案例
病例 1：一名 57 岁男性，患有高血压、血脂异常和远端深静脉血栓（DVT），每天服用氨氯地平 10 mg、罗伐他汀 10 毫克和利伐沙班 20mg（最后一次服药时间为 3 小时前）。之前没有外伤。他最初的格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分为 14 分，但到达急诊科时已降至 11 分。医生给他给与了 10 mg拉贝洛尔，血压（BP）为 205/100 mmHg，随后降至 165/95mmHg。头部计算机断层扫描（CT）显示左侧基底节区脑内出血。在患者开始呕吐时，开始使用第二剂拉贝洛尔。在急诊医生考虑插管保护气道的同时，给病人使用昂丹司琼。
病例 2：一名 68 岁的妇女因劳累性呼吸困难和体力不支来到急诊科就诊。她报告说有 4 天的黑便病史。病史包括高血压、心房颤动（AF）（CHADS2 评分为 1 分）和腰骶部椎间盘突出症。处方药物包括达比加群 150mg，每天两次（最后一次服药时间为急诊就诊当天早上）和坎地沙坦/氢氯噻嗪 16 mg/12.5 mg，每天一次。在过去的 1 到 2 周内，她曾因背痛多次服用布洛芬。经检查，她的心率为每分钟 102 次，血压为 128/84mmHg。实验室检查显示血红蛋白为 83 g/L（比 8 个月前的 148 g/L有所下降），国际标准化比值（INR）为 1.3，肌酐为 100 μmol/L。心电图显示为窦性心动过速。
病例 3：一名 87 岁的男性因过去 40 分钟内出现自发性鼻衄而来到急诊中心就诊。既往病史包括房颤，根据年龄、高血压、充血性心力衰竭和既往中风，CHADS2 评分为 5 分。家庭用药包括阿哌沙班 5mg，每天两次；比索洛尔 2.5 mg，每天两次；沙库比特利/缬沙坦 49mg/51 mg，每天两次；达帕利嗪 10 mg，每天两次。他的生命体征稳定，但尽管进行了鼻腔外部压迫，出血仍在继续。
介绍
在北美，每年开出的口服抗凝剂（OAC）（包括华法林和直接口服抗凝剂（DOAC））处方超过 4 千万张。使用 OAC 的最常见适应症是心房颤动（AF），其缺血性中风风险增加 5 倍，全球有 5900 多万人受到影响。[3] 如果不使用 OAC，心房颤动患者每年发生缺血性中风的风险约为 5%；OAC 可将这一风险降低约 65%。[静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），是第三大最常见的心血管疾病，每年每 1000 人中约有 1 到 2 人患病，死亡率为每 10 万人中 9 到 32 人。鉴于人口老龄化，这些疾病及其与治疗相关的并发症预计将成为更大的健康问题。
OAC 相关出血是最常见的药物不良事件，可导致急诊就诊、入院和死亡。OAC 的使用受到严重（大）出血的限制，每年约有 2% 至 4% 接受 OAC 治疗的患者会出现这种情况。 另有 4% 至 22% 的患者会出现临床相关的非大出血 (CRNM)，具体取决于出血定义、抗凝剂类型、治疗时间、研究人群和研究设计。出血后的结果因出血部位而异，出血严重程度（包括致命出血）的评估因缺乏有效的标准化定义而受到限制。在对接受 OACs 治疗的患者进行的当代研究中，大出血后的全因死亡率很高，从胃肠道出血（最常见的单一部位）的约 10% 到颅内出血的 50% 不等。
在处理与 OAC 相关的严重出血时，稳定患者病情和止血是首要任务。采用规范化的多学科方法处理出血急症可确保：(i) 快速识别有不良后果风险的患者；(ii) 提供最佳的支持性措施；(iii) 对出血源进行明确治疗（视情况而定）；(iv) 谨慎使用抗凝剂逆转或止血疗法。
