介绍
急性肾损伤（AKI）通常是指血清肌酐升高或尿量减少。在临床实践中，尿量通常被用作残余肾功能的指标，事实证明，保持残余肾功能对接受肾脏替代疗法（RRT）的患者的健康大有裨益。与少尿性 AKI 相比，非低渗性 AKI 的预后似乎更好。然而，据观察，AKI 患者在开始接受 RRT 治疗后，尿量会进一步减少。重症儿童文献对这一现象进行了讨论，其中指出，与非少尿患者相比，少尿患者的 RRT 持续时间明显更长。正如 ATN 研究的事后分析表明的那样，开始 RRT 后出现少尿的情况在成人患者中也很常见。然而，尿量是 CRRT 成功解脱的最常见、最可靠的预测指标。需要长期进行 RRT 的患者罹患新发慢性肾病或原有慢性肾病恶化、心血管疾病、感染和终末期肾病的发病率和死亡率的风险较高。从尿液生成的生理机制来看，少尿是肾小球滤过率（GFR）降低和肾小管重吸收增加的结果。但在病理情况下，RRT 期间尿量减少对受伤的肾脏究竟意味着什么？
本综述旨在从肾脏供氧量（DO2）和耗氧量（VO2）的角度探讨启动 RRT 后尿量减少的可行机制和临床影响，并为少尿患者制定管理路径。
尿液形成
肾脏在维持新陈代谢平衡方面发挥着重要作用。其功能包括排泄废物、维持电解质和水的正常浓度、调节酸碱平衡以及产生激素和维生素。尿液的形成是肾功能的副产品，同时也反映了肾功能的状态。在肾小球中，尿液的形成始于血浆在毛细血管壁上的过滤。毛细血管壁可以过滤大量液体和小分子溶质，同时阻止大分子蛋白质和血细胞通过。肾小球系统的整体功能是每天从肾血流中过滤大约 180 升液体。滤液由鲍曼囊收集并输送到肾小管。然后，大部分滤液（99% 的过滤钠盐和液体）被肾小管上皮重吸收。
肾氧合和耗氧量的特点
肾脏氧合
器官内的氧分压受两个因素的影响：代谢需求和氧输送。肾脏氧合有其独特的特点，使肾脏容易出现氧供需不匹配和缺氧。虽然肾脏获得的心输出量占 20%-25%，是心肌血流量的三倍，但肾脏的氧摄取率非常低（占 DO2 的 10%），绝大部分 DO2 用于维持肾脏功能（详见后文）。为了保持渗透梯度和提高尿液浓度，外髓的浓度血流量小于皮质血流量的 50%，前者相对缺氧（氧分压为 20 mmHg），后者相对高氧（氧分压为 70 mmHg）、。因此，在正常生理条件下，髓质生活在 “缺氧的边缘”。
肾脏耗氧量
作为典型的耗能器官，肾脏在重吸收过程中需要大量能量。70%-80% 的 VO2 用于支持肾小管主动转运钠，主要是沿近曲小管和粗升支，分别占肾脏钠重吸收的 60%-70% 和 25%-30% 。肾小管的转运过程高度依赖负荷。反复证明，肾小球滤过率、肾钠重吸收和 VO2 之间存在密切的线性相关。因此，滤过后的钠负荷是决定 VO2 的关键因素。降低 GFR 和肾小管钠负荷可减少肾小管钠重吸收和 VO2，反之亦然 。呋塞米和心房利钠肽（ANP）虽然都能诱导利尿，但由于途径不同，对 VO2 的影响也不同。呋塞米通过抑制表达在亨氏襻粗升支顶端膜上的 Na+-K+-2Cl- 共转运体，减少钠的重吸收，导致 GFR（-12%）、肾小管钠重吸收（-28%）和 VO2（-23%）下降。表面上看，ANP 通过抑制肾小管钠在集合管中的重吸收而产生利尿作用 [21]。然而，ANP 通过抑制醛固酮分泌和降低血浆肾素浓度，引起肾小球前血管扩张并增加 GFR，因此实际上导致肾小管钠重吸收增加（9%）和 VO2 增加（26%）。此外，钠重吸收的效率在肾小管上差别很大。众所周知，远端肾小管需要比近端肾小管更多的氧气来重吸收相同数量的钠。根据模型预测，并髓质肾小管的钠运输/氧气消耗比率为：近端小管 19.6，粗升支 10.5，远端曲小管 6.5，连接小管 3.5。因此，如果近端肾小管的转运受到影响，肾小球内更多的钠就会转移到远端部位，从而使 VO2 显著增加。