介绍
危重疾病被定义为危及生命的重要器官功能障碍，需要入住重症监护病房 （ICU） 进行维持生命的干预，例如机械通气。危重疾病本身和频繁需要镇静会导致失去知觉和行动不便。严重的危重疾病与炎症、厌食、胃肠道功能障碍和代谢紊乱有关，这些疾病会产生明显的分解代谢，导致蛋白质流失、肌肉萎缩和虚弱，以及可能持续多年的身体功能损害。 许多幸存者经历 ICU 后综合征，该综合征不同程度地结合了 ICU 获得性虚弱、认知功能障碍、肌肉骨骼疾病、虚弱、疲劳、内分泌疾病和情绪障碍。因此，危重疾病对患者和亲属来说是一个异常脆弱、依赖和变化的时期（图 1）。
图 1危重患者的临床轨迹。EN=肠内营养;PN=肠外营养;ICU=重症监护病房
营养支持是维持生命策略不可或缺的组成部分，旨在通过提供能量和营养、防止蛋白质合成所需的维生素和微量元素缺乏以及最大限度地减少蛋白质和肌肉质量的损失来抵消危重疾病的不利影响。
对危重患者营养支持的了解依赖于小型随机对照试验 （RCT） 和证据水平低的观察性研究。最近的 RCT 挑战了传统上强调为所有患者提供早期积极宏量营养素的观念。出现了三个主题。首先，低热量和蛋白质摄入量可以改善预后，尤其是在危重疾病急性期的早期（即，通常是 ICU 的第一周）（图 1）。其次，仅靠营养可能不足以恢复肌肉质量和功能。第三，药物营养素尚未显示出对多器官衰竭患者的益处（图 2）。
图 2，了解营养干预对危重疾病早期分解代谢的影响。危重疾病中分解代谢和内源性营养物质大量释放的主要驱动因素似乎是内源性类固醇、肿瘤坏死因子、白细胞介素、皮质醇、胰高血糖素和儿茶酚胺的增加；生长激素和胰岛素水平的下降；以及制动（图中间部分）。然而，制动在危重疾病早期的作用仍不清楚。在最初 7 到 10 天内，每个 ICU 日肌肉体积减少约 1%，这与器官衰竭数量有关，并且无法通过提供外源性蛋白质或氨基酸来抑制。 较高的血清氨基酸水平会增加肝脏蛋白质的分解和尿素生成，这可能是通过增加胰高血糖素的释放来实现的。 长期以来，人们一直认为危重病人无法产生酮体。然而，间歇性禁食可刺激酮症，这可能会保护肌肉功能。在危重病早期，葡萄糖给药不会抑制糖异生，外源性谷氨酰胺输注不会减弱肌肉释放谷氨酰胺（左图）。上述机制可能解释了早期活动未能减轻肌肉萎缩以及危重病早期合成代谢干预（如施用生长激素、高能量和/或蛋白质供应以及谷氨酰胺）的有害影响（右图）。睾酮的潜在影响正在研究中。绿色箭头表示有益影响，红色箭头表示潜在危害，灰色箭头表示中性或不明确的影响。ICU=重症监护病房；TNF=肿瘤坏死因子；IL-1=白细胞介素-1；IGF-1=胰岛素生长因子-1
本综述旨在讨论危重病期间营养支持的现有证据，突出近期研究的新见解，并探索危重病患者营养和康复的不断发展的概念。本综述面向研究人员和临床医生，包括全科内科医生、家庭医生和 ICU 医护人员。
评估营养需求
危重疾病大致可分为两个阶段：急性期和恢复期（图 1）。急性期以分解代谢为特征，通常在 ICU 持续到第一周结束。相比之下，恢复期的特点是合成代谢，肌肉质量和功能恢复。然而，尚未确定临床或生物学相关的标志物以明确识别从分解代谢期到合成代谢期的转变。能量平衡为负的营养不良与伤口愈合受损、免疫功能障碍、继发感染、肌肉流失增加、代谢紊乱恶化和生存率降低有关。 对于无法长时间进食的患者，延迟提供估计的营养需求似乎在临床上有悖常理，并且在某些社会文化背景下可能被视为不可接受。尽管如此，危重病期间的最佳营养供应仍不清楚。
定义在危重疾病急性期最大限度地减少分解代谢所需的能量和蛋白质摄入量
