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介绍
血管加压药广泛用于重症患者。使用血管加压药的唯一临床指征是在出现严重低血压并伴有组织灌注改变的迹象（表现为皮肤灌注异常、神志改变或尿量减少等临床症状）（即休克）时增加血管张力。在这些情况下，乳酸浓度会升高，通常会超过 2 mmol/L。休克的病理生理机制可分为四类，其血流动力学改变各不相同（表 1）。在低血容量型、心源性和梗阻型休克中，心输出量通常过低，无法维持足够的血压，而在分布性休克中，心输出量通常正常或较高，血管张力降低。重要的是，休克患者通常具有多种潜在机制。
考虑血流动力学状态和相互作用时的关键等式是
动脉压 = 心输出量 × 血管张力。
记住这一点非常重要，因为纠正低血压不应该导致心输出量减少，从而减少向组织输送的氧（DO2）。
血管加压剂的类型
肾上腺素能药物仍然是治疗严重低血压的一线药物，因为它们具有众所周知、相当可靠的效果，而且半衰期短，便于滴定。不同药物对α受体和β受体的相对作用见图 1。
图 1. 肾上腺素能药物对α-和β-肾上腺素能受体的主要作用示意图。
肾上腺素受体刺激的这些差异是目前使用肾上腺素能药物的基础。高选择性α-受体激动剂（如苯肾上腺素）可提供强效的血管收缩，但血管阻力（后负荷）的增加也会降低心输出量。在血管张力短暂丧失的情况下（如手术室中的麻醉诱导），这种情况可能并不重要。然而，即使在血管舒张性休克期间，它也会迅速变得有害。同样，选择性β-受体激动剂异丙肾上腺素能可靠地增加心输出量，但也会导致血管张力下降。
因此，通常会选择对两种受体都有作用的药物作为一线药物，这些药物主要具有α-或β-活性，但并不排斥α-或β-活性。表 2 列出了最常用的血管加压药及其相应的输注剂量方案。
在肾上腺素能药物中，去甲肾上腺素通常是首选药物，因为它具有额外的轻度正性肌力特性（表 3），有助于维持心输出量。最近对使用去甲肾上腺素治疗脓毒性休克的 14 项试验进行了荟萃分析，结果表明去甲肾上腺素可能是首选药物，发生心律失常的风险极低。
肾上腺素是一种强效α-和β-受体激动剂，可被视为去甲肾上腺素的辅助或替代性血管收缩剂，尤其是在需要正性肌力的情况下。它确实可以有效增加动脉压和心排血量。然而，使用肾上腺素会减少内脏和肾循环的区域血流量，诱发快速性心律失常，并增加细胞代谢。因此，肾上腺素的使用通常仅限于危及生命的低血压，包括最严重的急性循环衰竭，即心脏骤停。在一项针对 330 名脓毒性休克患者的试验中，患者被随机分配接受去甲肾上腺素（必要时使用多巴酚丁胺）或肾上腺素，结果发现死亡率有上升趋势（40% 对 34%）（不显著）。然而，基于去甲肾上腺素±多巴酚丁胺的策略可使血管加压需求与正性肌力需求脱钩，这对某些患者可能有用，但仅靠肾上腺素无法实现。尽管如此，在资源有限的单位，肾上腺素可能是复杂患者的一种具有成本效益的替代选择。
多巴胺在 20 世纪 70 年代是一种很受欢迎的药物，因为它具有多巴胺能效应，理论上可以改善肾脏和内脏的灌注。然而，多巴胺并没有实现其早期的承诺，尤其是对肾脏的保护作用尚未得到证实。在一项大型随机多中心试验中，多巴胺与去甲肾上腺素作为循环性休克的首选药物进行了比较，结果显示使用多巴胺没有任何益处，而在随后对脓毒性休克患者进行的荟萃分析中，使用去甲肾上腺素比使用多巴胺的死亡率更低。一些临床医生将多巴胺用于相对心动过缓的患者，但多巴酚丁胺在这种情况下更常用。因此，多巴胺已不再使用。
苯肾上腺素具有非常强的α介导的血管舒张作用，因此对突然出现严重低血压的患者非常有效，例如在择期手术中可能发生的低血压。使用苯肾上腺素会增加血管阻力，导致心输出量减少。因此，苯肾上腺素的使用应仅限于与严重急性低血压相关的紧急情况。
血管加压素并非 “传统 ”的血管加压药，而是一种具有血管加压活性的激素，正如其名称所示。有人建议在治疗包括脓毒性休克在内的血管收缩状态时使用血管加压素。使用血管加压素的病理生理学依据是观察到脓毒性休克患者血液中的血管加压素水平在正常范围内，但在其他形式的休克中却非常高。一种假说是脓毒性休克时神经下叶储存的血管加压素耗竭。
