危重患者的脑干功能障碍

介绍

      脑干是大脑的尾部，连接着间脑、脊髓和小脑。脑干介导脊髓和大脑之间的感觉和运动通路，包含颅神经核、上升网状激活系统（ARAS）和自主神经核。它控制着脑干反射和睡眠-觉醒周期，并负责对心血管循环、呼吸、消化和免疫系统进行自律神经控制。各种急性或慢性损伤都可能导致脑干功能障碍，包括卒中、感染性疾病、肿瘤、炎症和神经退行性疾病。在危重病的情况下，脑干很容易受到各种损伤，这些损伤可分为结构性和非结构性损伤。脑干功能障碍可导致意识障碍、心血管和呼吸衰竭，从而增加死亡率。

     在本综述中，我们将介绍脑干功能神经解剖学、临床综合症和评估方法，然后再讨论危重病相关脑干功能障碍的概念。

脑干功能神经解剖学

       脑干可分为三大部分：中脑、脑桥和延髓（图 1 和图 2）。脑干包含灰质和白质，基底动脉代表血管供应。灰质包括颅神经核（前部）、ARAS（后部）、锥体外系和中枢自主神经系统（ANS）。这些灰质分别控制着脑干反射、觉醒、自动运动和平衡。白质由上升感觉通路和下降锥体及锥体外系通路组成（表 1）。

图1，脑干和眼脑回路的一般解剖。A 解剖矢状切面。B 矢状切面图和眼脑回路（腹侧部分）示意图

图2，脑干的解剖轴切面。 a 脑干（背侧部分）和轴切面图。b、c 中脑轴切面。e 延髓轴切面

脑干综合征和评估

       出现以下情况时应考虑脑干病变：(a) 感觉或运动障碍合并颅神经麻痹；(b) 意识障碍；(c) 自主神经功能障碍；或 (d) 神经性呼吸衰竭。

      锥体束和锥体外系将上运动神经元和锥体外系核与位于脑干或脊髓的下运动神经元连接起来。前者控制自主运动，后者则参与反射、运动、复杂运动和姿势控制（表 1 和表 2）。上运动神经元损伤可导致各种症状，从偏瘫到锁定综合征不等，锁定综合征的典型特征是意识完整、四肢瘫痪、构音障碍和除保留垂直凝视外没有眼球运动。它通常由双侧桥脑白质病变引起。脑干病变的临床特征包括同侧颅神经麻痹或小脑征合并对侧运动障碍。脑干病变可表现为异常运动，如半身不遂、半球症、肌张力障碍、震颤、星震症、假性失神和非癫痫性肌阵挛（表 2）。双侧运动皮质束病变可表现为吞咽障碍、吞咽困难、发音障碍、喉-咽-喉功能障碍、无法控制的哭/笑发作和情绪不稳定（即假性球形情感；表 2）。脑干后柱-内侧半月板通路和脊髓丘脑束病变分别导致对侧本体感觉/触觉和温度/疼痛障碍。

       对颅神经和脑干反射的检测见表 3。脑干病变患者可能会出现自主眼位和眼球运动异常，昏迷患者也可能出现这种情况。通过评估瞳孔大小可诊断第三神经病变（即瞳孔散大）或霍纳综合征（即肌下垂、上睑下垂、内眦赘皮和无眼睑）。瞳孔光、角膜、眼脑和咽反射是重症监护环境中的常规评估项目。眼前庭反应和眼心反射较少检测，除非是为了确定脑死亡。没有脑干反射和自主呼吸是诊断脑死亡的先决条件。自动瞳孔测量可改善对瞳孔光反射的评估，从而提高其预后价值。角颌反射可在急性脑损伤时检测到，但其预后相关性仍存在争议。最后，原始反射的评估与重症监护病房的相关性较低，但在神经退行性疾病患者中可以看到（表 3）。