在此生理基础上，任何导致溶氧量不足或升氧量增加的危险因素都会对肾脏造成伤害。肾脏的自动调节功能对于维持 DO2 和 VO2 的匹配至关重要。自动调节机制可在一定范围内（80-180 毫米汞柱）维持肾血流量（RBF）和肾小球滤过率（GFR），而不受肾脏灌注压的影响，从而使 DO2 和进入肾小管的 Na+ 浓度保持稳定（图 1a）。随着肾脏灌注压的降低，肾脏可表现出显著的自动调节功能，维持恒定的 RBF，从而使 GFR 与氧供需相匹配。然而，当肾脏灌注压低于自动调节的下限时，就会出现低灌注，导致 DO2 减少、肾小管缺血和 GFR 减少。
图1，不同肾脏灌注状态下的肾小球滤过和肾小管重吸收：a 正常肾脏灌注；b 短暂性肾脏低灌注（肾脏自我保护）：由于肾脏灌注压降低到自调节范围以下，传入和传出动脉收缩导致肾小球滤过率下降，继而肾小管重吸收减少，这是能量守恒。同时，低 GFR 会减少进入肾小管腔的炎症介质，从而控制肾小管损伤。c 肾脏持续低灌注：由于肾脏灌注压持续降低，低于自律调节范围（蓝线）或自律调节受损（黄线），传入和传出动脉进一步收缩，伴随着 DO2 的进一步降低。随着肾小球滤过率的降低，滤入肾小管的溶质量也随之减少。肾小管的紧密连接中断，导致滤液渗漏、肾小管阻塞和 VO2 增加。这些因素共同导致尿量减少和 AKI 持续存在。d RRT 期间 AKI 患者的少尿症：由于自我调节功能受损，HIRRT 导致传入动脉明显收缩，导致 GFR 和 DO2 降低，而肾小管紧密连接的进一步破坏导致更明显的滤液渗漏和肾小管阻塞，伴随着 VO2 的增加，最终导致尿量急剧下降。GFR 肾小球滤过率、AKI 急性肾损伤、DO2 肾氧输送、VO2 肾氧消耗、RPP 肾灌注压、HIRRT 肾替代疗法期间血流动力学不稳定、RRT 肾替代疗法、RRT-GFR 肾替代疗法产生的肾小球滤过率
肾脏的自我保护和崩溃
低血压、炎症和神经内分泌是影响肾脏灌注的常见机制。虽然脓毒症患者的 RBF 似乎得以保留甚至增加，但肾微循环受损也已得到证实。Watchorn James 及其同事发现，脓毒性休克患者的 AKI 严重程度与肾皮质灌注不足的程度有关，但似乎与局部或全身血流的改变无关。有趣的是，有人提出 GFR 降低是肾脏在低灌注状态下自我保护的一种方式（图 1b）。有人说这是 “急性肾功能成功”，因为在 AKI 时降低 GFR 会导致肾小管钠重吸收活性降低，从而使肾脏有机会从能量负平衡和高需氧量中恢复过来，降低缺血进一步恶化的风险。此外，作为高度血管化的器官，肾脏处于暴露于全身炎症介质的第一线。这些介质很容易通过肾小球过滤进入肾小管腔。一旦进入肾小管管腔，致病因子可通过直接或间接途径与肾小管上皮细胞相互作用。上皮细胞和邻近的肾小管内皮细胞会暴露在活化的、分泌细胞因子的白细胞以及其他病原体相关分子模式和损伤相关分子模式的炎症信号中，最终放大炎症信号并导致更大的氧化应激。低 GFR 部分限制了炎症介质进入肾小管空间，控制了肾小管损伤。自然，低肾小球滤过率会伴随着体内代谢废物的积累。最近，有人提出了 “允许性氮质血症 ”这一术语。最近的证据表明，肾脏清除率的降低确实会导致单核细胞/巨噬细胞浸润、补体水平、氧化应激以及损伤肾脏中其他炎症指标的显著下降。
尽管如此，我们认为 “急性肾功能成功 ”只能作为肾脏面对肾脏低灌注时保护自身的临时应急方案。特别是在缺血性急性肾衰竭中，肾脏的自动调节能力受到严重损害，对低灌注危险因素的易感性明显增加。在缺血性急性肾衰竭中，在 70 至 125 mmHg 的（肾动脉）压力范围内，都能观察到 RBF 的明显变化。如果不能及时消除肾脏低灌注的危险因素，由于滤入肾小管的钠离子减少，激活肾小管反馈系统（TGF）的影响会导致传入血管持续收缩，而继发于炎症反应、微血管功能障碍、肾小管后漏、肾小管淤血和容量超负荷的肾小管和肾间质压力升高。所有这些都会大大加剧肾血流灌注和血氧饱和度的下降。