由于血管加压素的药理作用，使用血管加压素有可能导致肝组织缺血、冠状动脉综合征以及分别与肠系膜、冠状动脉和皮肤血流减少有关的皮肤损伤。不过，当心输出量较高时（如脓毒性休克），这种影响可能并不严重。事实上，与其他血管加压药相比，血管加压素在这种情况下可能有两大优势：一是对血管内皮的保护作用，从而减少水肿的形成；二是对肾脏的保护作用。多项研究表明，在使用血管加压素期间，尿量可能会增加。在与临床相关的绵羊腹膜炎脓毒性休克模型中，我们发现与去甲肾上腺素或不使用血管加压素相比，使用血管加压素可增加尿量并减少液体需求，从而减少液体正平衡，即减少水肿。在该模型中，血管加压素也与延长存活时间有关。正如预期的那样，肠系膜血流量有所减少。
一些小型研究表明，使用血管加压素可改善肾功能。在随机对照的 VANISH 试验中，使用血管加压素可在一定程度上降低肾功能衰竭的发生率，包括减少对肾脏替代疗法（RRT）的需求，但差异未达到统计学意义。在随后的一项荟萃分析中，Nagendran 等人报告称，使用血管加压素与减少对 RRT 的需求有关。这种对肾脏的影响归因于对传出动脉的血管收缩作用大于对传入动脉的血管收缩作用，从而增加了肾小球滤过率。与肾上腺素能药物相比，血管加压素还具有心律失常风险较低的优点。
在一项随机对照试验中，与使用去甲肾上腺素相比，使用血管加压素可显著降低心脏手术后血管麻痹引起的极度低血压患者的并发症发生率。许多临床医生将血管加压素保留给使用大剂量去甲肾上腺素后仍有持续休克症状的患者，但有充分的理由在早期而不是晚期使用血管加压素。在随机对照的 VASST 试验中，对于较轻的脓毒性休克（26.5% 对 35.7%）或乳酸浓度未显著升高的患者，使用血管加压素的死亡率低于使用安慰剂的死亡率，但对于较重的脓毒性休克，使用血管加压素的死亡率则没有降低，这表明在休克恶化之前尽早使用血管加压素可能更有益。其他研究者在使用各种数据库进行的研究中也发现，早期用药比晚期用药更有益。
重要的是，血管加压素的剂量应限制在 0.03-0.05 单位/分钟，因为剂量过大可能会对外周循环产生有害影响。最近有研究表明，给予 1 单位的快速推注可显示持续输注的血压反应。
特利加压素是一种人工合成的血管加压素类似物，因其对 V1a 血管受体有很强的亲和力，对其他激素功能的不良影响较小，因此被推荐使用。它的半衰期较长，在普通病房治疗肝肾综合征时具有优势，但在重症监护室则更倾向于使用半衰期较短的分子。
一氧化氮（NO）在脓毒性休克引起的血管扩张中起着关键作用。一氧化氮的作用十分复杂，但并非总是有害的。针对一氧化氮途径有许多可行的方法。使用一种研究药物（546C88）非特异性地阻断 NO 合酶（NOS）可产生预期的血管舒张效果，但死亡率却显著增加，这让人对这种策略在这些患者中的地位产生怀疑。亚甲蓝（MB）是可溶性鸟苷酸环化酶（一种参与 NO 信号转导的酶）的抑制剂，也曾在脓毒性休克中试用过。在最近一项针对 91 名脓毒性休克患者的单中心随机试验中，使用亚甲蓝可缩短血管加压药的停用时间，并在第 28 天时延长无血管加压药的天数。然而，由于没有明确的获益效果，其使用应仅限于随机对照试验。值得注意的是，MB 相关的血管收缩也会对内脏区域产生有害影响，这种影响与总剂量相关，正如一项对使用机械通气的脓毒症休克患者进行胃张力测定的研究表明的那样 。
清除 NO 是另一种选择。对于尽管接受了最佳液体治疗但仍出现脓毒症休克的患者，Simpkins 等人最近报道了一种由疏水性磷脂纳米颗粒 (VBI-S) 组成的液体具有血管加压作用，该液体可逆性吸收 NO。VBI-S 给药与 MAP 增加有关，并能够减少血管加压剂剂量。
Metaraminol 是一种拟交感神经胺，是另一种强效血管加压药，多年前曾使用过，但由于同样的过度血管收缩风险，现在几乎已被废弃。它仍在一些机构中使用，尤其是在澳大利亚。
同样，另一种通过增加去甲肾上腺素释放起作用的拟交感神经药美芬特明过去曾被使用，但现在已不再广泛使用。
