曾联合来氟米特10 mg、1次/d口服，后调整为20 mg、1次/d口服，因反复血压控制不佳停用。（2）2013—2018年曾吗替麦考酚酯0.5 g、2次/d口服控制病情，疗效不佳。（3）2018—2019年曾艾拉莫德25 mg、2次/d口服控制病情，疗效不佳。（4）2019—2021年曾昆仙胶囊1粒、1次/d口服控制病情，疗效不佳。（5）2012—2021年曾间断环磷酰胺0.4 g间隔1~3个月静点控制病情，环磷酰胺累积量14.4 g。应用泰他西普后停用。（6）2012年至今强的松口服控制病情（初始10 mg、1次/d口服，应用泰他西普后逐渐减量至2.5 mg、1次/d口服）。（7）2012年至今羟氯喹口服控制病情（初始200 mg、2次/d口服，应用泰他西普后减量至200 mg、1次/d口服）。监测血常规、尿常规、血生化、RF、免疫球蛋白、外周血浆母细胞。
治疗结果、随访及转归
随访1年余。临床表现：患者自觉外分泌腺干燥表现较前好转，乏力，周身疼痛缓解。
辅助检查示2021年6月1日：ANA 1∶2560，IgG 20.7 g/L，IgA 5.4 g/L，IgM 2.05 g/L，浆母细胞0.11%。2021年6月29日：IgG 17.4 g/L，IgA 5.04 g/L，IgM 1.67 g/L，浆母细胞0.03%。2021年7月27日：ANA 1∶2560，IgG 16.5 g/L，IgA 4.25 g/L，IgM 1.31g/L。2021年8月31日：ANA 1∶640，IgG 18.4 g/L，IgA 6.44g/L，IgM 1.32 g/L，（尿路感染）浆母细胞0.05%。2021年12月7日：ANA 1∶320，IgG 17.6 g/L，IgA 5.24 g/L，IgM 0.95 g/L，浆母细胞0%。2022年6月22日：ANA 1∶320，IgG 15.2 g/L，IgA 4.11 g/L，IgM 1.02 g/L，浆母细胞0%。ANA滴度下降，免疫球蛋白下降，外周血浆母细胞计数下降（通过即时血常规与浆母细胞%计算）。强的松由10 mg、1次/d口服减量至2.5 mg1、1次/d口服，羟氯喹0.2 g、1次/d口服，停用免疫抑制剂。
讨
论
本例是1例典型干燥综合征病例，以外分泌腺症状口干、眼干、疲乏、肢体疼痛为主要表现，伴有高球蛋白血症，是最常见的临床表现，可逐渐出现脏器损害，目前尚无满意的治疗方式，多借鉴系统性红斑狼疮等结缔组织病的治疗或经验性治疗，且疾病评估存在一定的局限性。以往对于该类患者临床表现多以局部治疗为主，也有部分患者联合激素或免疫抑制剂治疗。像本例患者于外院长期治疗，临床疗效不佳，且存在感染，骨质疏松，胃肠道损害等诸多不良反应，影响生活质量。
我们知道干燥综合征的发病机制中，B细胞活化，产生多种自身抗体，高度淋巴细胞浸润，多克隆免疫球蛋白及免疫复合物产生是核心环节，最终造成多系统，多脏器损伤[1]。在本例患者已知长期应用激素及免疫抑制剂治疗，且多次于激素减量或免疫抑制剂调整过程中症状反复，通过与患者商议最终作出个体化治疗，借鉴系统性红斑狼疮生物制剂应用方案，选择双靶点B细胞抑制剂泰他西普控制病情。
在评估疗效时，除患者临床症状缓解外，我们可计算ESSPRI（干燥、疲乏、肢体痛）评分，但外周血监测方面除免疫球蛋白，无其他可监测指标。根据目前在系统性红斑狼疮中的研究B细胞依靠分化为浆母细胞，浆细胞发挥分泌作用，浆母细胞可进一步分化为短寿浆细胞和长寿浆细胞，分别与形成抗体波导致的疾病复发和迁移到骨髓及炎症部位导致疾病难治性有关[2-4]。所以我们通过检测患者治疗前后外周血浆母细胞水平，观察能否通过其检测辅助评估病情活动度及指导下一步用药。
从本例患者中我们发现患者的浆母细胞数值与患者的临床表现平行，之后在其他3例原发性干燥综合征患者的病例中这一猜想也得到了验证。
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参考文献
[1] 张文, 厉小梅, 徐东, 等. 原发性干燥综合征诊疗规范[J]. 中华内科杂志, 2020, 59(4):269-276.
[2] Ioannis P, Alvaro G, Julius L, et al. Early changes in B and plasma cell subsets and traditional serological markers as predictors of SRI-4 response to therapy in systemic lupus erythematosus[J]. Front Med(Lausanne), 2022,9:852162.
[3] Sebastian E, Eva M, Elisabeth J, et al. Mycophenolic acid counteracts B cell proliferation and plasmablast formation in patients with systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Res Ther, 2012,14(3):R110.
[4] Kanae A, Ken Y, Tsuyoshi S, et al. Interferon α enhances B cell activation associated with FOXM1 induction: Potential novel therapeutic strategy for targeting the plasmablasts of systemic lupus erythematosus[J]. Front Immunol, 2021,11:498703.
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