意想不到的是，在 AKI 中，肾灌注不足导致的 GFR 减少并没有伴随着 VO2 的相应减少。相反，研究表明，在病理情况下，肾小管钠离子重吸收的 VO2 更高。我们只能推测 AKI 患者钠离子转运对氧利用增加的机制。一个潜在的解释可能是肾小管细胞旁转运失调。通过紧密连接的细胞旁转运是包括肾小管在内的上皮细胞内溶质跨上皮细胞转运的一般机制。在肾小管中，细胞旁转运利用主动跨细胞转运产生的电渗梯度中过剩的自由能，以纯被动方式驱动 Na+、Cl- 和其他溶质的额外细胞旁重吸收，不需要额外的能量消耗。紧密连接由多种蛋白质复合物组成，目前认为其中的克劳蛋白形成了细胞旁孔或通道。克劳蛋白是介导细胞旁运输的关键完整膜蛋白。近端肾小管 32% 至 64% 的 Na+ 重吸收是被动和旁细胞的。众所周知，远端小管需要比近端小管更多的氧气才能重吸收相同量的 Na+，这可能是由于近端小管的大量旁细胞转运所致。细胞旁钠转运可最大限度地提高肾脏利用氧气的效率 [50]。在缺氧、炎症、氧化应激等多种病理情况下，Claudins 的表达都会失调。脓毒症、中毒和缺血/再灌注损伤是 AKI 最常见的原因，会导致紧密连接解体、细胞凋亡增加和肾小管细胞脱落。AKI 中钠重吸收的氧气成本增加的另一个原因可能是肾小管细胞线粒体功能障碍 。脓毒症期间会产生大量活性氧和活性氮，这些物质可能会压倒抗氧化能力，从而抑制和破坏电子传递链。VO2 可能会部分从三磷酸腺苷的产生（即氧化磷酸化）中转移出来。
可以预见的是，AKI 患者合并持续性肾脏低灌注将不可避免地恶化氧供需失配（低 DO2 和高 VO2），从而使 AKI 进一步恶化（图 1c）。
肾脏替代疗法期间的少尿
肾脏替代疗法常用于治疗患有 AKI 的重症患者。作为一组体外血液净化治疗技术，RRT 可用于控制溶质和液体，同时等待肾功能从 AKI 中充分恢复。然而，这项技术也并非没有问题。它可能会延长 AKI 的持续时间或阻碍原生肾功能的完全恢复。即便如此，如何以最佳方式进行 RRT 治疗，包括治疗的时机、方式和强度，仍然没有定论。
STARRT-AKI 试验的二次分析表明，加速启动 RRT 的策略会增加原有慢性肾病的 AKI 重症患者 90 天 RRT 依赖性的风险。有理由认为，接受 RRT 可能会导致肾脏修复功能紊乱和适应不良的相对风险升高，而原有慢性肾脏病患者尤其容易发生这种情况。
两项大型随机对照试验--ATN 研究和 RENAL 研究--均表明，与强度较低的 RRT 相比，强度较高的 RRT 对肾功能恢复、非肾脏器官衰竭或死亡率没有任何有益影响。在一项荟萃分析中，Wang Y el at 发现，与标准强度 RRT（规定剂量为 20-25 mL/kg/h）相比，患者在接受较高强度 RRT（规定剂量为 35-48 mL/kg/h）治疗的前 28 天内对 RRT 的依赖时间更长，这似乎会延迟肾功能恢复[64]。不仅如此，在液体清除方面，新的证据显示，高净超滤率组（> 1.75 mL/kg/h）与中度（1.01-1.75 mL/kg/h）和低净超滤率组（< 1.01 mL/kg/h）相比，生存率更低，透析依赖性更高。净超滤率介于 1.01 至 1.75 毫升/千克/小时之间的中等净超滤率组的死亡风险似乎最低。上述证据似乎表明，人工肾脏对溶质或液体的高强度清除会加重 AKI 重症患者的肾损伤。目前，更密集的治疗也不符合指南推荐的 RRT 应用。