在危重疾病期间，蛋白质和肌肉会迅速流失。26 一项涉及连续股超声扫描的研究表明，横断面肌肉质量每天下降 1% 至 2%，至少在 ICU 的第 10 天。2 与肌肉萎缩加剧相关的因素包括器官衰竭数量较多、血清 C 反应蛋白水平较高，以及蛋白质摄入量明显较高。营养干预可以减轻蛋白质流失的程度尚不清楚。对 16 名危重患者进行的代谢调查发现，在 ICU 的第一周内，静脉注射葡萄糖或脂质无法抑制内源性葡萄糖生成和蛋白质氧化。一项氨基酸动力学随机交叉研究向 12 名依赖持续性静脉-静脉血液滤过的患者静脉注射谷氨酰胺。血浆谷氨酰胺浓度恢复，但肌肉谷氨酰胺释放未减少，证实存在合成代谢抵抗。在 EPaNIC（评估危重疾病中早期与晚期开始肠外营养以补充不足的肠内营养）RCT 的 122 名患者亚组中，根据 ICU 入住第一周后的股肌活检评估，早期补充静脉蛋白质、葡萄糖和脂质既不会减弱上调的肌原纤维分解代谢途径，也不会抑制合成（图 2）。因此，尽管 ICU 入住第一周期间两组之间的累积能量债务平均差异超过 9000 kcal，但早期和晚期开始肠外营养的患者的微观肌纤维大小和宏观肌肉体积的损失相似。总之，现有的应用生理学数据无法确定危重疾病患者的早期营养需求，因为合成代谢抵抗使这些数据变得不可靠。
确定危重疾病早期营养需求的流行病学基础
一项针对使用机械通气的患者（n=2772）的大型观察性研究发现，较高的能量摄入量与较低的 60 天死亡率相关（风险比为 0.76；95% 置信区间为 0.61 至 0.95；每增加 1000 kcal/天，P=0.01），而较高的蛋白质摄入量与更好的生存率相关（调整后的风险比为 0.84；95% 置信区间为 0.74 至 0.96；每增加 30 克蛋白质，P=0.008）。无论是热量还是蛋白质，关联性在体质指数 (BMI) <25 或 ≥35 kg/m2 的患者中最为明显。另一方面，一项对 200 名接受肠外营养的 ICU 患者的前瞻性纵向研究表明，过度喂养 (36 v 31 kcal/kg/天) 与血流感染有关 (P=0.003)。但是，在基于各种数学模型对几项大型 RCT 进行重新分析时，累积能量或蛋白质剂量与发病率和死亡率呈正相关、负相关或中性相关。 此外，在对 EPaNIC 试验进行事后分析时，观察到的能量和蛋白质过量喂养潜在危害阈值低于计算目标的 50%。 重要的是，观察数据的解释受到指征偏差的阻碍，因为病情较严重和/或临床病程不良的患者通常更难喂养，或者相反，需要更积极的营养干预。此外，还可能出现永久性的时间偏差：随着 ICU 内喂养情况的改善，营养摄入量的增加可能是 ICU 住院时间延长和 ICU 生存率提高的结果，而不是原因。这些偏差可以解释为什么观察性研究提出的营养支持治疗效果尚未得到 RCT 的证实。只有 RCT 才能为临床实践提供可靠的指导。
根据比较不同剂量的能量、蛋白质或两者的 RCT 来定义营养需求
关于能量剂量的 RCT
PermiT（成年危重患者允许性低喂养与目标肠内喂养）RCT 纳入了 894 名内科 ICU、外科 ICU 或 ICU 中的创伤患者，比较了早期等氮能量限制（允许性低喂养）与标准喂养（835 ±297 v 1299 ±467 kcal/天，P<0.001；估计热量需求的 46 ±14% v 71 ±22%，P<0.001）长达 14 天。两组之间的主要结果（第 90 天死亡率）和次要临床结果均无差异。TARGET（增强与常规能量喂养方法）RCT 比较了高能量密集型肠内营养（1.5 kcal/mL）的等氮高热量喂养与长达四周的标准喂养（1863 ±478 v 1262 ±313 kcal/天），结果发现 ICU 中的 3957 名混合患者在生存率或 ICU 依赖性方面没有差异。 两组 6 个月幸存者的生活质量和日常生活功能均无差异。 总之，在高质量的 RCT 中，从危重疾病早期开始持续长达四周，摄入估计目标的 40%、70% 或 100% 的等氮能量并没有提高生存率。因此，证据不支持早期达到目标喂养（图 3）。
图 3 近期大型随机对照试验 (RCT) 中的能量 (kcal/kg/天) 和蛋白质 (g/kg/天) 摄入量和主要发现。图中显示了近期大型重症患者 RCT 中的能量和蛋白质摄入量、干预持续时间和结果。D=天；EN=肠内营养；PN=肠外营养；ICU=重症监护病房；LOS=住院时间；MV=机械通气
