《Cell》50周年『免疫』特刊3：探索免疫学新观点

这个问题具有一定的复杂性：①需根据免疫反应的类型来分析，因为抗原特异性免疫反应与先天性免疫反应的要求不同，初级免疫应答与记忆应答的要求也不同。因此，与Th1和Th17反应相比，Th2反应的诱导需要更多的信号；②特定类型的免疫反应（根据目前的定义）是否会因启动信号的不同而具有不同的质量特征。例如，感染、减毒疫苗、灭活疫苗、mRNA和亚单位疫苗并不能诱导相同的抗体滴度。

实际上，激活免疫反应所需的信号应该是一个完整的信息包，包含了不同类型的信息。在缺乏完整指令的情况下，免疫系统只会做出与现有信息相匹配的特定反应；可用信息越多，产生的合格反应就越多。例如，大多数感染会诱发肿瘤坏死因子（TNF）反应，但感染的类型需要明确，如病毒感染还是真菌感染，以分别诱发I型干扰素（IFN-I）或白细胞介素-17（IL-17）反应，诱导错误的反应会导致无法清除感染。

粗略地讲，免疫反应需要多少信息取决于假阳性和假阴性错误成本的比例。但问题在于诱导特定免疫反应需要哪些不同类型的信息，或者说，在信息量一定的情况下可以诱导哪些类型的反应。这种框架比传统的抗原特异性 "适应性 "免疫反应和抗原非特异性 "先天性 "免疫反应的划分方法提供了更广泛的视角。

目前，已了解部分先天性和适应性免疫识别的可能输入变量，这些变量可能对免疫反应的产生很重要，并根据其语义特征进行了划分（图1）。一个语义类别中信息的缺乏可以通过另一个类别的同义信号来弥补，例如在T非依赖性II型B细胞反应中，微生物抗原特有的表位排列的检测可以弥补先天性免疫系统模式识别的不足。此外，抗原受体的多样性程度也与信息量有关。免疫反应所需的信息总量大致相同，但基因编码的信息与通过其他渠道（如先天性免疫系统的指令和抗原结构）接收的信息之间如何分配，则取决于抗原受体的多样性程度。例如，T和B-2细胞受体具有广泛多样性，其需要接收的信息越多，而NKT和粘膜相关不变T（MAIT）这些有限受体的细胞则需要的信息越少（图2）。

图1 先天性和适应性免疫识别的可能输入变量的例子

图2 淋巴细胞激活所需要完整信息的可能分布

群体感应（quorum sensing）和淋巴细胞间的交流可以解释当前理论不能解释的现象。群体感应可发挥两种不同的作用：①确保有一定数量的细胞来维持某一特定功能；②优化决策。例如，分泌IL-2的CD4⁺T细胞具有自诱导作用，当自身反应性T细胞在没有感染的情况下异常增多，可能会产生自身免疫反应的风险；而消耗IL-2的Tregs可以控制激活反应所需的阈值，避免极端情况的发生。

免疫记忆可定义为免疫信息的长期储存。传统认为，免疫记忆来源于抗原特异性：抗原选择淋巴细胞发生克隆选择和扩增，然后分化成长期记忆细胞，是适应性免疫的标志。通过此过程，抗原信息被储存在抗原特异性记忆细胞内。此外，免疫记忆还能储存有关感染类型和途径的信息，以记忆淋巴细胞的效应类特异性分化状态及其驻留位置的形式存储。然而，尚不清楚免疫记忆中是否还储存了有关特定感染的其他信息，例如，与感染病原体及其抗原相关的几类信息都与诱导免疫反应有关，这些信息是否也储存在免疫记忆中？

检索与免疫反应启动有关的信息并将其存储在免疫记忆中，是一个形式上类似于联想学习的过程——通过联想学习抗原特征，报告微生物来源、病原体类型、进入途径等信号，这些信号控制着淋巴细胞（包括记忆细胞）的克隆选择和分化。那么，免疫记忆是否存在“强化学习”，即对免疫反应的后果进行评估和记录。若反应成功清除感染，反应参数（效应器类型、定位等）得以强化，若不成功则反应参数减弱？“强化学习”的例子包括：基于适当淋巴细胞的克隆选择（若选择了正确的克隆并成功清除病原体，则该克隆会产生记忆细胞）、基于清除感染所需的时间来校准反应效率。

一些研究表明，病原体或特定抗原的持续时间与免疫记忆的形成呈负相关，急性感染比慢性感染产生更好的免疫记忆，可能归因于病原体的持续存在意味着免疫反应的失败。从机制上讲，慢性感染通过炎症细胞因子的作用抑制免疫记忆的形成，炎症细胞因子有利于效应T细胞而非记忆T细胞的分化。免疫应答成功与否取决于两个变量：①病原体清除的效率，若病原体清除是以广泛的免疫病理为代价，则反应参数可能不会得到加强；②反应的成本，目前为止是否以及如何记录免疫反应的成本仍不清楚。