我们召集了一个多学科专家小组（急诊科、消化内科、普通内科、血液科、神经内科、药剂科、血栓科），对当前的证据进行了回顾和总结，并提供了实用的指导和相应的流程（[图 1]），以协助临床医生在临床处理急性严重 OAC 相关出血患者。该指南直接参考了关键专业领域的当前科学证据和临床专业知识，这些证据和专业知识是在作者小组会议期间收集和讨论的。除具有里程碑意义的主要研究外，我们还查阅了美国血液学会 (ASH)、国际血栓与止血学会 (ISTH)、美国心脏病学会 (ACC)、美国国家血液与血制品咨询委员会 (NAC) 和加拿大血栓学会 (Thrombosis Canada) 的临床实践指南和共识声明。
步骤 1：确定严重出血情况
出血严重程度是影响是否需要中断抗凝、启动复苏以及进行止血或手术干预的主要因素。尽管临床试验（如 ISTH）中使用的出血定义广为人知，但这些定义在临床实践中管理出血患者时有很大的局限性。它们只强调实验室参数（如血红蛋白浓度）或治疗方法（如输血），而不包括严重出血的迹象（如血流动力学不稳定）。最初，可能无法确定出血部位（如腹膜后间隙出血）或患者对复苏（如静脉输液或充盈红细胞输注）的反应。此外，OAC 相关出血的临床试验定义中并没有考虑到预后较差的患者特异性因素，包括高龄、体弱和合并症（如慢性肝肾疾病或既往危及生命的出血）。因此，在此算法中，我们对 “严重 ”出血采用了务实的定义，使其与常规临床实践中遇到的急性表现相一致，以便在护理点使用：(i) 导致血流动力学不稳定的出血（如低血压和/或心动过速，需要使用或不使用血管加压剂），(ii) 涉及关键部位的出血（如颅内出血或心包出血），或 (iii) 导致血流动力学不稳定的出血、 (ii)涉及关键部位的出血（如颅内出血或心包出血），或(iii)威胁肢体的出血（如肌内血肿引起的腔室综合征）。
步骤 2：启动复苏和支持措施（根据出血部位）
几乎所有出现严重抗凝剂相关出血的患者，无论是否存在血栓风险，都应暂时中断抗凝治疗。初步评估应重点评估血流动力学稳定性，排除出血导致的内脏器官功能障碍。与中度或大量失血相关的生命体征异常包括静息性心动过速、体位性低血压或头晕，或体位性脉搏增快>30 次/分。血流动力学不稳定的患者需要紧急抢救；典型的措施包括插入大口径外周静脉注射管、静脉输液以及必要时输注包装红细胞。其他血液制品，包括冰冻血浆、血小板、低温沉淀物或纤维蛋白原浓缩物，也可作为大量输血方案的一部分。根据出血部位，可能需要紧急咨询专科医生，以协助止血干预（如内窥镜检查、骨折复位、栓塞、手术）。
氨甲环酸
氨甲环酸（TXA）对出血患者或有出血风险的患者（如创伤、产后出血、骨科手术、心脏手术）有益，尽管缺乏对 OAC 相关出血患者的数据，但仍可考虑使用。TXA的常用剂量为每8至12小时给与1至1.5g，或每8小时静脉注射10mg/kg，肾功能受损者可适当减少剂量。一项对 22 项研究进行的系统性回顾共纳入了 49,538 名非手术出血患者，结果显示，与安慰剂或不使用 TXA 相比，TXA 不会增加中风（相对风险 [RR] 1.10；95% 置信区间 [CI] 0.68-1.78）、心肌梗死（RR 0.88；95% CI 0.43-1.84）、PE（RR 0.97；95% CI 0.75-1.26）或深静脉血栓（RR 0.99；95% CI 0.70-1.41）的风险。
在 HALT-IT 试验中，接受静脉 TXA（10 分钟 1 g，然后 24 小时内 3 g）治疗的严重胃肠道出血患者（仅 9% 使用抗凝剂）与接受安慰剂治疗的患者相比，在随机化后 5 天内因出血死亡的风险相似（4% 对 4%；RR 0.99；95% CI 0.82-1.18），但 VTE 风险更高（0.8% 对 0.4%；RR 1.85；95% CI 1.15-2.98）。尽管这些研究结果表明需要谨慎，但应该注意的是，与其他临床试验相比，TXA 的剂量相对较高。