      当怀疑脑干病变时，MRI 将最有助于进一步定位和描述脑干病变（表 4）。诱发电位也可用于检测脑干病变。EEG 可能对运动异常和意识障碍的患者有帮助，而脑脊液 (CSF) 分析可能对疑似炎症或传染病的患者有帮助。

       ARAS 控制睡眠-觉醒周期，包括几个主要位于脑桥和中脑被盖的核 （表 2、图 1 和 2）：前缝核、副臂核、背外侧被盖核、蓝斑 (LC)、脑桥口核、基底前脑和丘脑。单胺能神经元直接与皮质相连，在深度睡眠期间受到抑制。胆碱能脚桥核和背外侧被盖核通过丘脑间接与皮质相连，在快速眼动睡眠期间保持活跃。这些通路受下丘脑神经元的调节 。

       意识障碍可分为急性和亚急性或慢性。急性意识障碍包括昏迷，昏迷的定义是 “病人闭眼躺着，即使受到强烈刺激也无法被唤醒对刺激做出适当反应的无反应状态”。长时间无反应昏迷与脑干反射和功能完全停止有关，提示脑死亡诊断，脑死亡的定义是整个大脑不可逆转地丧失所有功能。谵妄被定义为急性和波动性意识障碍，包括注意力和认知障碍，伴有运动亢进或运动减退。谵妄与长期认知障碍、ICU 存活者的功能障碍和医院死亡率有关。脑干功能障碍可解释谵妄的某些特征，如唤醒的波动和注意障碍，这可能分别与 ARAS 和桥脑-间脑被盖功能障碍有关。其他急性意识障碍状态包括意识模糊和昏迷，但较少使用。

     亚急性或慢性意识障碍包括植物人状态 (VS，也称为无反应性觉醒综合征)，其定义为无反应状态，患者表现出自发性睁眼，而没有任何自我或环境意识的行为证据。微意识状态 (MCS) 被定义为意识严重受损的状态，自我或环境意识的行为证据极少，其特征是存在非反射行为（视觉追踪、对疼痛刺激的适当运动反应）甚至间歇性命令跟随，表明皮质整合。VS 和 MCS 与脑干唤醒功能的保留有关，但与意识有关的幕上网络持续受损。刺激 ARAS 可能会改善植物人或 MCS 患者的意识。除了深部脑刺激外，迷走神经刺激可能调节孤束核和背缝核的活动，也已显示出有希望的效果。

       除了这些典型的综合征外，还出现过其他意识障碍。大脑脚病变可导致幻觉，ICU 患者可能会遇到这种情况。更广泛地说，ICU 病人的睡眠-觉醒周期障碍可能有一部分是脑干功能障碍造成的。脑干病变可诱发认知障碍，包括注意力、命名能力、执行功能受损和记忆障碍，这归因于额叶皮质下系统和脑干之间的相互联系中断。最后，深度镇静是一种药物诱导的昏迷，其作用机制涉及脑干 GABA 和 N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体。

      意识评估基于神经系统检查，以确认诊断、确定潜在原因并评估预后。在临床实践中，这种评估最常依赖于格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 。FOUR（无反应性完整概述）评分尤其侧重于脑干，因为它包括角膜、瞳孔对光和咳嗽反射以及呼吸模式，因此是首选 。在昏迷患者中，瞳孔大小和反应性可能提示特定病因，例如药物过量（阿片类药物导致的肌萎缩或三环类抗抑郁药导致的瞳孔散大）。在昏迷的脑损伤患者中，脑干反射评估对于检测钩状突或小脑（扁桃体）下疝至关重要 。虽然角膜和瞳孔对光反射的缺失与缺氧后的不良预后密切相关，但在其他病因中，其预后价值的验证却较少。