除了基于克隆选择的典型免疫记忆机制外，大量证据表明还存在其他免疫记忆类型，包括巨噬细胞和上皮干细胞的染色质重塑介导的稳定基因表达改变、表达特定激活受体组合的NK细胞的选择性扩增、NK细胞在初次感染后的组织特异性滞留。这些机制在不同的时间尺度上运作，都有助于免疫记忆的各个方面。另外，免疫记忆也可储存和记录在中枢神经系统，例如岛叶皮层的神经元回路可以储存和检索有关器官特异性炎症反应的信息。这些信息如何通过下行运动通路传递回免疫系统是未来研究的新兴领域。

对病原体来说，其目的旨在能够成功地在宿主体内建立定殖、复制并传播到下一个宿主。部分病原体会最大限度地提高复制和传播率，减少宿主体内停留的时间，例如冠状病毒和流感病毒等，通常引起急性感染，导致病原体被清除或宿主死亡。部分病原体则会优化对宿主的适应，缓慢的复制和传播，例如乙肝病毒、结核分枝杆菌和幽门螺杆菌等，通常引起慢性感染。从病原体的角度来看，宿主由3个重叠或不重叠的区室组成，即侵入、复制和传播位点（有些病原体可能还有一个长期居住的区室），因为侵入的位点不一定适合复制和传播，在这种情况下，病原体会在其感染周期中增加一个步骤--在宿主体内散播，以便在这些区室间进行转换。

从宿主角度来看，其目的旨在感染中存活下来，并将感染对健康的负面影响降到最低。原则上，可通过抵抗和耐受两大防御策略来实现，抵抗指通过免疫防御消灭病原体，耐受指宿主在不针对病原体的情况下适应感染并存活下来。宿主的目标是以最小的成本生存，这就引出了“保护性免疫”的概念—这可能是免疫防御中最不为人所知但却最重要的方面。

保护性免疫是根据反应的结果来定义的--它是否成功保护宿主，使其免于因感染而患病或死亡。这一结果可能涉及或不涉及清除病原体，因为某些病原体清除可能比耐受成本更高，例如，在急性感染中病原体清除是保护性免疫的必要结果。原则上，免疫防御可以靶向病原体感染期间的每一个环节（侵入、复制、在不同区室间转换），但靶向不同环节的防御成本并不相同。例如，与在肝脏或大脑中杀死病原体相比，阻止病原体进入屏障组织对宿主的损害更小。因此，保护性免疫的参数可由靶向病原体的侵入、复制或传播来确定，从而在病原体控制和最小免疫病理方面产生最有效的结果。基于这一总体观点，作者讨论了不同疫苗在激发保护性免疫方面成功或失败的可能原因。

图3 感染周期和干预目标

COVID-19大流行凸显了研究人员在了解如何开发针对潜伏期短的快速突变呼吸道病原体的疫苗方面的差距。快速复制和传播的呼吸道病毒包括SARS-CoV-2病毒、季节性冠状病毒、流感病毒和呼吸道合胞病毒，由于出现免疫逃逸突变体或短暂的耐药性，自然感染这类呼吸道病毒并不能防止再次感染。因此，疫苗需要比自然感染引起的免疫反应更好。但根本问题在于无法确定什么构成了对这类病毒的保护性免疫，即使使用强效mRNA疫苗，其诱导的抗体也无法长期（超过几个月）维持在足够高的水平。

如果疫苗可以培养出能够产生长效IgG或分泌型IgA（S-IgA）的局部浆细胞，将其分泌到鼻腔和呼吸道粘膜表面并达到足够高的水平，或培养出组织驻留抗体分泌细胞，使这些抗体在病毒入侵时迅速升高，则有可能对快速复制和传播的病毒产生保护性免疫。这种理想的免疫反应可以通过mRNA疫苗（优先给予）+经鼻给予重组刺突蛋白（没有佐剂或腺病毒载体刺突疫苗的情况下）的组合来诱导。

对保护性免疫的另一个理解空白是长寿命浆细胞（LLPCs）的产生机制，LLPCs可以提供足够水平的循环抗体以对抗病原体。某一些感染和疫苗可以诱发LLPCs，而另一些则不能，其机制尚不清楚。抗原负荷、抗原存在的持续时间、疫苗途径、树突状细胞、病原体相关分子模式、生发中心参与、炎症程度、T细胞辅助等其他因素都有助于LLPCs的形成。缓慢释放不断增加剂量的抗原可诱导长期生发中心反应，从而增强抗体反应。如何诱导更好的LLPC反应是一项关键挑战，需要在未来的疫苗开发中付出巨大努力。

