作者：
张晶
作者单位：
中国医科大学附属盛京医院风湿免疫科，沈阳 110000
通信作者：
张晶，Email：zhangjing8802@163.com
病史摘要 患者，女性，37岁，因"反复面色苍白、心悸9年，乏力2个月"就诊。以血液系统受累为主，主要表现为自身免疫性溶血性贫血，长期应用糖皮质激素及多种免疫抑制剂治疗，但网织红细胞百分比仍持续大于5%，激素减量后极易出现病情反复加重，2016年出现足部麻木，肌电图提示周围神经病变。2018年患者发现双手指抖动，住院检查提示头MRI提示左侧横窦显示不清，因既往化验抗心磷脂抗体及抗B2糖蛋白1抗体阳性，原有治疗基础上加用拜瑞妥抗凝治疗后更换为阿司匹林（100 mg/d）。此次因乏力加重2个月来诊。
症状体征 2个月前出现乏力逐渐加重，体格检查未见阳性体征。
诊断方法 化验抗核抗体阳性，既往化验抗心磷脂抗体及抗B2糖蛋白1抗体阳性，血清补体降低。血红蛋白最低58 g/L，直接抗人球蛋白试验阳性，肝胆脾胰彩超提示脾大，网织红细胞比例增高，间接胆红素增高，既往骨穿提示溶血性贫血。
治疗方法 泼尼松口服、吗替麦考酚酯口服、硫酸羟氯喹片口服控制病情，拜阿司匹林抗凝治疗。加用生物制剂贝利尤单抗治疗。
临床转归 症状缓解，泼尼松顺利减量。
适合阅读人群 风湿免疫科
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种常见的自身免疫性疾病，可累及各个脏器和组织[1]。目前针对SLE的治疗药物主要包括免疫调节剂（如羟氯喹等）、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂（如Anifrolumab、Baricitinib）[2]。本例患者以血液系统受累为主，表现为溶血性贫血，经糖皮质激素及多种免疫抑制剂治疗后病情好转，但出现免疫抑制剂不良反应，并且在糖皮质激素减量后病情极易复发，后期加用生物制剂贝利尤单抗控制病情，治疗后患者病情平稳，激素顺利减量。
临 床 资 料
一般资料
患者：
女性，37岁，因"反复面色苍白、心悸9年，乏力2个月"于2022年8月27日就诊我科。患者心悸头晕、乏力，口腔溃疡持续8年，以休息为缓解方式。曾就诊外院1（中药治疗）、外院2（糖皮质激素）、本院（糖皮质激素、免疫抑制剂、血浆置换、抗凝、生物制剂）。手术史、家族史、冶游史无特殊。
体格检查：
T 36.5℃，P 80次/分，呼吸18次/min，血压120/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神清语明，步入病房，体格检查合作。口唇无发绀，颈静脉无充盈及怒张，周身皮肤无黄染及皮疹。结膜无水肿，巩膜无黄染。咽不赤，周身浅表淋巴结未触及肿大。胸廓对称，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心音钝，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，Murphy征阴性，肝肾区无叩痛。四肢关节无红肿，活动无受限，四肢肌肉无握痛，肌力正常。双下肢无水肿。
检查
入院后完善相关检查，具体如下。
血细胞分析：白细胞计数8.2×109/L，血红蛋白134 g/L，血小板202×109/L，网织红细胞百分比6.65%，网织红细胞计数268.0×109/L。补体C3c 0.665 g/L，补体C4 0.077 g/L。肝功：总胆红素24.4 μmol/L；非结合胆红素16.70 μmol/L。25羟基维生素D3 17.51 ng/ml。RPR阴性，TPPA阳性。
抗核抗体系列（流式点阵发光法）：抗核抗体IgG阳性（1∶160）胞浆颗粒型。直接抗人球蛋白试验（3项）：抗IgG阳性；抗IgG+C3d阳性。淋巴细胞绝对计数（CD系列）：T辅助细胞计数1009/μl，总B细胞（%）3.8%；总B细胞绝对计数87/μl。