鉴于之前的研究表明较低的尿量与不良预后之间存在潜在关系，McCausland 等人试图在 ATN 研究中探讨强化 RRT 与尿量之间的关系。与强化程度较低的组别（21.5ml/kg/h）相比，接受强化程度较高的 RRT 组别（36.2 ml/kg/h）的每日尿量变化率降低幅度更大。更密集的 RRT 与尿量下降≥50% 的风险增加有关。停用 RRT 之前的尿量是预测 CRRT 成功释放的最常见指标。Fernández Lafever Sarah N 等人指出，出现少尿的患者 RRT 的持续时间明显长于 RRT 后的非少尿患者。与成功解救的患者相比，需要延长 RRT 的患者可能会有更多的发病率、死亡率和资源利用率。有趣的是，在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，Van Der Voort 等人报告称，在血液滤过后给予呋塞米以增加尿量，在肌酐清除率和 RRT 持续时间方面对肾功能恢复没有任何益处。显然，当接受 RRT 的 AKI 患者出现少尿时，简单的利尿并不能改善肾功能恢复。首先要透过现象看本质。
肾替代治疗期间少尿的相关机制
在此，我们认为少尿是接受 RRT 的 AKI 患者 GFR 减少和肾小管异常的结果（图 1d）。
肾小球滤过率降低
我们分析了高强度 RRT 与低尿量相关性的一个潜在解释，即肾脏替代治疗（HIRRT）期间更多的血液动力学不稳定性可能会导致肾脏损伤，这在高强度 RRT 中很常见，并且是危重病人死亡率的独立预测因素。梅奥诊所的一项回顾性研究发现，RRT 开始后一小时内出现低血压与院内死亡几率增加 1.54 倍和 90 天内主要不良肾脏事件几率增加 1.36 倍相关。在 ATN 试验研究中，溶质控制强化组发生低血压的情况更多。更密集的净超滤率、更快的液体清除速度或更大的液体清除量可能与血流动力学不稳定性增加有关。RRT 期间的低血压可能导致复发性肾缺血，从而延迟肾功能的恢复。
在 RRT 过程中，血液成分的变化会对血液动力学产生不同的影响。水是 RRT 过程中最常被清除的成分。虽然过度超滤是导致 HIRRT 的关键因素，但最近的证据表明，其他多种与 RRT 相关的因素也可能导致 HIRRT，主要包括血浆渗透压的快速变化、RRT 温度变化的影响 、透析器的生物相容性、有益物质（如血管活性药物、“良好湿质 ”等）的清除和一过性心肌骤停 。虽然涉及的基本机制是心输出量减少（由于低血容量或泵衰竭）和外周阻力下降，但 HIRRT 可能是多种机制的结果。
RRT 本应支持受伤的肾脏。但是，有一个前提条件--肾脏灌注不足不会发生。HIRRT 是重症监护室常用的所有 RRT 模式的并发症之一。由于肾脏灌注自动调节功能受损，当血压下降时，AKI 患者特别容易发生缺血性肾损伤。随之而来的是肾脏供氧减少，这对 AKI 患者来说可能是致命的。通过激活交感神经系统，会导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性升高，循环中的血管加压素水平升高，TGF 被激活。这最终导致肾滤过功能降低和尿量减少。
因此，在肾脏替代疗法期间，尿量仍然是肾脏灌注的良好指标。因此，如果在 RRT 期间尿量减少，我们应进一步评估是否存在导致肾脏灌注不足的因素，并加以纠正，而不是想当然地认为尿量减少就是肾脏灌注不足。
肾小管异常
除了了解维持 GFR 的重要性外，从尿液形成的机制来看，肾小管异常也是导致 AKI 患者进一步少尿的主要原因。值得强调的是，肾小管结构的完整性决定了肾脏氧利用的有效性。尽管肾小球滤过率和滤过负荷降低，但 AKI 患者的肾氧利用效率却很低。Nakano 等人的新发现表明，脓毒性 AKI 患者出现少尿的原因是脂多糖破坏了近端肾小管的紧密连接，导致滤液从近端肾小管管腔渗漏到间质。此外，滤液渗漏会导致下游小管血流停滞，并降低剪切应力。事实证明，顶端剪切应力可维持近端小管形态，包括紧密连接的形成 。炎性细胞因子被困在肾小管腔内，诱发肾小管-肾小管网络。总之，无论是由于滤液渗漏还是由于肾小球滤过率下降，肾小管流量的减少都可能造成恶性循环，导致下游近端肾小管紧密连接的进一步丧失和肾间质内压的升高。此外，滤液在肾小管中的浓缩和淤积有利于肾小管铸型的形成。由于肾小管渗漏和肾小管铸型造成的肾小管阻塞，导致肾间质内压和囊内压升高，反过来又加剧了肾脏灌注不足和 GFR。这是一个恶性循环，会导致越来越多的紧密连接中断和越来越高的肾间质压力，从而大大降低肾小管重吸收过程中氧的利用效率，使 VO2 增加。