抵御感染是免疫系统的一项重要且已被证实的功能，但这只是其功能范围的表现形式之一。事实上，免疫系统的不同组成部分可以并且确实执行着与抗微生物防御无关的其他功能。

① 巨噬细胞：在组织稳态和维护方面发挥着众多功能，包括清除凋亡细胞、重塑细胞外基质以及为组织内其他类型细胞提供生长因子，这些功能与巨噬细胞在宿主防御感染方面的功能同等重要；

② 树突状细胞：除了能感知组织内的病原体外，还能感知组织稳态改变的其他方面（无论是否由感染引起）并将信息传递给淋巴细胞（先天淋巴细胞[ILCs]和T细胞）；

③ 淋巴细胞：其核心功能可定义为在局部提供分泌信号或膜结合信号（细胞因子、生长因子等），作用于组织细胞、参与组织稳态。ILCs被发现参与组织重塑、代谢控制和产热；蜕膜NK细胞在母胎界面具有特定功能，可控制滋养层侵入和胎盘发育；TCR多样性受限的T细胞（包括γδT细胞和NKT细胞）在组织监控和适应以及新陈代谢调节中发挥着不同的作用；组织驻留的Tregs在组织修复、干细胞维持和脂肪组织代谢调节中发挥作用，Tregs还对造血干细胞的维持和肠道干细胞的分化具有重要的调节作用；T细胞（尤其CD4⁺T）可调节神经元的发育和功能；CD4⁺T细胞还能调节出生后器官的发育（如乳腺）和维持血管功能稳态。

在未来的几年里，αβT细胞的组织稳态功能证据会越来越多，已经清楚的是，具有不同TCR谱的T细胞能够执行TCR依赖的稳态功能，这些功能可能基于对自身抗原的识别。基于此，一些问题亟待解决，例如，自身反应性T细胞和Tregs检测的自身抗原的性质是什么，激活自身反应性T细胞需要什么条件，是否不同于纯真T细胞的激活等。

自身反应性T细胞和Treg的稳态功能表明适应性免疫系统除了感知外环境还能感知内环境。作者提出，除了参与典型防御功能的效应T细胞外，还有一类自身反应性T细胞执行稳态、内感受功能。作者引入“Tx”细胞以区分传统效应T细胞和Treg细胞，Tx细胞对以细胞类型或细胞状态特异性方式表达的蛋白质所产生的自身抗原亚群具有特异性，参与监测细胞和组织的稳态及功能状态（图4）。健康人的外周血中已证实存在自身反应性T细胞。

Tx和Tregs细胞都具有组织调节功能，那么它们之间有什么区别呢？具体而言，Tx细胞产生的细胞因子会促进组织发生某些功能性变化，而Tregs则抑制这些变化（图5）。因此，当Tx细胞发挥促进胶原蛋白生成、诱导代谢变化、组织重塑等功能时，Tregs细胞会抑制或反对这些功能，从而保持平衡，正如炎症和抗炎信号对体内平衡的影响一样。当Tx功能失调会导致一系列免疫介导的疾病，包括自身免疫性疾病，这种状态的自身反应性T细胞是Tx的功能失调状态。典型例子是，健康人脑脊液中髓鞘碱性蛋白反应性CD4⁺T细胞的频率与多发性硬化症患者相似，Tx细胞识别髓鞘抗原以监测少突胶质细胞的髓鞘形成和去除的稳态平衡，若这种功能的过度发挥可能导致病理性脱髓鞘。

此外，作者认为Tx细胞的B细胞对应物即Bx细胞，也具有自身反应性，并执行稳态功能如清除凋亡细胞和其他不需要的物质。尽管可以从这些角度解释无法解释的现象，但仍需要进一步实验证据。

图4 内感受性Tx细胞的存在及其基于自身抗原识别的胸腺选择

图5 Tx细胞和Tregs在组织功能中相反功能的模型

免疫系统可被视为一个具有群体智慧的系统，单个细胞的集体行动和相互作用有助于提高系统的整体适应性和有效性，以识别和对抗威胁（微生物或其他）并维持内部秩序。从传统的“一次一个细胞”的横断面研究到细胞集体行为研究的转变可进一步深入理解免疫原理。另一个重要的因素是免疫反应的个体差异，个体对特定感染引起的疾病结果的易感性仍然是医学上的一大难题。此外，免疫学与人工智能、代谢、营养、神经系统和微生物组之间的新兴交叉领域有望为免疫系统的运作提供新的见解。

最后，COVID-19大流行揭示了急性呼吸道病原体存在更多的危害性，例如侵入多个器官、建立病毒库、诱导潜伏疱疹病毒再激活、诱导高凝、引发激素失衡以及增加神经、肺、心血管和自身免疫性疾病的风险等。研究表明大约10%的感染者会出现长期健康问题，即长期COVID。需要从包括免疫学在内的各个角度进行研究，检验假设和完善概念基础是免疫学应对这些紧迫和持久挑战的方法。

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参考文献

Medzhitov R, Iwasaki A. Exploring new perspectives in immunology[J]. Cell. 2024, 187(9):2079-2094..