脑血管压力-流量关系的早期描述
1890 年，Roy 和 Sherrington 研究了不同动物模型（即狗、猫和兔子）在动脉压变化后脑容量或脑静脉压的变化，他们对脑血管压力-流量关系的早期理解和描述是这样的："动脉压越高，通过脑血管的血液量就越大，反之亦然；而且，就我们所知，无论动脉压变化的原因如何，这一规律对所有变化都适用"。此后不久的 1895 年，Bayliss 等人（1895 年）也在狗身上发现，代谢引起的动脉压升高几乎同时反映在脑静脉压的相互变化上[作为脑血流量（CBF）的指标]。这些作者得出结论：“在所有生理条件下，动脉压升高都会加速流经大脑的血流，而下降则会减缓血流”。虽然在这些经典实验中没有直接测量 CBF，但这些定义强调了脑血管潜在的 “压力被动 ”性质。随后，在 20 世纪 30 年代初，福格提供了麻醉猫的动脉压力变化诱发皮动脉和动脉血管直径快速变化的证据，这表明存在一个动脉压力范围，在该范围内，自动调节似乎是有效的。
拉森大脑自动调节曲线
在尼尔斯-拉森（Niels Lassen）在题为《人的脑血流量和耗氧量》（Cerebral Blood Flow and Oxygen Consumption in Man）的经典综述论文（拉森，1959 年）中提出大脑自动调节曲线（图 1）之前，关于 CBF 如何调节的早期观点被接受了 60 多年。这项研究表明，在相对较宽的平均动脉压范围（约 60-150 mmHg）内，CBF 保持恒定（约 50 毫升/分钟/100 克脑质量）。拉森曲线可在个体内部应用的假设被认为是错误的，个体之间的差异很大（Drummond，1997 年）。事实上，曲线上的每个数据点都来自独立的志愿者和患者群体，代表了 CBF 和平均动脉压之间的个体间关系。拉森是根据 7 项不同研究中 376 人的 CBF 和平均动脉压测量值的平均值或调整值构建这条曲线的，这些研究涉及 11 个不同的群体。例如，这些平均动脉压的不同状态是通过对健康人给与高血管活性药物（如六甲蜜胺、藜芦viride、阿普瑞索林、去甲肾上腺素、阿拉明）以及病理系统性高血压（如高血压毒血症妊娠、原发性高血压）来确定的。总之，这些不同的临床数据集被用来构建著名的平均动脉压平台区，该区域在很宽的脑灌注压（平均动脉压-颅内压）范围内与 “恒定 ”的 CBF 相关（Lassen，1959 年）（图 1）。1990 年，保尔森更新了 “经典曲线”，根据在动物模型（猫；图 2）中公布的数据，加入了自动调节曲线的上限。
图 1 脑血流量和血压。绘制了 7 项研究中报告的 11 组受试者的平均值。选择了各种急性和慢性病症，其特征是血压变化。详情请参阅正文。
图 2 软脑膜小动脉直径、脑血流量和脑血管阻力与血压关系的示意图。可以看出，软脑膜小动脉扩张达到最大值时远低于自调节的最低水平。
这一具有影响力的概念自出现以来就经常被引用，并在许多具有高影响力的出版物和教科书中得到说明。此外，这种传统观点在医学和科学教育中经常被教授，通常没有任何细微差别或警告。应该承认，毫无疑问，拉森是当今脑血管生理学领域的先驱，为推进 CBF 测量以及相关的生理和病理生理意义做出了无数独特的贡献。虽然这不是一个普遍的发现，但我们也欣赏使用临床前模型（大鼠、狒狒、猴子、兔子）的研究的一些实验数据，这些数据广泛支持拉森对脑自动调节的解释——前提是动脉压力的变化很慢。我们在此报告和讨论的内容代表了科学的自然进步，这是多年来先进见解和多种 CBF 成像模式的结果。事实上，如果 Lassen 能够使用这种先进的监测工具，他对脑自动调节的解释可能会大不相同。在过去 60 多年里，我们对 CBF 和动脉压之间关系的生理理解已经远远超出了 Lassen (1959) 最初提出的概念。