一些专家将上述发现归因于两个研究组的能量目标都是根据体重、年龄、性别和其他临床特征计算得出的。基于耗氧量、二氧化碳生成量和若干生理假设的间接量热法可以更准确地估计真实的静息能量消耗。间接量热法很难进行，其结果可能会受到高吸气氧分数、胸管漏气、机器间差异和其他因素的干扰。一项涉及 1171 名患者的回顾性研究的数据表明，提供更接近测量的静息能量消耗的能量剂量可能会改善结果。然而，单中心 EAT-ICU（ICU 早期目标导向营养）RCT 使用间接量热法和尿氮测量来指导宏量营养素剂量，与主要结果、六个月时身体功能或任何次要临床结果的显著改善无关。44重要的是，间接量热法不测量内源性营养素释放，而内源性营养素释放不受外源性营养素抑制。此外，即使是经验丰富的医生，在 ICU 中常规实施间接量热法也是具有挑战性；国际严格热量控制 (TICACOS) RCT 评估了间接量热指导喂养，但在六年后提前停止，只有 7 个 ICU 中有 417 名患者有间接量热经验（10 名患者/中心/年）。尽管如此，鉴于间接量热技术的最新改进，应进一步研究间接量热法用于估计能量需求的实用性，因为它可以防止急性期及以后的过度喂养，并改善结果。
关于蛋白质剂量的 RCT
国际指南建议蛋白质剂量为 1.2-2.2 g/kg/天，尽管支持证据较弱。 值得注意的是，这些蛋白质/氨基酸目标很少能通过标准的市售肠内营养和肠外营养制剂实现。在 1301 名营养风险高的危重患者中测试了较高蛋白质剂量的效果 (EFFORT-Protein RCT)，方法是在出院或入住 ICU 第 28 天之前分别添加肠内蛋白质或肠外氨基酸，或两者兼有。平均蛋白质/氨基酸摄入量为 1.6 ±0.5 v 0.9 ±0.3 g/kg/天 (图 3)。 两组的 ICU 依赖时间和第 60 天生存率均无差异。干预措施可能会增加急性肾损伤患者的死亡率，尤其是那些未接受肾脏替代治疗的患者（n=312）。 高蛋白/氨基酸组的血尿素浓度较高，表明蛋白质分解代谢较多，这与早期的 RCT 一致
关于能量和蛋白质剂量的 RCT
在 EDEN RCT 中，急性肺损伤患者接受营养性喂养，并进行大量能量和蛋白质限制（400 千卡和 0.3-0.4 克蛋白质/千克/天，即约占标准目标的 25%）长达六天，与早期全量喂养（1300 千卡和 0.96-1.28 克蛋白质/天，即约占标准目标的 80%）相比，临床结果相似，胃肠道不耐受较少。重要的是，174 名幸存者在 6 个月和 12 个月后进行的详细功能性身体和认知测试以及 525 名 12 个月幸存者的自我报告身体功能（36 项简表 (SF-36)）均未显示营养性喂养的危害或益处。 相比之下，在 NUTRIREA-3 RCT 中包括的 3044 名需要血管加压药支持的机械通气患者中，能量和蛋白质限制热量摄入（6 kcal/kg 和 0.2-0.4 g/kg/天）与限制热量摄入（25 kcal/kg 和 1.0-1.3 g/kg/天）相比，第一周限制热量摄入可缩短 ICU 依赖性和呼吸机依赖性，并降低呕吐、腹泻和腹部缺血的发生率。 同样，在 EPaNIC RCT（n=4640）中，危重病第一周停止早期补充肠外营养可促进康复，减少 ICU 获得性虚弱和其他疾病。自噬是一种对维持细胞完整性和功能至关重要的管家机制，抑制自噬可以解释危重病早期高热量和蛋白质供应的潜在有害影响。自噬的丧失可能导致早期补充肠外营养导致 ICU 获得性肌无力的发生率更高。 这一假设值得进一步研究。二十年前，人们就提出急性危重病期间的厌食是一种适应机制，早期能量限制可能限制急性期炎症反应的有害代谢影响，也可能通过降低来自食物的微量营养素的利用率来损害病原微生物的生长。早期营养限制还可以促进酮体生成，从而避免氨基酸的过度分解。最后，对于在危重病第一周内因肠内营养不耐受而未进行早期补充肠外营养的患者，与宽松的血糖控制相比，严格的血糖控制既不影响 ICU 依赖时间，也不影响死亡率（TGC-Fast RCT，n=9230）。这一结果可能是由于热量摄入低（第一周内 400-800 kcal/天）以及随后的高血糖程度低于之前报道的程度。
总之，在ICU中，适度限制能量和蛋白质似乎是安全的，新出现的数据表明，在危重疾病的急性期，将能量和蛋白质分别限制为6 kcal/kg/天和0.3-0.4 g/kg/天，可以促进康复并降低发病率。