风湿三项、免疫球蛋白定量测定、红细胞沉降率、甲功、肾功能、心肌酶、血糖、血脂、离子、狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗B2糖蛋白1抗体、ANCA、巨细胞病毒-IgM抗体及病毒载量、EBV-IgM抗体及病毒载量、尿常规、肿瘤标记物、肝炎病毒、Tspot、HIV未见异常。
肝胆脾彩超：（1）胆囊息肉；（2）脾大。胸部CT：左肺下叶及右肺中叶内侧段炎症较前减少。余所见基本同前。心电图及心脏彩超未见异常。
诊断
1．诊断：
系统性红斑狼疮。诊断依据：反复口腔溃疡，溶血性贫血，化验抗核抗体阳性，既往化验抗心磷脂抗体及抗B2糖蛋白1抗体阳性，直接抗人球蛋白试验阳性，血清补体降低。
2．诊断：
自身免疫性溶血性贫血。诊断依据：既往血红蛋白最低58 g/L，直接抗人球蛋白试验阳性，脾大，网织红细胞比例增高，间接胆红素增高，既往骨穿提示溶血性贫血。
治疗
患者2012年无明显诱因出现面色苍白、活动后心悸，就诊于外院1，查血红蛋白58 g/L，给予中药（具体不详）对症治疗，无明显好转。后上述症状加重，就诊于外院2，完善骨髓穿刺、溶血全项等检查后诊断为"自身免疫性溶血性贫血"，予"地塞米松10 mg"静点，后改为5 mg静点，病情好转后改为"泼尼松50 mg/d"口服治疗。泼尼松逐渐减停后病情复发。2014年于我科住院，予泼尼松50 mg，吗替麦考酚酯0.5 g/d口服控制病情，出院后泼尼松逐渐减量。复查血红蛋白逐渐正常，但网织红细胞比例大于5%。
2016年患者因计划妊娠调整吗替麦考酚酯为环孢素口服控制病情，加用硫酸羟氯喹，继续小剂量泼尼松口服，后于我科住院。检查提示血红蛋白正常，网织红细胞仍高（6.47%），抗磷脂抗体阳性，予血浆置换2次及低分子肝素抗凝治疗，网织红细胞百分比降低为4.64%。后患者顺利分娩。分娩后1个月开始出现足跟麻木，后于我科住院，检查提示网织红细胞增高（6.91%），血红蛋白正常，肌电图提示周围神经病变，感觉和运动纤维均受累，以髓鞘损害为主，继续泼尼松10 mg/d及硫酸羟氯喹控制病情。因患者口服环孢素牙龈增生明显，停用环孢素，加用吗替麦考酚酯1.0 g/d及环磷酰胺联合控制病情。患者应用环磷酰胺（累积量5.4 g）后出现反复上呼吸道感染，暂停环磷酰胺，加用他克莫司，但患者因口服他克莫司后不适停药，将吗替麦考酚酯加量至1.5 g/d口服。复查血红蛋白正常，网织红细胞比例仍高，药物未再减量。
2018年患者发现双手指抖动，住院检查提示头MRI提示左侧横窦显示不清，因既往化验抗心磷脂抗体及抗B2糖蛋白1抗体阳性，原有治疗基础上加用拜瑞妥抗凝治疗后更换为阿司匹林（100 mg/d），治疗后症状好转出院。
2020年8月因周身乏力、头痛、反复口腔溃疡，复查化验网织红细胞升高（6.65%），予泼尼松10 mg/d、硫酸羟氯喹400 mg/d、吗替麦考酚酯1.5 g/d、生物制剂（贝利尤单抗10 mg/kg）、抗凝（拜阿司匹林100 mg/d）及护胃、补钙、补D、营养神经等对症治疗。为更好监测患者病情及免疫情况并指导治疗，于2021年4月开始监测患者浆细胞及浆母细胞情况。
治疗结果、随访及转归
患者治疗后病情平稳，患者血清补体C3及补体C4水平治疗后有所好转（图1、2）。血红蛋白维持平稳，患者网织红百分比及胆红素水平均有所好转（图3~6）。溶血性贫血得到控制，红细胞沉降率稳定，且免疫监测指标中浆细胞、浆母细胞水平明显下降，根据免疫监测指标调整糖皮质激素用量（图7、8）（表1）。2021年4月17日泼尼松8.75 mg，2021年5月27日泼尼松7.5 mg，2021年6月22日泼尼松8.75 mg，2021年8月24日泼尼松7.5 mg。
图1 患者血清补体C3水平
图2 患者血清补体C4水平
图3 患者血红蛋白水平