多年来，这种关于脑自动调节的“经典观点”一直受到争议和挑战，并已被基本推翻。因此，我们不是第一批（当然也不是最后一批）强调和讨论这些误解和对拉森传统脑自动调节曲线的过度解读的研究人员和临床医生。然而，考虑到 (1) 脑血管生理学领域的实际文献数量仍然仅使用拉森曲线引入脑自动调节概念而没有适当的细微差别，(2) 使用此类框架指导脑灌注压临床管理的潜在临床意义，以及 (3) 关于脑自动调节的现有证据，迫切需要再次回顾这些重要的理论概念。对于那些根据这种传统自动调节曲线做出一些临床管理决策的人来说，这次更新尤其重要。这篇观点论文不会广泛涵盖脑自动调节的所有方面。请读者阅读 Claassen 等人撰写的优秀综合评论文章，以全面了解脑自动调节的生理和临床意义。我们不会重复这些信息，而是概述一个明确的理由，并提供新的额外实验数据，这些数据共同支持摆脱脑自动调节的传统观点。
脑自动调节：回归基础
大脑是人体中灌注最多的器官之一；它的重量不到身体质量的 2%，但却接收 15% 到 20% 的静息心输出量，因此，静息氧气消耗量很高。大脑内部也缺乏氧气储备。然而，大脑周围僵硬的结构——颅骨——只允许脑脊液和/或组织扩张发生非常微小的变化。出于这些原因，至关重要的是要有严格调节的机制来维持相对恒定的 CBF，从而保持脑血容量。到 19 世纪末，我们对其中一些调节 CBF 的机制的早期理解基础已经建立，主要包括：(1) Monro-Kellie 学说（自诞生以来一直受到挑战和更新）；（2）脑代谢影响CBF的概念；（3）在脑循环中检测到了对体循环的扰动。
因此，CBF 的一个关键调节器是通过脑自动调节的平均动脉压；这可以定义为当动脉血压波动时，大脑通过改变脑血管阻力独立调节 CBF 的内在能力（见图 2）。然而，大脑的自动调节机制仍然知之甚少，尤其是在人类中。这可能是由于负责 CBF 调节的多因素和冗余通路的“黑箱”性质，以及评估 CBF 的不同方法或用于检查这些自动调节机制的不同实验模型引起的生理压力差异。虽然脑自动调节通常被归类为具有静态和动态成分，但这种分类是一种实验构造，而不是生理区别本身。例如，静态脑自动调节通常被描述为持续几分钟到几小时，表示平均动脉压和 CBF 之间的稳定状态关系。相比之下，动态脑自动调节通常是指在平均动脉压瞬时变化（数秒内）期间观察到的脑压-血流关系（图 3）。然而，越来越清楚的是，这两个概念并不是独立的生理特征，而只是彼此的连续体。静态脑自动调节反映超低频振荡（0-0.02 Hz 或 >50 秒完成一次振荡），而动态脑自动调节反映极低频（0.02-0.07 Hz 或 50.0 至 14.3 秒完成一次振荡）、低频（0.07-0.20 Hz 或 14.3 至 5.0 秒完成一次振荡）和高频（0.20-0.35 Hz 或 5.0 至 2.9 秒完成一次振荡）范围振荡。在正常生理条件下，高于 0.20 Hz 的频率发生率高于大脑自动调节特性所能抑制的频率，因此通常被认为超出了大脑自动调节范围。因此，Lassen 的大脑自动调节曲线的一个关键问题在于对其过度解释，以及对其评论文章中提出的发现的推断。事实上，人们无法将从使用缓慢和个体间稳态动脉压变化来构建大脑自动调节曲线的场景中收集的数据推断到检查个体内快速动脉压激增/波动的生理/临床场景中。几项针对动态脑血流自动调节的研究清楚地表明，即使静态脑血流自动调节未受损（在健康参与者中），脑血流也可能出现巨大波动。换句话说，平均动脉压的突然变化会直接传递到脑循环，尽管脑血流往往会在短时间内恢复到其基线值。
图 3 (a) 人类受试者在坐姿静息状态下的 900 秒内手指动脉血压和中脑血流速度（以对数轴表示）。(b) 相应的功率谱，将时间序列信号分解为其各个组成成分频率。请注意，基频 (f0) 及其谐波 (f1、f2、f3) 对应于与脉冲一致的脉动，而逐渐降低的频率成分反映了时间域中的长期振荡和趋势。ULF 超低频，VLF 极低频，LF 低频，HF 高频。