维生素、微量元素和药物营养素
在危重疾病期间，血清谷氨酰胺、生长激素、维生素 D、硒和维生素 C 的水平会降低。尽管观察性研究和试点临床试验的结果都表明这些降低与不良结果之间存在很强的关联，但纠正干预措施在足够有力的 RCT 中要么无益，要么有害。这些意外结果表明，要么血清水平不可靠，无法评估缺陷，要么降低的水平在危重疾病的急性期是适应性的。其他药物营养素，如精氨酸、ω-3 脂肪酸和抗氧化剂，被认为可以调节免疫反应并抑制过度炎症，从而防止器官损伤或促进康复。然而，针对多器官衰竭的危重患者的 RCT 并未显示补充这些营养素的好处。
评估营养需求
营养风险评估工具包括主观整体评估、简易营养评估、营养不良临床特征和营养不良通用筛查工具。 营养风险筛查 2002 (NRS-2002) 在非 ICU 患者中开发和验证，包括年龄、食物摄入量、体重减轻、BMI 和疾病严重程度。67 它是通过比较 8944 名参加 RCT 的患者的疾病严重程度、入院前营养摄入量和 BMI 而开发的。分数大于 5 与 ICU 死亡率增加有关。 危重病营养风险 (NUTRIC) 评分基于 597 名 ICU 患者的观察数据。分数越高，第 28 天死亡率越高，但这种关联在达到卡路里目标的患者中较弱。65 改良的 NUTRIC (mNUTRIC) 评分省略了炎症标志物 IL-6，因为包含该标志物并不能提高预测性能。mNUTRIC 评分依赖于年龄、急性生理与慢性健康评估 II 评分、序贯器官衰竭评估评分、合并症数量以及从入院到转入 ICU 的天数。这些标准与病情严重程度有关，而非营养状况。一项使用不同验证工具进行的研究的系统评价发现，营养不良与 ICU 住院时间延长、再次转入 ICU、感染发生率较高以及住院死亡率较高有独立相关性。
用于评估营养不良的各种人体测量参数（如 BMI、中上臂围和三头肌皮褶厚度）的敏感性和特异性有限。例如，BMI 不能可靠地反映细胞质量，并且会受到危重疾病期间出现的体液转移的影响。 血清生物标志物（如白蛋白、前白蛋白（转甲状腺素蛋白）、转铁蛋白和视黄醇结合蛋白）通常被视为营养状况的指标。然而，这些生物标志物在急性感染或炎症期间总是会下降，并且可能受到肝病或蛋白质丢失性疾病等非营养因素的影响，因此无法指导营养支持决策。
最近，人们开始研究用超声或计算机断层扫描评估肌肉质量作为营养状况的衡量标准。在一项系统综述中，50.9% 的 ICU 患者存在用计算机断层扫描定义的低骨骼肌质量，并且与短期死亡率有关。其他测量身体成分的方法，如生物电阻抗，可能对危重患者具有预后价值，但它们在指导营养干预方面的作用仍不清楚。
在考虑用于临床实践之前，营养生物标志物和风险评分必须在 RCT 中证明能够区分对营养疗法有反应的患者和对营养疗法无反应的患者。对 PermiT RCT 的事后分析令人惊讶地显示，只有低前白蛋白才能预测营养限制的潜在益处。这一发现可能表明，营养限制对病情最严重的患者有更大的益处。mNUTRIC 评分、转铁蛋白、磷酸盐、尿素氮、氮平衡和 BMI 无法识别对宽容喂养和标准喂养有不同反应的患者。同样，先前与营养风险相关的人口统计学特征无助于在 EPaNIC（BMI、NRS-2002、外科与医疗紧急入院、APACHE II 评分、脓毒症）、EFFORT（BMI、mNUTRIC、脓毒症）或 TARGET（BMI）RCT 中识别对营养干预具有不同反应的亚组。 在 ICU 中，将重症患者随机分层为高营养风险组和低营养风险组（mNUTRIC ≥5，n=106 和 mNUTRIC <5，n=44），在第 14 天和第 28 天的生存率或呼吸机依赖性、ICU 或医院依赖性方面，营养性喂养和充分喂养之间没有差异。在大型研究中，根据 NRS-2002、mNUTRIC 或年龄超过 70 岁被视为营养风险较高的患者中，两年生存率和 SF-36 身体功能并没有因停止肠外营养一周而受到影响（n=3292）EPaNIC RCT 的后续研究。