目前还没有高质量的大型临床试验对 TXA 在特定抗凝患者群体中的作用进行有效评估。CRASH-2 试验招募了 20207 名有或可能有重大出血风险的创伤患者，结果表明，与安慰剂相比（14.5% vs. 16.0%；RR 0.91；95% CI 0.85-0.97），TXA（10 分钟内静脉注射 1 克，然后 8 小时内注射 1 克）可在 4 周内将死亡风险降低 1.5%。在排除格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分为 3 分或基线时双侧瞳孔无反应的患者的预先指定分析中，与头部损伤相关的死亡风险有所降低（12.5% vs. 14.0%; RR 0.94; 95% CI 0.86-1.02）。5%对14.0%；RR 0.89；95% CI 0.80-1.01），以及轻度至中度头部损伤患者（RR 0.78；95% CI 0.64-0.95），但重度头部损伤患者（0.99 [95% CI 0.91-1.07]）没有发生死亡。最后，对于自发性脑内出血，TICH-2 试验表明，与安慰剂相比，TXA 并未改善功能性神经状况（调整后赔率比 [aOR] 0.88，95% CI 0.76-1.0）或死亡率（250/1161 [22%] vs. 249/1164 [21%]；调整后危险比 0.92，95% CI 0.77-1.10）。 尽管 TICH-NOAC 试验特别关注 DOACs 患者使用 TXA 的情况，但也未能证明 24 小时随访时无症状血肿扩大的显著差异（TXA 为 38% vs. 安慰剂为 45%）。45%; OR 0.63, 95% CI 0.22-1.82, p = 0.4）；由于资金耗尽，该试验在仅有 67 名患者参与时就提前结束了，因此该研究对相关结果的作用力不足。最终，由于这些合并研究没有专门招募抗凝患者（CRASH-3）、完全排除了抗凝患者（TICH-2）或对相关结果的作用力不足（TICH-NOAC），因此应谨慎解释这些研究结果。
与 TXA 不同的是，在治疗 OAC 相关出血时，通常避免无标签使用重组因子 VIIa (rFVIIa)，而应使用凝血酶原复合物浓缩物 (PCC) 或特定 DOAC 逆转录药物（andexanet alfa 或 idarucizumab），下文将对此进行进一步讨论。重组 FVIIa 不太可能抑制 Xa 因子抑制剂的抗凝作用，而且在无血友病的情况下，在标签外处方时会增加血栓形成的风险。
步骤 3：确定是否存在有临床意义的抗凝效果
确定最后一次摄入 OAC 的时间是确定临床显著抗凝作用可能性的关键，以指导最有可能获益的患者明智地使用逆转或止血疗法。就 DOAC 而言，如果患者在之前 24 小时（约 2 至 3 个半衰期）内摄入 DOAC，则很可能会出现具有临床意义的抗凝作用；如果患者患有肾/肝功能损害，则可能会出现更长时间的抗凝作用（[表 1]）。
在实践中，可能无法在可接受的时间范围内确定 OAC 水平，以指导紧急情况下的初始治疗，尤其是 DOAC。国际标准化比值 (INR)、凝血酶原时间 (PT) 和活化凝血活酶时间 (aPTT) 等凝血检测是出血急症患者的常规检测项目，但在检测具有临床意义的 DOAC 水平方面通常并不准确或可靠，主要原因是灵敏度较低，尽管灵敏度因所用检测方法而异。DOAC 对实验室检测的影响见 [表 2]。凝血酶时间（TT）是一个例外，它对即使少量达比加群的存在也非常敏感，因此正常的 TT 可排除具有临床意义的达比加群水平。经过校准的 DOAC 特异性检测（例如，针对达比加群的稀释凝血酶时间或 ecarin 凝血时间，以及针对 Xa 因子抑制剂的药物特异性抗 Xa 活性检测）可以可靠地量化 DOAC 的浓度，但它们并非常规可用，而且在紧急情况下的临床实用性可能有限，因为相对于临床紧迫性而言，检测结果的周转时间较长。抗 Xa 肝素测定可检测是否存在 Xa 因子抑制剂，但其灵敏度可能不足以排除具有临床意义的药物水平，而且这种测定也无法广泛使用。目前迫切需要开发和评估经过验证的检测方法，以便在医疗现场快速可靠地识别出体内 DOAC 药物水平具有临床意义的患者，从而确定哪些患者最有可能从逆转或止血疗法中获益。