拉森的大脑自动调节曲线：大脑自动调节的争议观点
Lassen 提出的自动调节曲线受到了该领域多位专家的质疑。1983 年，Heistad 和 Kontos 巧妙地反驳了 CBF 保持不变而不受平均动脉压变化影响的概念。他们提供了令人信服的证据，表明其中一些点是通过已知可在系统性低血压期间直接增加 CBF 的药物（肼苯哒嗪或藜芦碱）获得的。已知此类药物干预会导致脑血管扩张，并可能通过直接改变脑血管张力来改变脑自动调节特性。平台区内的其他点与原始引用研究的数据不符（即 Lassen 错误地将原始数据减少了约 20%，以使数据更好地适应“曲线”）。在拉森曲线中包含的三项研究中，平均动脉压发生了改变，CBF 也发生了变化，即使动脉压发生轻微改变（动脉压每 10 mmHg，CBF 变化约 7%）。另一个重要问题是，在检查脑自动调节时应监测脑灌注压。考虑到颅内压需要有创监测，尽管最近对创伤性脑损伤患者的研究表明，颅内压也可以逐次进行非侵入性测量，假设没有颅内高压，脑灌注压通常会被平均动脉压代替。然而，在特定生理条件（例如，姿势改变）或病理（例如，右心室功能障碍）下，脑灌注压也会受到中心静脉压或高颅压变化的影响。
拉森的脑自动调节曲线：在教室和手术室中都适用
自 Lassen 的自调节曲线[以及 Paulson 等人（1990 年）的更新] 发表以来，临床医生经常应用这一传统框架来管理患者在不同临床情况下的平均动脉压（以及脑灌注压）（例如，纠正麻醉引起的全身性低血压或将平均动脉压维持在心脏手术心肺分流期间脑自调节的下限以上），旨在减少脑血管并发症。如今，Lassen 提出的概念仍然包含在著名的教科书中。例如，尽管在麻醉学标准参考书《米勒麻醉学》（第 9 版，2019 年）的最新版本中进行了更新，但以下“关键点”仍然出现在“脑生理学和麻醉药物的影响”一章中：“CBF 是自动调节的，在静脉压正常的情况下，平均动脉压 (MAP) 范围内保持恒定，估计为 65 至 150 mmHg。当 MAP 低于自动调节的下限或高于自动调节的上限时，CBF 变为压力被动。下限和上限以及平台期的范围和斜率在个体之间表现出显著差异”。然而，这种平均动脉压管理是假设 Lassen (1959) 提出的平均数据和理论说明可以在个体内应用，而这种做法多年来一直受到质疑 。然而，许多医疗保健专业人员在收集量化脑自动调节和个性化动脉压目标所需的生理数据时，仍然参考拉森曲线。这一策略允许确定“最佳”脑灌注压或平均动脉压，即脑自动调节被认为最有效的个性化阈值。理论上，这个最佳值表示拉森曲线上脑自动调节的下限和上限之间的一个点。然而，偏离这一最佳值的时间与不良的临床结果有关，这就反对在 CBF 保持恒定的情况下使用大范围的脑灌注压/平均动脉压。
从传统观点转向对大脑自动调节的现代理解
自从 Heistad 和 Kontos 先前提出质疑以来，越来越多的研究结果继续与 Lassen 关于平均动脉压和 CBF 之间关系的观点相冲突，并且宽泛的大脑自动调节平台的存在仍然受到质疑。例如，至少在健康且未麻醉的人中，最近的证据表明，平均动脉压平台的范围比最初提出的 CBF 稳定时要小得多（~5-10 mmHg），而 Lassen 提出的范围是 ~90 mmHg。为了支持这一论点，我们在此提供了来自 Numan 等人最初发表的更新分析的更多数据。在这些作者的原始分析中，Pubmed 搜索总共得到了 459 项研究。排除程序（见 Numan 等人（2014 年）图 1 中的流程图）导致纳入 49 项实验（23 项 MAP 降低的实验和 26 项 MAP 升高的实验）。