总之，我们缺乏经过验证的工具来指导重症患者的营养支持。目前可用的营养风险测量方法均无法识别出已知可从 ICU 中的适应性或个性化营养支持策略中受益的患者。新发布的 SCREENIC 评分（基于六个基本临床特征）和最近推出的全球营养不良领导力倡议 (GLIM) 标准是否表现不同，仍有待在 RCT 中进行研究，之后才能将这些工具用于 ICU。
我们欢迎使用以患者为中心的功能结果而不是仅仅关注死亡率和 ICU 依赖性来评估营养干预措施的重要性。根据医学研究委员会总分在清醒和合作患者床边评估的结果，ICU 中肌肉无力的发展可预测长期发病率。然而，死亡或转出 ICU 等竞争事件使这种评估变得复杂。在 119 名依赖肠外营养的 ICU 患者中，提供 1.2 g/kg 与 0.8 g/kg 氨基酸可改善早期握力。然而，在校正了低蛋白组死亡率略低（可能是偶然因素）后，握力增加并不显著。使用生物反应进行监测和营养指导似乎是不言而喻的，但在 RCT 期间很难实施，更不用说在临床实践中了，而且有解释错误的风险。表 1 列出了有创机械通气患者营养支持的关键方面。
营养支持途径
ICU 中的肠内营养
对于胃肠道功能正常但无法进食的患者，肠内营养是营养支持的首选治疗方法。肠内营养通常通过鼻胃管用泵持续给药。最好使用小口径管（不大于 14 French），以尽量减少鼻窦炎和粘膜损伤的风险。在开始肠内营养输送之前，必须确认管子尖端位于胃中部。可以通过胸部 X 光检查、空气吹入、呼气末 CO2 测量、pH 测试或超声检查管子的位置。盲插管后的胸部 X 光检查是最可靠的方法，并且仍然是参考标准。等渗、等热量、正常蛋白质聚合物配方提供所有必需的营养素，是首选方案，至少在危重疾病的第一周内是如此。最近对 ICU 患者进行的一项观察性和随机性研究的荟萃分析表明，含有膳食纤维的肠内营养液与腹泻发生率和严重程度的降低有关，而不会增加其他不良事件。证据强度被评估为低或非常低，并且所有研究的样本量都很小，因此，这一发现应通过具有足够效力的高质量 RCT 来证实，这些 RCT 针对含有膳食纤维的肠内营养配方。其他制剂，例如高热量或高蛋白配方，尚未显示出明显的益处，并且可能会增加胃肠道并发症（表 2）。
对于大多数患者而言，以达到规定能量摄入所需的流速开始肠内营养即可安全进行。使用喂养泵在 24 小时内持续进行肠内营养输送是一种常见的做法。间歇性喂养通常每 4-6 小时通过输液泵或重力滴注进行 20-60 分钟的喂养，而推注喂养通常每 4-6 小时使用注射器或重力滴注进行 5-10 分钟的喂养。 持续喂养的目的是提高耐受性并降低吸入风险。然而，间歇性或快速喂养可能更符合生理学，并且在输送营养物质方面更有效，因为它避免了持续喂养时遇到的频繁中断。间歇性肠内营养在刺激蛋白质合成方面也可能比持续喂养更有效。9293 与持续喂养相比，间歇性喂养（甚至可能在更大程度上比间歇性禁食）有助于重置昼夜节律，刺激餐后胃肠激素的分泌，从而调节胃肠道运动、胆囊和胰腺功能以及营养吸收。然而，关于最佳肠内营养时间表的高质量 RCT 数据仍然有限。在一项 2 期单盲 RCT（n=92）中，与持续喂养相比，间歇性喂养与肌肉质量的保持（主要结果）无关，尽管营养目标（25 kcal/kg/天和 1.2 g 蛋白质/kg/天）的实现有所改善。 在最近对 ICU 患者观察性和随机研究的系统评价中，持续和间歇性肠内营养在大多数结果中没有显示临床相关差异。
并发症
重症患者早期肠内营养最常见的并发症是上消化道不耐受，这与胃运动减退和胃排空延迟有关，尽管不同研究对肠内营养不耐受的定义不同。胃排空延迟可导致胃残留量增加、胃食管反流、食物反流到上呼吸道和/或呕吐，在接受机械通气的患者中发生率高达 40%。 不监测胃残留量并没有增加呼吸机相关性肺炎的风险，尽管在一项 RCT 中这会导致更多的呕吐，这表明胃残留量和呼吸机相关性肺炎之间的关联可能不是因果关系。 管理肠内营养不耐受可能需要停止或大幅降低进食流速。促动力药物，如甲氧氯普胺或红霉素，已被证明会增加对于肠内营养不耐受的危重患者，促动力药物可以促进胃排空，减少呕吐，但由于缺乏高质量证据，其使用仍然存在争议。因此，促动力药物只适用于急性期后病情稳定但表现出持续不耐受且无肠道阻塞证据的患者。