      重症危重病人可能会因镇静而昏迷，在临床实践中可使用里士满躁动镇静量表（RASS）进行评估。对于深度镇静的患者（即 RASS - 4 或 - 5），脑干反射评估镇静量表（BRASS）可能有助于评估镇静剂对脑干的影响，并可能检测出脑干功能障碍（表 5）。CAM-ICU 和 ICDSC 适合用于监测谵妄。最后，在 VS 和 MCS 患者中，昏迷恢复量表（Coma Recovery Scale-Revised ）也得到了验证 。

       脑干结构性病变引起的昏迷主要与脊髓节段性病变有关，通常是在核磁共振成像中发现的（表 4）。神经生理学检查可用于评估意识障碍患者的神经预后。躯体感觉诱发电位（SSEP）可评估从周围神经（N9）到躯体感觉皮层（N20）区域的传导，并通过脑干（P14）。脑干听觉诱发电位（BAEP）见表 6 。有趣的是，镇静会以剂量依赖性方式增加诱发电位的潜伏期并降低其振幅，但在重症监护室使用中低剂量镇静可能不会改变其振幅。

       颅内传导时间和颅内传导时间是通过测量 SSEP 的 P14-N20 峰间潜伏期和 BAEP 的 III-V 峰间潜伏期来评估的。BAEP 的预后价值已在各种昏迷原因中得到探讨 。心脏骤停后，BAEP 对不良预后的预测价值有限。然而，在脑外伤中，BAEP 的保留与良好的预后有关。如果听神经受到损伤（外伤或缺氧性损伤），I 波可能会消失。

       在心脏骤停后，评估脑电图对听觉、视觉或痛觉刺激的反应非常重要，因为没有反应与不良预后相关。丘脑-脑干环路和 ARAS 功能障碍可导致无反应。眨眼反射的电生理测量（表 6）是研究三叉神经-面部环路的一种方法，但其在昏迷患者中的预后价值仍未得到充分支持。

      自主神经系统通过控制生命机能和免疫系统，在稳态和失稳态中发挥关键作用，由交感（如去甲肾上腺素能）和副交感（如胆碱能）系统组成。交感神经的效应源自脊髓（D1 至 L3），而副交感神经的神经细胞体则存在于颅神经 III 核（Edinger Westphal 核）、VII、IX 和 X 以及骶脊髓（S2 至 S4）。副交感神经系统的激活会导致心率（HR）和血压（BP）下降，胃肠道张力、膀胱逼尿肌收缩和肌张力增加。激活交感神经系统则会产生相反的效果。大脑皮层的输入可调节自主神经系统的反应以及全身的各种受体，包括压力感受器。

     脑干损伤可引起自主神经功能紊乱症状，可能危及生命 （表 2）。心律失常经常发生在脑干卒中后，并与死亡率增加有关 。颅内高压引起的中脑损伤可损害副交感神经控制，从而诱发肾上腺素风暴。脑死亡时，血管运动张力消失，心肌收缩力受损 。由于对允许测试 ANS 的测试的详尽讨论超出了本综述的范围，因此我们将重点介绍适用于 ICU 患者的心血管测试。标准监测可以检测到可能提示自主神经功能紊乱的心率和血压变化。然而，心血管信号缺乏明显变化并不排除自主神经功能紊乱，然后可以通过心率和血压频谱分析进行评估。心率的高频 (HF) 波段（即 0.15 至 0.4 Hz）变异被认为主要反映副交感神经紧张，而低频 (LF) 变异（即 0.04 至 0.15 Hz）主要由交感神经活动介导。LF/HF 比率反映交感迷走神经平衡。因此，频谱分析可以研究静息和刺激期间的交感神经、副交感神经和压力反射活动 。如果瓦尔萨尔瓦动作、冷压试验和药理学测试（使用育亨宾或可乐定）可以测试 ANS，那么它们在 ICU 中的使用非常有限。相反，瞳孔测量法更适用于评估 ICU 中的自主神经功能紊乱。因此，自主神经功能紊乱患者在静息状态下瞳孔会扩张，重新扩张的时间较慢 。

