任何医生，包括麻醉师或重症监护医师，在听到 “缺血 ”一词时似乎都会立即想到缺氧，因为组织的供氧量取决于吸收（完整的肺）、携带（足够的血红蛋白 [Hb]）和输送（足够的血压）氧的能力。在临床环境中，当怀疑组织缺血时，人们的直接对等反应是迅速补充氧；增加氧供应，改善氧输送，是逆转缺血的基本防御机制。然而，缺血并不等同于缺氧。区分二者的关键在于，缺氧时可以保留充分清除组织代谢产物的能力，而缺血时则会丧失这种能力。
在面临组织缺血时，必须了解区域脑血流量（rCBF）的减少不仅会减少氧供，还会阻碍细胞代谢废物（尤其是二氧化碳）的排出。许多神经创伤专家认为，脑外伤后脑氧化代谢降低完全与供氧量减少有关。如前所述，缺血不仅包括氧供不足和营养物质供应减少，还包括代谢废物清除不足，而后者往往被忽视。如果氧供充足甚至过剩，就排除细胞缺血的可能性是不正确的，这样做可能会导致错误的治疗决定。
在医学文献中，我们读到代谢危机是 “没有脑缺血 ”的细胞压力，也被称为 “非缺血性氧化代谢功能障碍”、“非缺血性氧化代谢损伤 ”或 “非缺血性能量代谢危机”。Veenith 等人和 Vespa 等人将神经创伤中的缺血定义为 rCBF 和脑氧代谢率（CMRO2）的降低，表现为正电子发射断层扫描（PET）上氧摄取率（OEF）增加 > 75%。Veenith 等人通过将氧 15 标记的 PET 与脑组织血氧测量相结合，发现缺氧和缺血脑区的 rCBF 和 CMRO2 降低程度相似，但缺氧脑区的 CMRO2 降低到不可逆损伤范围的情况更为频繁，而 OEF 却没有相关增加。在这项研究中，缺氧脑区的 PET 导出 OEF 平均值为 38%（范围为 25% 至 50% ），而缺血区为 89%（范围为 75% 至 100% ）。在缺氧但 “非缺血 ”的脑区无法汲取更多氧的原因是微血管塌陷、血管周围水肿或微血栓形成导致氧弥散受限。同样，Vespa 等人结合 PET 和脑微透析对一组神经创伤患者进行的研究发现，根据微量透析监测的变量定义，代谢危象（乳酸：丙酮酸比值大于 40）的发生率为 25%，而缺血的发生率仅为 2.4%。通过 PET 衍生的 OEF 和大脑静脉氧含量进行评估时，显示只有 1%的患者存在缺血。在这项研究中，虽然代谢危机（乳酸：丙酮酸比值大于 40）与 CMRO2 呈负相关，但 OEF 或脑静脉含氧量却不相关。作者正确地得出结论，持续的代谢危象与神经创伤患者的缺血无关。
对抗 “非缺血 ”脑区氧弥散不良的干预措施，包括常压高氧、高压氧和增加动脉血氧分压（PaO2）的通气方式，如呼气末正压，可显著增加脑组织中的氧分压（PtiO2）。在没有高碳酸血症的情况下，这种现象在其他组织中并不存在。Vidal-Jorge M 等人证实，常压高氧同样会增加宏观健康脑区和 “高危 ”脑区的 PtiO2。他们报告称，宏观健康脑区和髓核/核心区的 PtiO2 中位值分别增加了 54.4 和 56.2 mmHg，但所有患者的能量代谢均无变化。原发性线粒体功能障碍似乎与低 PtiO2（甚至线粒体 PO2）无关。因此，在 “非缺血 ”脑区，CMRO2 的降低不可能与缺氧有关，因为充足的氧并不能抵消缺氧。
尽管 PtiO2 值正常或较高，但由于 rCBF 值较低而无法清除代谢废物，这就会抑制线粒体呼吸以抵消危及生命的酸中毒，从而维持细胞稳态。血液缓冲能力（BBC）在中和溶解的 CO2 方面的重要作用已在其他地方详细讨论过。 脑的呼吸商（RQ）≈1；因此，与其他器官相比，BBC 在中和 CO2 产生的酸性方面的作用更加突出。线粒体呼吸产生的 90% 的 CO2 会产生氢离子（H+），这些氢离子在红细胞中被 Hb 中和。 重要的是要记住，碳酸氢盐可缓冲细胞内、细胞间质和血浆中无法通过细胞膜的 H+，从而产生水和 CO2。然后，CO2 很容易进入红细胞，并因此被 Hb 缓冲。碳酸氢盐缓冲系统只起到中间作用，促进 H+ 进入红细胞。人体 Hb 的缓冲能力在生化方面是有限的；根据霍尔丹系数，Hb 每输送一摩尔的氧，只能携带 0.6 摩尔的 H+。此外，在组织中，Hb 在最低 PaO2 时的脱氧四态 T（时态）具有最大的缓冲能力（霍尔丹效应），尽管异向性异构效应因子（如 2,3-二磷酸甘油酯（2,3-DPG）、CO2、H+ 和氯化物）的增加增加了在相对较高的 PaO2 条件下维持 Hb 的 T 态的可能性。