经幽门或小肠喂养具有理论上的优势，可以绕过重症患者可能出现运动减退的胃。最近两项针对 ICU 患者的 RCT 系统评价和荟萃分析表明，与胃喂养相比，经幽门喂养与较低的肺炎发生率和更高的卡路里输送有关，但并未证明对其他临床结果（例如侵入性机械通气时间、ICU 住院时间或死亡率）有益处。此外，经幽门管可能难以插入，因此需要特定的专业知识和设备，并且与胃喂养相比，通常会延迟肠内营养的开始。因此，经幽门喂养通常仅用于对胃喂养持续且已证实不耐受的患者。
长时间通过鼻胃管或口胃管喂食会导致多种并发症，包括院内鼻窦炎、鼻腔和食管溃疡、胃食管反流和院内肺炎。 经皮胃造口术可能不太容易出现这些并发症，而且这种手术还可以降低喂食中断率并提高患者的舒适度。因此，经皮胃造口术被推荐用于预计需要长期营养支持（>30 天）的患者。然而，一项针对吞咽障碍或吞咽困难且有营养支持指征的成人 RCT 系统评价发现，鼻肠管和经皮胃造口术喂养在死亡率、并发症、肺炎或营养状况方面没有差异。 在 ICU 患者中，没有可靠的研究比较这两种喂养方式。对于出现与鼻肠管相关的不适和并发症、无法充分进食并因此预计需要长期人工营养、营养风险高且预计出院至长期护理机构的危重疾病幸存者，可以考虑通过胃造口术进行肠内喂养。这一策略在 covid-19 大流行期间曾使用过。
围手术期肠内营养中断很常见，通常是不合理的，并可能导致喂养不足。专门的肠内营养方案有助于最大限度地减少手术期间肠内营养中断。先前的观察性研究表明，在需要俯卧位或体外膜氧合的患者中，肠内营养不耐受的患病率很高。 然而，这些治疗方法主要用于最严重的危重疾病，这些疾病与肠内营养耐受性较差有关。迄今为止，尚无高水平证据明确支持这些患者群体优先选择肠内营养而不是肠外营养。拔管前，肠内营养通常停止 4-6 小时。然而，最近的一项集群随机试验对这种做法提出了质疑，该试验表明，就七天拔管失败率而言，持续肠内营养直至拔管并不逊于禁食六小时并持续胃管抽吸。 此外，在本次试验中，接受持续肠内营养的患者拔管更早，在 ICU 的住院时间更短。
ICU 中的肠外营养
肠外营养适用于长期（超过一周）胃肠道功能障碍的患者，包括腹部手术后的患者。市售的三元混合物包装在多腔袋中，可提供所有三种常量营养素，越来越多地代替复合肠外营养配方使用。复合肠外营养配方的理论优势在于可以根据患者的个性化需求进行改进。即用型三元制剂的理论优势在于减少操作、减少工作量和降低患者风险。 标准化三元肠外营养产品有专为外周和中央静脉给药而设计的配方，含或不含电解质。然而，这些溶液通常缺乏维生素和微量元素，必须根据每位患者的需求单独提供。对于仅通过肠外营养喂养的患者，提供高热量和蛋白质摄入需要使用高渗溶液，应通过中心静脉导管或外周插入的中心导管给药，以最大限度地降低静脉损伤和/或血栓形成的风险。
ICU 患者选择喂养方式的标准
实验和观察性临床研究支持肠内营养对免疫功能以及胃肠道的物理和功能完整性的有益作用。肠内营养在入住 ICU 后 24-48 小时内尽早开始，可能带来最佳益处。早期肠内营养与改善预后有关，包括多器官衰竭和医院内感染率降低、ICU 和医院住院时间缩短以及死亡率降低。大量提供低水平证据的观察性研究和荟萃分析表明，与肠外营养相比，肠内营养具有有益作用，包括降低医院内感染风险、降低费用和住院时间以及降低死亡率。对于无法耐受肠内营养的患者，在危重病的第一周内，规定补充肠外营养以达到 25-35 kcal/kg/天，与 ICU 住院时间延长和感染率增加有关，因此在急性期应避免使用。 由于两组中的许多患者都接受了肠内营养和肠外营养，因此研究结果的解释受到了阻碍。早期肠外营养试验发现，当对肠内营养有相对禁忌症的患者随机接受早期肠外营养或标准治疗时，第 60 天死亡率的主要结果没有差异。SPN 试验在 305 名患者中评估了间接量热法指导的肠外营养，发现与单纯肠内营养相比，对以患者为中心的结果没有影响。主要结果是第 8 天至第 28 天的院内感染，不考虑早期感染，这给解释带来了挑战。