       在呼吸系统中起主要作用的肌肉有两类，一类是上气道扩张肌，由脑干通过颅神经（存在于 V、VII 和 XII 神经核中的运动神经元）支配；另一类是收缩泵肌（膈肌、肋间肌、胸锁乳突肌、腹肌），由脊髓运动神经元支配。它们由球脊髓（自动指令）和皮质脊髓（自主指令）通路控制。呼吸驱动源于延脑外侧-前腹髓的神经元，其中包括分别控制吸气和呼气的前博青格复合体和面旁呼吸群（表 2）。该中枢接收各种输入，根据代谢和机械变化自动调整呼吸驱动。代谢输入由外周（主动脉和颈动脉）和中枢（延髓和 LC）化学感受器介导 。机械输入由肺实质、支气管壁和肌肉中的机械感受器介导。在脑桥水平，脊髓节、LC、侧副神经核和 Kölliker-Fuse 神经核参与自动呼吸控制（表 2）。

      呼吸运动神经元的自动和自主控制可同时或分别受损。例如，中枢性先天性和后天性通气不足综合征（即 Ondine 综合征）的自动控制功能受损，而自主控制功能得以保留 。脑干肿瘤、外伤、缺血和炎症损伤均可导致获得性通气不足综合征 ，这意味着需要长期机械通气。

      脑干病变可能会严重影响呼吸机的管理，重要的是，神经性呼吸功能障碍的临床特征与脑干损伤的定位有关。病变位置越靠尾，呼吸驱动力受损的程度就越大。中脑损伤通常不会影响呼吸频率（RR）。上部脑桥损伤会增加潮气量并降低呼吸频率，而下部脑桥损伤则与呼吸不同步有关（如桥脑损伤）。在喙腹延髓损伤中可观察到共济失调呼吸（不规则停顿和呼吸暂停期）和中枢性呼吸暂停，并与不良预后有关。中枢神经源性过度通气是延髓呼吸中枢激活的结果。最后，延髓后外侧损伤可能导致打哈欠或难治性呃逆。吞咽功能障碍也会导致机械通气撤机困难，并可能成为气管切开术的指征。

       导致神经系统呼吸功能障碍的结构性和非结构性原因多种多样，包括脑下垂体病变、药物中毒、心力衰竭和脓毒症。诊断依赖于对呼吸功能的标准评估（如机械通气患者的通气曲线、潮气量（Vt）和呼吸频率），也依赖于评估对高碳酸血症的通气反应（如在 T-piece试验中）。呼吸肌，尤其是膈肌的肌电图可提供中枢驱动的相关信息。这项技术可能对无法脱离机械通气的患者有帮助。需要注意的是，有时很难将中枢性呼吸功能障碍与危重症神经病变/肌病区分开来。肌电图和神经传导研究可能有助于区分，但对每个呼吸肌群的评估有限，且只能在高度专业化的单位进行，这限制了这种方法的使用。对于使用机械通气的患者，可以进行呼吸描记法（Vt/吸气持续时间 (Ti) 比率反映通气命令强度）以及阻塞压力测量（即 P0.1）。后者反映“无意识”/中枢呼吸命令，但其测量结果的变化限制了常规应用。

重症患者脑干功能障碍

       原发性脑干功能障碍的主要病因见表 4，脑干功能障碍的主要鉴别诊断见表 7。在下一节中，我们将讨论危重病人除原发性脑干功能障碍以外的脑干功能障碍证据。

        脑干功能障碍 "假说源于我们对需要深度镇静的非脑损伤重症患者进行神经系统检查的实用性研究。这些患者通常病情危重，因此发生严重继发性脑损伤的风险较高 。此外，仍有 30% 以上的重症患者需要长期深度镇静[63]，并且有报道称深度镇静与死亡率增加有关。我们发现，在这一人群中对脑干反射的评估具有可重复性。我们还发现，在 90% 的病例中，常规使用的镇静和镇痛药物（如咪达唑仑和芬太尼）不会损害瞳孔光、角膜和咳嗽反射，但会抑制眼脑反应和对疼痛刺激的龇牙咧嘴（分别在 50% 和 70% 的病例中缺失）。脑干反射的停止是危重病（即继发性脑损伤）、镇静剂和镇痛剂共同作用的结果。值得注意的是，Guedel 早在 70 多年前就观察到镇静药物会按顺序模式（意识丧失，随后脑干反射按喙尾方向停止，直至呼吸暂停）会消除脑干反射 。