对于当前更新的分析，除了 Numan 等人的数据集外，还在 Pubmed 中搜索了 2012 年 1 月至 2020 年 11 月期间发表的带有术语“动脉压”、“脑血流”和“健康受试者”的研究。排除非人类实验和非英语研究。如 Numan 等人 (2014) 所述，选定的人群是 18 至 65 岁之间的健康参与者。在同时包括患者和对照参与者的研究中，包括对照参与者的结果并排除患者的结果。Numan 等人 (2014) 报告的所有其他纳入和排除标准也被复制。更新后的审查导致对另外 181 项研究的审查。排除程序导致将七个实验（四个 MAP 降低和三个 MAP 升高）纳入和添加到 Numan 等人 (2014) 的原始数据集中。因此，当前分析包括 27 个 MAP 降低的实验和 29 个 MAP 升高的实验。使用三阶多项式函数（最大化拟合优度）分析该数据集，并使用 ROUT 方法（Q 设置为 1%）识别并从拟合中删除异常值（图 4 左图中的三个数据点和右图中的两个数据点）。因此，图 4 中呈现的结果代表了 MAP 和 CBF 相对于基线的相对变化，并表明脑自动调节平台期比最初提出的要小得多。这一观察结果尤其可以通过图 4 右侧面板的数据来理解，其中任何药物干预（其中一些可能通过直接改变脑血管张力而改变脑自动调节特性）都被排除在这些分析之外。
图 4 MAP 相对于基线的相对变化 (Δ%MAP) 与 MAP 降低和升高时伴随的 CBF 相对变化 (Δ%CBF) 之间的关系，（左图）心血管药物来控制 MAP和（右图）不使用心血管药物来控制 MAP。这些数据代表了 Numan 等人最初发表的最新分析。（2014 年）请注意药理学数据中 CBF 的压力被动性质（左图）和非药理学数据中存在的小平台期（右图）
因此，大多数研究都集中在脑自动调节的下限和上限（假设它们存在）上，这表明这些极限在个体之间和疾病状态下存在很大差异，这并不奇怪。即使是平均动脉压的适度稳态或动态变化（~10-15 mmHg；图 4）也会影响 CBF。因此，在脑灌注存在风险的临床情况下（即全身麻醉、故意或非计划性低血压 [倾斜测试、姿势变化]、沙滩椅位置肩部手术期间的神经阻滞等），除了平均动脉压外，还需要密切监测 CBF（或 CBF 的替代指标，如脑血流速度或组织氧合）。另一个与大脑自动调节有关的重要生理问题是，经典的自动调节曲线没有考虑到这一点，即最近人们认识到大脑自动调节反应中存在“不对称”。事实上，我们小组和其他小组已经提出了令人信服的证据，证明人类大脑似乎更能适应平均动脉压的短暂升高（而不是降低），这是基于对健康志愿者或头部受伤患者的平均动脉压稳态或动态变化的比较结果。此外，脑血管也能更有效地缓冲与心动周期收缩相关的血压变化。虽然还需要进一步的研究来描述其他人群和其他临床条件下的这一现象，但这一观察结果与各种生理（如快速眼动睡眠、运动）和病理临床情况（如未控制的全身性高血压、自主神经反射障碍）高度相关，这些情况都需要对一过性平均动脉压骤增进行有效的 CBF 反调节。对临床医生来说，重要的是脑血管对平均动脉压变化的这种定向敏感性也应纳入指导手术室平均动脉压管理的框架中。例如，在手术过程中，医生会故意进行全身性低血压治疗，将平均动脉压维持在通常认为的脑自动调节下限。因此，在这些常见的临床情况下，由于脑血管有效缓冲平均动脉压大幅降低的能力下降，大脑很可能面临灌注不足的风险；因此，这些情况与手术后的一些不良神经功能预后有关。
方法论考虑