两项近期的大型随机试验 CALORIES 和 NUTRIREA-2 对危重病急性期的肠内营养和肠外营养进行了比较，发现在主要结局（死亡率）或主要次要结局（包括继发感染和住院时间）方面没有差异。NUTRIREA-2 试验纳入了接受侵入性机械通气和血管活性药物治疗休克的患者，该试验提出了肠内营养增加肠道缺血风险的担忧。因此，近期美国指南建议在危重病急性期进行肠外营养或肠内营养，强调需要对患者进行个性化评估并仔细监测结果。 考虑到生理益处、成本、可用性和经验，在大多数情况下，肠内营养可能更受青睐。急性期过后（即休克缓解后，如 NUTRIREA-2 试验所示），对于没有禁忌症的患者，肠内营养应优于肠外营养。
无论是通过肠外营养还是肠内营养提供常量营养素，都必须提供足量维生素和微量元素，至少相当于每日推荐摄入量，正如 Refeeding-RCT、SPN 试验、PermiT、EPaNIC 和许多其他 RCT 中的情况一样。对于接受连续肾脏替代疗法、因皮肤和软组织病变扩大而入院或有其他与微量营养素损失增加相关的因素的患者，可能值得考虑更高的剂量。 每天提供约 1500 kcal 的肠内营养含有足够的微量营养素，可满足每日推荐摄入量。除肠外营养外，静脉微量营养素给药方案还应考虑微量营养素之间的潜在相互作用、稳定性和日光照射。
营养支持时机
肠内营养时机
危重疾病会导致胃肠道发生多种结构和功能改变，包括萎缩性肠粘膜改变、通透性增加、肠道免疫功能受损和营养吸收减少。这些变化导致毒性介质易位，从而导致远处器官损伤和多器官衰竭。动物模型和程度较小的人类研究表明，当肠内营养延迟时，这些变化会更加严重。 此外，早期肠内营养可以缓解 ICU 第一周内迅速积累的营养缺陷。RCT 的系统评价表明，早期肠内营养（在 ICU 入院后 24-48 小时内开始）对临床结果有益。但纳入的部分试验被认为存在较高的偏倚风险，且均未解决早期肠内营养的最佳剂量问题。 尽管如此，临床实践指南仍建议在入住ICU后24-48小时内开始肠内营养，尽管支持证据的确定性很低或非常低。专家共识支持对无法控制的休克、严重上消化道出血、肠缺血或腹腔间隔室综合征患者推迟肠内营养。表3总结了特殊情况下开始肠内营养的建议。
能量和蛋白质目标应多快实现？
多项 RCT 对重病期间应及时满足能量和蛋白质需求的建议提出了质疑。将能量摄入量限制在估计目标的 40% 至 60% 以内，持续 14 天，或将能量摄入量限制在 15% 至 25% 以内，持续 6 天，与多中心 RCT 中的目标能量摄入量相比，产生了类似的结果。 回顾性研究 PROTINVENT（长期机械通气成年危重患者蛋白质摄入时机和临床结果）发现，蛋白质摄入量与死亡率之间存在时间依赖性关联：将蛋白质摄入量从第 1-2 天的不足 0.8 g/kg/天增加到第 3-5 天的 0.8-1.2 g/kg/天，并在第 5 天后增加到超过 1.2 g/kg/天，与最低的六个月死亡率相关。 另一项回顾性研究 PROCASEPT（长期机械通气成年脓毒症和非脓毒症 ICU 患者蛋白质和热量摄入与临床结果的关系）表明，宏量营养素摄入量与死亡率之间存在关联脓毒症患者和非脓毒症患者的预后也不同。143 脓毒症患者中，晚期（第 4-7 天）中等蛋白质摄入量（0.8-1.2 g/kg/天）和晚期高能量摄入量（>110%）与更好的生存率相关。对于非脓毒症患者，早期（第 1-3 天）高蛋白质摄入量（>1.2 g/kg/天）与更高的 6 个月死亡率相关，而第 3 天后的中等或高蛋白质摄入量（>0.8 g/kg/天）与更好的预后相关。总之，现有数据表明，宏量营养素的剂量具有时间依赖性效应，这可能与合成代谢转换发生的时间有关。此外，一项针对无休克的机械通气患者的 RCT 表明，立即达到目标肠内营养流速与逐渐达到目标肠内营养流速相比，可增加肠内营养输送，且不会增加严重不良事件的发生率，尽管促动力使用量较大，提示存在胃肠道不耐受。在高危患者中，快速增加肠内营养至卡路里目标可能导致代谢不耐受，而代谢不耐受与较差的长期预后有关。因此，临床实践指南建议在最初几天内逐渐增加肠内营养量，尽管没有 RCT 评估这一策略。 因此，达到宏量营养素输送目标的最佳时间表仍不确定，并且可能因患者而异。需要确定指示何时增加宏量营养素输送的标志。