Xa 因子抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班、埃多沙班）
Xa 因子抑制剂在老年人体内的半衰期约为 10 小时，但在肾功能或肝功能受损的情况下，它们会被肾脏和肝脏清除，半衰期可能会延长（[表 1]）。Xa 因子抑制剂可延长 PT 和/或 aPTT，并在不同程度上增加 INR，具体取决于特定药物、实验室试剂和用于检测的凝血仪器。简而言之，INR 升高和/或 aPTT 延长可能表明存在临床意义的 Xa 因子抑制剂水平，但这些检测的灵敏度较低，不能可靠地排除临床意义的 Xa 因子抑制剂水平。此外，INR 和 aPTT 异常的原因可能与 OAC 暴露无关，尤其是在重症患者中，包括弥散性血管内凝血（DIC）、肝脏疾病、大量输血、维生素 K 缺乏或分析前实验室错误（即特异性低），因此应谨慎解释。
药物特异性显色抗 Xa 试验可以可靠地量化 Xa 因子抑制剂的药物水平，但许多医院的实验室并不能常规提供这种试验。尽管存在这些局限性，但如果当地可以进行检测并在可接受的时限内报告，那么在初次就诊时进行药物水平测定是合理的，有助于指导初始治疗和/或并发症（如难治性出血、手术）。肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH）校准抗 Xa 检测试剂盒比药物特异性检测试剂盒更容易获得，并且对 Xa 因子抑制剂的存在高度敏感，但不同的市售检测试剂盒用于识别具有临床意义的药物水平（>50 ng/mL）患者的抗 Xa 阈值差异很大，在缺乏当地实验室验证的情况下，限制了其实用性。检测不到或很低的 UFH 或 LMWH 抗 Xa 水平（<0.1 IU/mL）表明可能没有临床意义的循环抗凝剂，但排除抗凝剂暴露的精确阈值仍不确定，且不同检测方法之间存在差异。
步骤 4：根据需要使用抗凝剂逆转或止血疗法
抗凝剂逆转或止血疗法适用于严重出血患者，临床上怀疑（即根据上述 DOACs 最后一次给药时间和肾功能）或证实有明显抗凝作用的患者。
华法林
紧急逆转华法林包括使用静脉注射维生素 K 恢复维生素 K 依赖性凝血因子的生成，并使用四因子凝血酶原复合物浓缩物（4F-PCC）（首选）或血浆（如果无法获得 4F-PCC）快速补充维生素 K 依赖性凝血因子，直至恢复凝血因子的生成。在一项治疗华法林相关大出血的 4F-PCC 与血浆随机试验中，与血浆相比，接受 4F-PCC 治疗的患者中实现 INR 快速降低的比例更高（62% 对 10%）。两组患者的有效止血率（72% 对 65%）和血栓事件发生率（8% 对 6%）相似。
维生素 K 可直接抵消华法林的抗凝作用。由于凝血因子产生的速度（12 至 14 小时）比口服药物（24 至 48 小时）快，因此在紧急情况下首选静脉注射。给药方案各不相同，应与机构方案和产品各论保持一致。根据 INR 升高的程度和体重，4F-PCC 的静脉注射剂量通常为 1000 至 3000 国际单位 (IU)（见 [表 3] 中的示例）。如果 INR 或体重未知，则在无法接受延迟的情况下，可根据经验为严重出血患者注射固定剂量 2000 IU。肝素诱导的血小板减少症（HIT）患者禁用 PCC，在用于华法林逆转时，有 1% 至 3% 的血栓形成风险。
达比加群
达比加群的特异性逆转