      在深度镇静的非脑损伤重症患者中，脑干反应的停止有两种不同的模式。第一种模式的特征是整个脑干反应的抑制（类似于 Guedel 的描述），第二种模式的特征是角膜反射、瞳孔光反射以及较轻微的咳嗽反射的优先受损，而眼脑反应则矛盾地保留。后一种情况与危重症的严重程度和镇静深度有关。有趣的是，这种模式并不能归因于独特的局灶性脑干病变，它很可能是功能性的而非结构性的。这表明，某些神经解剖中心对深度镇静、危重症或两者都更为敏感。阿片类药物也可能导致脑干功能障碍，因为它们会抑制 ARAS、呼吸中枢和脑干反射（尤其是瞳孔光反射和咳嗽反射）。然而，在我们的研究中，两种脑干反射停止模式的吗啡输注率并无不同。

      为了评估深度镇静危重症患者的脑干反应性，我们开发了脑干反射评估系统（BRASS）（表 5）。BRASS 的开发原则与杰克逊（Jackson）的传统范式并不一致，后者认为脑干反射是以喙尾方向的方式消失的。因此，它不同于 FOUR 评分，后者将瞳孔光和角膜反射的停止作为评估咳嗽反射的条件。借助 BRASS 或 FOUR 评分对脑干反射进行评估，除了可以提高对深度镇静患者死亡率的预测能力外，还可以促使重症监护室的医生进行脑干成像检查。不过，与危重病相关的脑干功能障碍过程很可能是可以通过放射学评估的。

      神经生理学测试为没有原发性脑干损伤的重症患者脑干功能障碍提供了进一步的论据。例如，25% 的脓毒症患者脑电图无反应，而无反应可能是 ARAS 功能障碍所致。在深度镇静的非脑损伤重症患者中，分别有 24% 和 45% 的患者的 BAEP 中潜伏期反应和 SSEP 潜伏期反应增加，这表明脑干传导功能受损。有趣的是，这些潜伏期的平均值与深度镇静的脑损伤患者所记录的值并无不同。

       危重病也与心率和血压变异性降低、交感神经张力和压力反射受损有关，还与潮气量变异性降低有关，这可能与撤机失败有关。由于这些研究结果大多涉及镇静患者，人们可能会认为镇静剂可能会揭示或加重潜在的损伤。诱发电位潜伏期的增加不能仅仅归因于镇静，因为长期吞咽障碍和吸入性肺炎在脓毒症幸存者中更为常见，这一事实进一步支持了这一假设。

     因此，有必要对危重症患者的脑干功能障碍进行多模式评估。正在进行的多中心 PRORETRO 研究（ClinicalTrials.gov：NCT02395861）旨在评估一种基于神经系统检查和神经电生理测试的多模式方法。

      神经影像学和神经病理学研究表明，脑干容易受到血管、炎症和兴奋性毒性损伤 。例如，脓毒症可导致脑血流自动调节功能受损和微循环功能障碍，从而损害脑干灌注。其次，涉及脑干的多灶性坏死性白质脑病可继发于强烈的全身炎症反应 。最后，神经炎症过程可导致神经元凋亡，这在脓毒性休克死亡患者或实验性n动作患者的脑干自主神经核中得到了证实。有趣的是，有研究表明脓毒症大鼠的自主神经核凋亡可诱发低血压。