羟钴胺（维生素 B12）可抑制一氧化氮介导的血管扩张，因此因其血管收缩特性而被提出。然而，这种方法的潜在益处尚未得到证实。
血压目标
很难确定一个适合所有个体的最佳血压目标。临床试验对脓毒症休克患者采用了不同的血压目标，这很好地说明了这一点。在多中心 SEPSISPAM 试验 中，脓毒症休克患者被随机分配到平均动脉压 (MAP) 复苏目标为 80 至 85 mmHg（高目标组）或 65 至 70 mmHg（低目标组）的患者。正如预期的那样，结果没有差异，大概是因为高目标组中的一些患者实际上不需要这么高的 MAP，而低目标组中的一些患者需要。仔细观察两组获得的 MAP 水平可以发现，MAP 实际上高于目标（此类试验的共同特点），即高目标组约为 85 mmHg，低目标组约为 75 mmHg。有趣的是，在有慢性动脉高血压病史的患者中，低目标组 52.0% 的患者出现了肾功能显著改变，表现为血浆肌酐增加一倍，而高目标组只有 38.9%。这一观察结果表明，对于某些患者，尤其是有高血压病史的患者，MAP 甚至高于 75 mmHg 可能都是最佳水平。然而，在另一项大型试验中，65 岁以上的患者被随机分配到目标 MAP 为 60 至 65 mmHg（允许性低血压）或常规治疗，死亡率同样没有显著差异，原因可能与 SEPSISPAM 试验相同。因此，从这项试验中，我们可以得出结论，即使年龄超过 65 岁，MAP 甚至低于 65 mmHg 对某些患者来说也是可以接受的。最近对个体患者数据的荟萃分析证实，低于 65 mmHg 的 MAP 是可以耐受的，甚至对某些患者有益。
这些结果的必然解释是，血压目标应个体化 。建议将初始目标 MAP 设为 65 mmHg 当然是可以接受的，但人们常常忘记“初始”一词，而随后并没有进行个体化滴定以达到更相关、更合适的 MAP 值。在 2017 年拯救脓毒症运动指南 中，我们特别写道“对于需要使用血管加压药的脓毒症休克患者，我们建议初始目标 MAP 为 65 mmHg”，并补充道“如果已开始使用血管加压药，应滴定至反映灌注的终点”。在我们最近将拯救脓毒症运动指南与个体化治疗相结合的论文中，我们再次强调了这一点，写道“虽然可能建议将平均值 65 mmHg 作为初始目标，但对于有高血压、动脉粥样硬化或慢性肾病病史的患者，最佳水平可能更高。相反，在没有血管问题的年轻患者、长期低动脉压患者或维持足够组织灌注的患者中，该值可能较低”。
血管过度收缩的风险
考虑到心输出量的四个决定因素（前负荷、后负荷、心脏收缩力和心率）（图 2），如果不能减少血管加压药的剂量，增加心率通常不是一个好选择，而且这些患者中许多已经患有心动过速，所以改善心输出量的剩余两个选择是增加前负荷和/或收缩力。为此，应首先考虑给予静脉输液，采用液体冲击治疗使用约 200 mL 小剂量液体 。如果充盈压过度增加，或组织灌注没有改善，则需要使用正性肌力药物。较低的中心静脉血氧饱和度 (ScvO2) 是识别 DO2 不足的有效工具 。在这种情况下，多巴酚丁胺是最常用和最可靠的药物，低剂量通常就足够了。有趣的是，最近的一项荟萃分析表明，对于感染性休克患者，去甲肾上腺素加多巴酚丁胺联合治疗与其他血管活性药物相比，28 天死亡风险较低 。
图 2. 心输出量的四个组成部分以及如何增加心输出量（箭头）。
可考虑使用其他正性肌力药物来增加组织灌注，包括磷酸二酯酶抑制剂（如米力农或依诺昔酮）和左西孟丹。由于这些药物的半衰期较长，可能会对动脉压产生不良影响，因此尽管疗效显著，但仍需谨慎使用。
结论
对休克患者使用血管加压支持可能是一种挽救生命的干预措施，可使组织灌注得到充分恢复，但必须始终考虑血管加压剂对血流的影响。只关注血压过于简单化。此外，最佳动脉压也因人而异，取决于其他合并症和当前疾病相关因素。因此，血管加压疗法应因人而异并密切监测。去甲肾上腺素是首选药物，但它仍有局限性。在血管扩张状态下，应考虑尽早使用血管加压素。Ang II 的作用仍不确定。应考虑额外输液和使用多巴酚丁胺，以帮助维持组织的充足血流。