因此，除非过度通气以更有效地排出二氧化碳，否则脑组织无法摄取 >60% 的氧（临界 OEF）；否则，脑组织中二氧化碳的累积将对局部酸碱平衡产生不利影响。超过临界氧饱和度后，自卫机制会确保抑制线粒体呼吸并限制 CMRO2，以抵消否则会危及生命的酸中毒。由此导致的高碳酸血症会抑制神经细胞功能和脑电活动，引起镇静，最终导致昏迷。科尔斯等人在头部创伤后的康复患者中证实，在 rCBF 下降时，OEF 的增加会受到限制。因此，我们认为 rCBF 的降低与 OEF 的代偿性增加有关（图 1），但在没有过度通气的情况下，OEF 的增加仅限于约 60% 的水平。
图 1. rCBF 降低的影响。rCBF 降低可导致 BBC 降低。在 rCBF 降低期间，为保护区域 CMRO2 而增加的 OEF 会限制在一个临界点，超过该临界点，血流的进一步降低会导致 CMRO2 降低和缺血（阴影区域）。Hb 的空间结构可移动这一临界点；THb 的增加会使阴影区域向左移动（2,3-DPG、氯化物的增加），而 RHb 的增加会使阴影区域向右移动。BBC，血液缓冲能力；CMRO2，脑氧代谢率；2,3-DPG，2,3-二磷酸甘油酯；OEF，氧摄取分数；rCBF，区域脑血流量；RHb，松弛血红蛋白；THb，紧张血红蛋白。
相反，适度的过度通气、增加的 rCBF 或足够的 Hb 浓度可促进 CO2 运输、恢复局部酸碱平衡并解除线粒体代谢抑制。众所周知，过度通气会导致脑小动脉收缩，临床上常用这种方法作为降低颅内压的暂时措施。许多人建议，即使在短期过度通气期间，PaCO2 也绝不能低于 25mmHg，因为产生的血管收缩水平会导致脑血流严重减少并导致脑缺血。然而，过度通气的另一面是降低 CO2 对 Hb 空间结构的影响。在低 CO2 浓度下，Hb 倾向于从 T 状态转变为 R（放松）状态。在 PaCO2 为 25mmHg时，Hb 将保持在 R 状态并降低 Hb 缓冲能力。因此，将 CO2 降低至之前认为短期内安全的水平可能会有害，因为它可能会对 Hb 构象状态产生不利影响。“优化”的过度通气不会逆转微循环中 Hb 的 T 状态;而逆转微循环中 Hb 的 T 状态可增加 BBC，这将增加 OEF，从而改善 CMRO2。最佳过度通气水平可能取决于具体情况，只能通过多模态神经监测凭经验找到。
2,3-DPG 在确定霍尔丹系数中的作用也很重要。在正常 DPG/Hb 比值为 0.84 时，霍尔丹系数勉强达到 0.42（红细胞 pH 值为 7.246；PCO2 为 40 mmHg），只有当 DPG/Hb 比值增加到约 3 时，霍尔丹系数才会增加到 0.61。输注 2 个单位红细胞后，P50（50% 血红蛋白饱和时的 PO2）平均（± SD）下降 4.2 ± 2.4 mm Hg。我们认为这与输注储存已久的血液后改善 BBC 代谢反应的有效性有关。
总之，对受伤大脑缺血的解释不仅要关注氧，还要关注 BBC 的重要性。在 rCBF 降低的情况下，细胞新陈代谢的限速因素是 BBC 的降低及其在二氧化碳排出中的作用。神经创伤中出现的新陈代谢危机期间的 Hb 构象变化可以解释治疗性过度通气诱导的二氧化碳减少能够改善线粒体的新陈代谢功能。在决定是否需要输血时，考虑储存血液的年龄及其对 BBC 的影响也很重要。同样，我们推测，在神经创伤中考虑使用 RQ <1 的营养物质（例如，氧丁酸 RQ，0.89；丙酮 RQ，0.75；酒精 RQ，0.67）可能也很重要，这些营养物质每消耗单位氧产生的二氧化碳较少。不过，这些推测还需要临床前和临床研究的证实。
我们理解读者可能会将我们的观点理解为对无法利用氧的受伤大脑的一种新假设。然而，在考虑公认的生理事实时，这些事实并没有什么新意；我们必须从各个角度来看待问题。我们邀请基础和临床神经科学家在回顾以往研究和选择神经创伤治疗方法时考虑这一观点。