值得注意的是，由于健康人体的正常生理和反射反应，一些试图描述 CBF 与平均动脉压之间个体内部关系的尝试受到了阻碍。例如，活体人体模型显示动脉气压反射功能限制了可研究的平均动脉压范围。这对描述和解释静态大脑自动调节是一个重大问题。事实上，这阻碍了我们维持和分离人体动脉压静态变化并做出完整的压力反射反应的能力。另外，血管活性药物或导致中枢血容量转移的物理操作（如抬头仰卧、严重的下半身负压）也可用于描述静态脑自动调节。然而，其中一些操纵平均动脉压的方法能够通过对张力的直接影响或对动脉二氧化碳分压或脑代谢的间接影响来影响 CBF，而不依赖于脑自动调节。此外，一些麻醉剂对 CBF 的影响（即异氟烷和七氟烷可增加 CBF，而丙泊酚可降低 CBF）也会对手术室中脑血管反射本身的解释造成混淆。由于多种原因，经颅多普勒超声经常被用于检查 CBF 调节和大脑自动调节（尤其是动态大脑自动调节）的研究。考虑到该技术的便携性和非侵入性，以及其获取不间断和高频数据的能力，该技术很有吸引力。经颅多普勒超声监测的是颅内动脉（如大脑中动脉）的血流速度，而不是容积流量。事实上，经颅多普勒超声测量只有在相关动脉直径保持不变的情况下才能代表（区域）CBF。最近的实验工作表明，低碳酸血症、高碳酸血症、缺氧和手握运动等情况会引起血管直径的变化，从而导致血流测量误差。不过，如果对研究进行精心策划，就能将这一局限性降到最低。此外，利用双工超声结合颈内动脉和椎动脉的容积流量（或直径），同时检查全局 CBF 肯定能克服这一局限性。重要的是，来自磁共振成像研究的典型信息是经颅多普勒超声测量不能提供精确/准确的 CBF 估算（使用磁共振成像作为参考）；因此，经颅多普勒超声可能不能代表准确的 CBF，因为插入的颅内动脉直径可能会随着二氧化碳的变化、手握运动等而改变。通常，磁共振成像研究使用预先确定的感兴趣区或其他形式的磁共振成像（如 T1、T2、VIPR、飞行时间法等）方法，可以量化血管尺寸或通过特定动脉的血流量。尽管如此，除了上述方法的各种假设之外，这些方法与识别 CBF 升高区域本身仍有相当大的差异。此外，虽然有人认为磁共振成像可以通过检查全局 CBF 来克服经颅多普勒超声相关的局限性，但这种方法的时间分辨率较低，无法监测与动态脑自调节量化相关的快速 CBF。磁共振成像的另一个重大局限是只能对仰卧位的参与者进行检查，这限制了量化大脑自动调节的实验条件。因此，我们认为无论是磁共振成像还是经颅多普勒超声都不能作为测量 CBF 的标准。尽管存在这些方法上的局限性，但现有的文献仍能为我们提供一些参考。
结论
考虑到目前可用的令人信服的证据，现在医学界是时候摆脱“人类脑血流和氧消耗”中提出的脑自动调节的普遍观点了（图 1）。因此，我们敦促教育工作者更新他们向医疗专业人员教授这一重要概念的方式。这一教育理念不应仅仅通过毫无差别地关注 Lassen 提出的传统脑自动调节曲线来实现，还应使用当代数据表明 CBF 调节在本质上比传统认为的更具压力被动性（图 4）。虽然可能存在一小块大脑自动调节平台区，其中 CBF 将在平均动脉压较慢的稳态变化（例如输注血管活性药物）下保持相对恒定，但 CBF 不一定在所有生理/临床条件下都保持稳定。事实上，在与较快的动脉压变化相关的其他条件下（例如反复下蹲、剧烈运动、坐站），CBF 会波动甚至可能（几乎）变为压力被动。一个关键点是，对于同一个体/患者，如果能够忍受较大但缓慢的动脉压变化而 CBF 没有显著变化，那么类似但更快的动脉压变化可以显著降低（或增加）CBF。此外，应该观察到，与平均动脉压降低相比，脑血管似乎能更有效地保护微循环免受稳态和瞬态升高的影响。例如，在临床情况下，例如外科手术，包括刻意降低血压，维持在被认为是脑自动调节的下限，由于脑血管系统有效抑制平均动脉压大幅下降的能力减弱，大脑可能面临低灌注的风险。因此，在科学文献和医学院课程中引入脑自动调节概念时，也应参考脑血管对平均动脉压变化的这种方向性敏感性，并将其纳入指导手术室平均动脉压管理的框架中。