图4 患者网织红细胞百分比水平
图5 患者血清总胆红素水平
图6 患者血清非结合胆红素水平
图7 患者红细胞沉降率
图8 患者淋巴细胞亚群中总B细胞百分比水平
表1 患者T辅助细胞、浆母细胞及浆细胞百分比水平（%）
讨
论
SLE是一种常见的慢性自身免疫性疾病，可累及各个脏器和组织，比如皮肤、关节和骨骼肌、消化系统、神经系统、血液系统、呼吸系统、心血管系统及肾脏等[1]。目前针对SLE的治疗药物主要包括免疫调节剂（如羟氯喹等）、糖皮质激素、免疫抑制剂（如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、钙调神经磷酸酶抑制剂）和生物制剂（如Anifrolumab、Baricitinib）[2]。这些药物主要用于维持疾病缓解状态、预防活动性SLE引起的器官损害、但长期的治疗药物有可能带来不良反应并增加患者经济负担。因此，寻找更有效的SLE疾病监测手段能够更好地判定病情，及早发现病情复发迹象，并且能够及时指导治疗，利于患者病情控制。SLE由于系统性丧失B细胞耐受，导致高滴度自身抗体的产生[3]。B细胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）水平的失调，BCR下游信号转导的放大导致B细胞活化，表现为免疫记忆细胞和浆细胞的频率增加[4]。B细胞共有3个BAFF/APRIL的受体，分别是跨膜激活剂及钙调亲环素配基相互作用因子、B细胞成熟抗原和BAFF受体（BAFF-R）。贝利木单抗是针对可溶性BAFF的IgG1单抗，贝利尤单抗通过结合可溶性BAFF并阻断与B细胞上的受体结合，直接减少未成熟B细胞和过渡B细胞数量，间接抑制IgD−CD27+记忆B细胞、浆母细胞和浆细胞功能。
本例患者以血液系统受累为主，表现为溶血性贫血，经糖皮质激素及多种免疫抑制剂治疗后病情好转。但应用多种免疫抑制剂后均出现不良反应或不能耐受该药物，并且在糖皮质激素减量后病情极易复发，因此加用生物制剂治疗，后期加用生物制剂贝利尤单抗控制病情。治疗后患者病情平稳，并结合免疫监测项目浆细胞及浆母细胞情况判断病情复发风险，指导糖皮质激素减量，使患者糖皮质激素能够顺利减量并维持病情平稳。
本文通过治疗过程中监测浆细胞及浆母细胞比例，对患者病情及各项指标及治疗与浆母细胞相关性进行研究，为浆细胞及浆母细胞监测在SLE中的临床意义及指导治疗的价值提供有力的依据。
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参考文献
[1] Kaul A, Gordon C, Crow MK, et al. Systemic lupus erythematosus[J]. Nat Rev Dis Primers, 2016,2:16039.[2] Fava A, Petri M. Systemic lupus erythematosus: Diagnosis and clinical management[J]. J Autoimmun, 2019,96:1-13.
[3] Tsokos GC, Lo MS, Costa Reis P, et al. New insights into the immunopathogenesis of systemic lupus erythematosus[J]. NatRev Rheumatol, 2016,12(12):716-730.
[4] Lamagna C, Hu Y, De Franco AL, et al. B cell-specific loss of Lyn kinase leads to autoimmunity[J]. J Immunol, 2014,192(3):919-928.
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