伊达鲁珠单抗是一种单克隆抗体片段，能与达比加群高亲和力结合并逆转其抗凝血作用（[表 4]）。RE-VERSE AD 是一项非对照试验，在该试验中，经达比加群治疗后出现危及生命的急性出血或需要紧急手术或侵入性程序的患者接受伊达鲁珠单抗（5 g静脉注射）治疗。接受伊达鲁珠单抗治疗后，稀释凝血酶时间和/或易卡因凝血时间迅速恢复正常（这种效果可维持长达24小时），未结合（活性）达比加群水平下降，68%的参与者在24小时内达到了预先指定的止血标准。90 天后，6% 的参与者发生了血栓事件，73% 的出血患者恢复了抗血栓治疗。
凝血因子浓缩物
支持使用 PCC 或活化 PCC 治疗达比加群相关出血的数据有限且相互矛盾，这些数据来自动物实验、体外实验和小型非对照队列研究。因此，在无法使用伊达珠单抗的情况下，这些药物通常只用于治疗严重的达比加群相关出血病例。
其他逆转策略
血液透析可降低达比加群的血清浓度，但其使用受到启动透析的后勤挑战和急性严重出血期间治疗延迟的限制。血液透析虽然不是逆转的主要选择，但可考虑作为与达比加群清除率降低（如急性肾损伤）相关的严重或难治性出血的辅助治疗。
因子 Xa 抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、埃多沙班）
因子 Xa 抑制剂的特异性逆转
Andexanet alfa 是一种人工合成的非活性 Xa 因子分子，被设计为诱饵，可特异性抵消 Xa 因子抑制剂的抗凝作用（[表 4]），已被许多国家批准用于治疗接受阿哌沙班或利伐沙班治疗的患者的大出血。ANNEXA-4 研究是一项单臂前瞻性注册研究，评估了安达赛奈α在服用阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班或依诺肝素 18 小时内治疗急性大出血事件的效果。安达沙奈通过短时间输注（15 至 30 分钟），然后再输注 2 小时，剂量根据 Xa 因子抑制剂的类型和剂量以及上次服药后的时间而定。 安达沙尼治疗后，抗因子 Xa 活性降低了 90% 以上，82% 的参与者在 12 小时内止血效果极佳或良好（由独立评审委员会根据预先指定的出血部位特异性标准进行评估），10% 的参与者在 30 天内出现血栓栓塞。
在 ANNEXA-I 试验中，在症状出现后 6 小时内和服用最后一剂阿哌沙班、依度沙班或利伐沙班后 15 小时内出现急性颅内出血的个体被随机分配接受 andexanet 或常规治疗（86% 包括 PCC）。根据预先计划的中期分析提前停止试验以评估疗效，接受 andexanet 治疗的患者中止血效果优良或良好的比例较大（63.9% vs. 52.4%），血肿增加≥12.5 mL 的患者较少（11.6% vs. 19.0%）。30 天时，死亡率（27.8% vs. 25.5%）和幸存者中良好的功能状态（改良 Rankin 量表评分≤3；28.0% vs. 30.9%）无显著差异。andexanet 组发生血栓栓塞事件的频率更高（10.3% vs. 5.6%），尤其是缺血性中风（6.5% vs. 1.5%）。值得注意的方法学局限性包括开放标签设计、常规护理组缺乏标准化治疗可能导致共同干预使用偏向，以及用于评估功能状态改善的随访时间短（通常在 6 个月或 12 个月时进行评估，以与血肿消退的预期时间范围相一致）。与现有关于 OAC 相关脑出血后高风险出血特征的文献一致，ANNEXA-I 的子分析表明，对于症状出现较早、血肿迅速扩大且无血栓栓塞事件史的患者，andexanet 可能对血肿扩大具有更大的净收益，但需要更多数据。
在对常规临床实践中治疗的出血患者的观察性研究中，与接受 4F-PCC 治疗的患者相比，接受 andexanet 治疗的患者住院期间和出血后 30 天内的死亡率可能更低。然而，这些非随机对照研究受到选择偏见、回顾性设计和对影响预后的患者基线特征调整不充分的可能性的限制。
非特异性止血疗法