何时停止肠内营养
肠内营养通常在患者插管期间继续进行，对于预计无法进食的患者，通常在拔管后维持。拔管后，经口喂养的候选人应接受多步骤的吞咽功能床边评估。如果吞咽功能受损或进食无法满足 75% 以上的营养需求，则应继续肠内营养。
危重患者的特点亚组
某些危重病人亚组可以从特殊的喂养策略中受益。对 EFFORT-PROTEIN 试验的亚组分析表明，蛋白质限制可能会改善急性肾衰竭但没有肾脏替代疗法的危重病人的预后。烧伤患者的分解代谢非常明显，因此建议增加蛋白质和卡路里目标，尽管缺乏证据表明这样做可以改善预后。
对于患有严重或病态肥胖的危重病人，美国指南建议低卡路里和高蛋白质目标，尽管支持证据有限。最近对 EFFORT-PROTEIN 试验的重新分析发现，肥胖患者摄入更多蛋白质没有好处。与高蛋白质摄入量（≥2.2 g/kg/天）相比，常规蛋白质摄入量（≤1.2 g/kg/天）导致出院时存活时间更短（风险比为 0.6；95% 置信区间为 0.4 至 1.0）。
危重疾病前喂养不良或体重明显减轻的患者有患上再喂养综合征的风险，这是一种描述明确且可能危及生命的代谢紊乱，当患者长期习惯于极低的常量营养素摄入量后恢复正常或接近正常的摄入量时，就会发生这种疾病。其表现包括低钾血症、低磷血症、低镁血症、高血糖症、胰岛素抵抗和水潴留/水肿。虽然诊断标准仍存在争议，但在全热量喂养期间出现低钾血症、低磷血症和/或水肿的高危患者应被视为患有再喂养综合征。应将蛋白质和卡路里摄入量降至较低水平几天，或直到血清钾或磷水平恢复，或两者均恢复。在澳大利亚和新西兰 13 个 ICU 的 339 名成人的多中心单盲 RCT 中，这一策略降低了六个月的死亡率。对低磷血症患者进行热量限制并未增加其出院后的存活天数，但提高了第 60 天生存率（91% v 78%，P=0.002）和总生存时间。
非闭塞性肠系膜缺血影响多达 30% 的 ICU 严重循环衰竭患者，并可能导致坏死性小肠结肠炎，死亡率为 70% 至 100%。 主要致病因素包括器官衰竭（心源性休克、感染性休克、急性呼吸窘迫综合征）、患者特征（既往心血管疾病、慢性肾衰竭）和药物（儿茶酚胺、血管收缩剂、心血管药物）。 肠内营养在非闭塞性肠系膜缺血发展中的潜在作用仍存在争议。在 NUTRIREA-2 试验中，与在 ICU 住院前七天仅接受肠外营养的患者相比，每天接受 20-25 kcal/kg 肠内营养的患者发生肠道缺血的风险增加了四倍。但是，两种喂养策略的总体发生率都很低，每日肠内喂养的量可能会影响结果。需要进一步研究来确定营养剂量肠内营养（≤500 kcal/天）是否会影响接受儿茶酚胺治疗血压支持的患者的肠道灌注。
指南
我们在本综述中检查了美国肠外和肠内营养学会 （ASPEN， 美国）、欧洲临床营养与代谢学会 （ESPEN） 和欧洲重症监护医学会 （ESICM） 的指南。欧洲和美国指南在关键点上存在很大差异。根据两项大型随机对照试验的结果，欧洲指南推荐肠内营养作为首选治疗方法，美国指南建议在 ICU 第一周进行肠外营养或肠内营养。对于卡路里目标测定，欧洲指南建议使用间接量热法，美国指南建议使用方程式来估计千卡/千克/天。值得注意的是，ESPEN 承认在日常实践中对指南的依从性有限。
结论
营养支持是重症监护的基石，前提是它有助于维持或恢复营养状况;改善肠道功能;并预防感染、肌肉萎缩、认知能力下降和虚弱等并发症。然而，实现这些目标的最佳营养策略仍不清楚，需要更多的研究。营养支持的最佳途径和类型可能应根据每位患者的临床状况、胃肠道功能和营养需求进行个体化。最近的 RCT 挑战了早期侵袭性喂养方法。一种更保守的方法，包括低热量和蛋白质摄入量，已被证明可以加速恢复。新出现的证据支持个体化计划，包括早期和长期的身体康复，以改善危重病幸存者的长期生活质量。需要前瞻性研究来验证其疗效和安全性。