      体液和神经途径均可诱发神经炎症过程。前者涉及脑干后区（图 1），它允许循环炎症介质扩散到脑干；后者主要涉及迷走神经，它介导外周炎症信号传递到脑干 。自主神经脑干核受这两条途径的调控，从而在控制全身炎症反应中发挥重要作用。

      最后，代谢过程也可能参与其中。众所周知，电解质紊乱、肾功能衰竭和肝功能衰竭都会损害脑干反应，中枢神经髓鞘溶解或 FOUR 评分在肝性脑病中的作用就说明了这一点。

     已经评估了重症患者的神经系统检查结果和神经生理反应的预测价值。BRASS 值与死亡率之间存在比例关系。有趣的是，与保留的眼头反应相关的面部表情消失最能预测死亡率 ，这表明当首先基于多种体征的组合，其次涉及脑干上部和下部之间的失耦联过程时，预测效果会更好 。EEG 反应性和 SSEP P14 反应消失以及 P14-N20 SSEP 潜伏期增加与死亡率增加有关 。HR 变异性受损和交感神经控制下降与死亡率和器官衰竭有关。

        有论据表明谵妄与脑干功能障碍之间存在关联。目前用于治疗谵妄的药物涉及脑干受体。因此，抗精神病药是脑干中普遍存在的多巴胺 D2 和 5-羟色胺能 5HT2A 受体的拮抗剂 。右美托咪啶是 α-2 受体的选择性激动剂，特别是在 LC 水平。这些药理学数据支持脑干在谵妄患者中的作用，神经病理学发现进一步支持了这一观点，这些发现表明谵妄患者的脑桥存在缺氧和缺血性损伤。镇静停止后，头眼反应消失和中潜伏期 BAEP 延迟与延迟觉醒或谵妄有关 。从神经解剖学的角度来看，眼头反应停止可能反映了 ARAS 功能障碍，而咳嗽反射停止则反映了心血管和呼吸自主神经核的功能障碍。最后，如果可以想象的话，我们不知道脑干功能障碍在多大程度上导致ICU后长期死亡和功能障碍。

      危重病程中脑干功能障碍的另一个促成因素可能是交感迷走神经对炎症反应的控制受损。迷走神经首先感知和调节外周炎症，构成所谓的胆碱能反射 ；其次，它感知微生物代谢物，这是肠脑轴的主要组成部分 （表 2）。肾上腺素能系统控制免疫系统，其中 α 和 β-1 受体具有促炎作用，而 β-2 受体具有抗炎作用 。因此，可以想象，脑干相关的神经免疫功能障碍可能通过促进不良的免疫反应而导致感染、器官衰竭或死亡。有人提出，在脓毒症和危重病中，通过 α7nAChR 激动剂和迷走神经刺激来调节胆碱能反射，以改善外周免疫反应并减少器官功能障碍 。除了外周免疫作用外，胆碱能调节和迷走神经刺激可促进抗炎小胶质细胞极化。然而，我们要提醒的是，胆碱酯酶抑制剂利凡斯的明对危重患者有害。迷走神经刺激也用于难治性癫痫持续状态和意识障碍 ，表明其在危重病相关脑病中具有潜在但尚未证实的作用。β 受体阻滞剂通过减弱交感神经过度活跃的有害影响和增加迷走神经张力来降低心脏病患者的死亡率 。在脓毒症中，β 受体阻滞剂可改善心率控制、减少全身炎症并降低死亡率，但目前尚不建议常规使用 。

结论

        脑干功能障碍可表现为中枢感觉和运动功能障碍、脑神经麻痹和脑干反射异常、意识障碍、呼吸衰竭和自主神经功能障碍。临床检查对于发现脑干功能障碍至关重要，神经影像学、电生理学、自主神经和呼吸评估可能支持这一判断。脑干功能障碍主要由继发性损伤引起，可能导致危重疾病相关死亡、器官功能障碍、免疫失调、觉醒延迟和谵妄。因此，脑干评估应纳入危重患者的常规神经监测中。