在没有针对 Xa 因子抑制剂的特异性逆转剂的情况下，4F-PCC 用于治疗急性严重出血。尽管 4F-PCC 不能逆转以 Xa 因子活性衡量的抗凝作用，但它可能通过克服抗凝作用来支持凝血酶生成，从而有助于止血。4F-PCC 对实验室指标的影响因检测类型、Xa 因子抑制剂和血浆 DOAC 浓度而异。4F-PCC 治疗与 Xa 因子抑制剂相关的出血的最佳剂量尚不确定，据报道固定剂量为 1500 至 2000 单位或基于体重的剂量为 25 至 50 单位/kg（[表 4]）。在常规临床实践中进行的单组观察性研究中，接受 4F-PCC 治疗因 Xa 因子抑制剂导致大出血的患者中，高达 85% 的患者达到了止血效果（主要由 ISTH 的修改标准定义），高达 8% 的患者经历了血栓事件。在最近一项基于人群的倾向评分加权回顾性队列研究中，针对 DOAC 相关颅内出血患者，接受 4F-PCC 治疗的患者和未接受止血治疗的保守治疗患者的神经系统恢复 (aOR 0.62; 95% CI 0.33–1.16)、90 天死亡率 (aOR 1.03; 95% CI 0.70–1.53; p = 0.88)、住院死亡率 (aOR 1.11; 95% CI 0.69–1.79; p = 0.66) 和血肿扩张减少 (aOR 0.94; 95% CI 0.38–2.31; p = 0.90) 相似。
使用 Andexanet 或 4F-PCC 的注意事项
根据出血严重程度和潜在血栓栓塞风险，选择 andexanet 还是 4F-PCC 是个体化的，最好使用适合当地情况的标准化机构方案。在唯一一项与常规治疗（86% 使用 PCC）相比的随机试验中，andexanet 在恢复颅内出血患者的止血方面更有效，这得益于其对抗 Xa 活性和凝血酶生成的影响。然而，动脉血栓事件（包括心肌梗死和缺血性中风）的风险增加，死亡率或功能状态没有改善，突显了其广泛使用方面的平衡性。对于没有血栓栓塞事件史的危及生命的出血患者，Andexanet 可能更受青睐。对于颅内出血患者，根据初步数据，高血肿扩张率和早期表现可能有利于使用 andexanet。
第五步：出血后重新开始抗凝治疗
严重出血的患者有发生血栓栓塞并发症的风险，受潜在血栓形成疾病、止血激活、抗凝治疗停药、逆转和/或止血治疗、手术和住院等因素影响。在 DOAC 相关出血后 30 天内，4% 至 10% 的患者会出现血栓事件。在使用 4F-PCC 或血浆治疗华法林相关出血的患者中，也观察到了类似的发生率（6% 至 8%）。在这种情况下，重新开始抗血栓治疗可减轻血栓栓塞风险。例如，ANNEXA-4 研究发现，在恢复抗血栓治疗的参与者中没有发生血栓栓塞事件，这强调了出血停止后评估抗凝的重要性。在一项针对因抗凝剂相关出血而住院的≥65岁成年人的人群队列研究中，那些在首次出血后 3 个月恢复抗凝治疗的患者在随后的一年内血栓形成率较低（风险比 [HR] 0.62; 95% CI 0.50–0.72），但出血率较高（HR 1.88; 95% CI 1.64–2.17）。
由于数据有限，出血后是否重新开始抗凝治疗很难做出决定，其中大部分数据来自华法林治疗组。恢复抗凝治疗的最佳时机仍不清楚。高达 50% 的胃肠道出血患者和 70% 的颅内出血患者永久停止抗凝治疗。
目前尚无适用于所有出血或患者的通用抗凝恢复策略，因此，了解并了解患者/治疗人员的偏好以及寻求多学科意见非常重要。恢复抗凝治疗的决定包括确认持续抗凝治疗的适应症（血栓形成的类型和临床后果）、根据再出血和血栓形成风险权衡利弊，以及考虑出血部位（以及确定性治疗的可用性）。应重新评估持续 OAC 治疗的一些情况包括：(i) CHADS2 评分低至 0 的非瓣膜性 AF，(ii) 3 个月前首次诱发 VTE，(iii) 3 个月前未发生 AF 的生物人工心脏瓣膜，或 (iv) OAC 的临时适应症（例如术后 VTE 预防）.