无论如何，RRT 期间尿量的减少是一个不好的信号，意味着 AKI 患者的肾脏氧供需进一步不匹配，容易导致肾损伤的持续和恶化（图 2）。
图2，肾脏替代疗法期间的少尿是肾脏供氧和耗氧失衡的信号。DO2 肾供氧量；VO2 肾耗氧量；AKI 急性肾损伤；GFR 肾小球滤过率；RRT 肾替代疗法；UO 尿量
对重症监护医生的管理建议
在AKI的情况下，如何在肾脏替代治疗的过程中让肾脏处于一个 “舒适 ”的环境，将更有利于肾脏的恢复。从肾脏血流动力学角度出发，为减少肾脏低灌注的发生，建议从肾脏前负荷、肾脏内压和肾脏后负荷这三个相互影响的层面来改善对 AKI 患者的管理（图 3）。在 RRT 期间，特别是由于液体滴定管理更加可行，人工肾脏可以更好地协助实现以下目标。
图3，肾脏血流动力学（肾脏前负荷、肾脏内压和肾脏后负荷）以及接受肾脏替代疗法的急性肾损伤患者的治疗管理。CO 心输出量、MAP 平均动脉压、CVP 中心静脉压
肾脏前负荷
肾脏前负荷是指进入肾脏的血流量，它是肾脏供氧的底线和基础。器官血流灌注主要由平均动脉压（MAP）和心输出量决定。作为一个血流自动调节功能较强的器官，肾脏血液灌注更容易受到 MAP 波动的影响。当血压或灌注压高于自动调节的下限时，肾脏才能得到有效灌注。Poukkanen 及其同事发现，MAP 值低于 73 mmHg 与脓毒症患者 AKI 的发生和进展有关，而几乎一半的患者都有高血压病史。除非患者有慢性高血压病史，否则理想情况下，血管加压疗法的目标血压应为 65-70 mmHg 。
肾间质压力
肾小管渗漏、肾小管阻塞、肾内炎症和静脉充血等多种病理情况都可能导致肾间质压力升高，从而导致 GFR 和肾功能预后恶化，死亡率升高。降低肾间质压力可有效防止肾功能和结构损害 。去充血是治疗的基础，如利尿剂和超滤。此外，病因治疗和控制肾损伤是缓解肾内炎症反应的有效途径，而现有的通过血液净化清除体内炎症介质的方法还缺乏足够的证据。此外，肾间质压力还受肾外压力--腹内压的影响。腹内压升高会导致 RBF、GFR、肾小管功能和尿量下降，并可能导致呼吸困难和心输出量的维持。一旦认识到腹内高压，就可以采取一些措施来降低腹内压（利尿/超滤以减轻液体超负荷、排空腔内肠道内容物、引流腹腔积液，甚至手术减压）。
肾脏后负荷
肾脏后负荷是指肾脏静脉血液回流的阻力。右心房是腹腔器官静脉血回流的终点。右心房压力升高会阻碍血液从肾静脉回流，导致肾静脉充血。研究表明，肾静脉充血与尿量减少、肾小球和肾小管功能改变有关。通过压力向后传导，肾静脉压力升高会导致不可扩张的肾囊内肾实质充血，引起肾间质压力升高，从而降低肾小球滤过率和肾灌注。肾静脉充血通常表现为中心静脉压（CVP）升高。CVP 升高是发生和恶化 AKI 的独立危险因素。CVP < 8 mmHg 的患者较少发生 AKI。降低 CVP 的策略包括改善右心功能（降低肺动脉高压）、降低心包/胸腔内/腹腔压力（排出积液）以及利尿/超滤以减轻液体超负荷。
结论
RRT 启动后的尿量受各种因素的影响，尤其是潜在的肾脏状况，包括各种病理因素对肾小球滤过率、肾小管结构和功能的负面影响，这些因素都会阻碍肾脏的恢复。从肾血流动力学的角度出发，我们提出了一套可行的临床方法，以帮助更好地管理这些患者。
作者：张倩，王小亭，晁彦公，刘丽霞