一般而言，对于血栓风险极高的情况（静脉血栓栓塞或动脉血栓栓塞风险 >10%/年），再出血和血栓形成的平衡可能有利于尽早重新启动 OAC，但要认识到再出血会导致 OAC 中断时间延长，从而进一步增加血栓风险。这些情况包括但不限于机械心脏瓣膜、高风险 AF（例如瓣膜 AF、CHADS2 评分高≥5，或 3 个月内与缺血性卒中/短暂性脑缺血发作 [TIA] 相关的 AF）、3 个月内的静脉血栓栓塞、心脏内血栓形成或与抗凝中断相关的先前血栓栓塞事件。[38] 最佳策略（即药物和剂量）尚不清楚，取决于出血部位和病因，这会影响短期再出血风险及其后果。虽然指导实践的证据有限，但在这种情况下，一旦出血停止后认为安全，可以考虑进行预防性强度抗凝治疗（口服或肠外），然后在密切监测下滴定至治疗强度。对于出血风险过高（例如脑淀粉样血管病）的病例，左心耳封堵术等非药物替代疗法可能是合适的。
在重新开始抗凝治疗之前，患者/治疗人员的参与至关重要，尤其是在存在相当大的再出血风险的情况下。讨论应概述重新开始抗凝治疗在降低血栓栓塞风险方面的预期益处、再出血的潜在危害以及有关出血临床症状的教育。
胃肠道出血
一项对观察性研究的系统评价与荟萃分析显示，恢复抗凝治疗的个体血栓形成风险降低了 70%（RR 0.30；95% CI 0.13-0.68），但再出血风险高出 2 倍（RR 1.91；95% CI 1.47-2.48）。同样，一项基于人群的队列研究表明，与未恢复抗凝治疗的个体相比，恢复抗凝治疗的个体血栓形成发生率降低了近 50%（HR 0.56；95% CI 0.44-0.71），再出血发生率高出 2 倍（HR 2.02；95% CI 1.69-2.40）。近期一项多中心回顾性队列研究纳入了 948 名因消化道出血住院的患者（其中 418 名 [44%] 在首次出血事件前服用 DOAC），结果显示恢复抗凝治疗的患者发生临床相关出血的风险更高（HR 1.55；95% CI 1.08–2.22），发生血栓栓塞的风险更低（HR 0.34；95% CI 0.21–0.55），死亡风险更低（HR 0.50；95% CI 0.36–0.68）。接受内镜检查的患者发生复发性大出血的风险较低（HR 0.69；95% CI 0.39–0.94），而恢复抗凝治疗的时间（出血后 7、14 或 21 天）似乎不会影响再出血风险。先前的研究表明，与其他时间点相比，在胃肠道出血后 7 天内恢复使用华法林的出血率最高。一项针对医生的混合方法研究强调，再出血风险和血栓形成风险是影响胃肠道出血后恢复抗凝治疗决策的关键因素。接受调查的医生倾向于在血栓形成风险高的患者 1 至 2 周内恢复抗凝治疗，而血栓形成风险低的患者恢复抗凝治疗的时间则更加多变，许多医生表示在 4 周内恢复或根本不恢复。
颅内出血
颅内出血后是否以及何时恢复抗凝治疗是一个有挑战性的问题，而且需要保持相当大的平衡。必须权衡出血复发的风险和预防未来缺血事件的需要，并受潜在病因以及患者个体风险因素的影响。与自发性出血性中风相比，创伤性颅内出血在恢复 OAC 后总体预后更好，复发性出血风险更低。现有的有限证据表明，颅内出血后重新开始抗凝治疗可能对长期全因死亡率有总体净收益， 但最终决定最好根据个人情况，听取神经内科、神经外科和卒中护理专家的意见。2017 年的一项系统评价与荟萃分析纳入了 5306 例非创伤性颅内出血患者，结果显示，恢复抗凝治疗的患者动脉血栓栓塞风险较低（RR 0.34；95% CI 0.25–0.45），且再出血风险与未恢复抗凝治疗的患者相当（RR 1.01；95% CI 0.58–1.77）。 然而，在 2017 年的系统评价与荟萃分析中，纳入的八项研究均受回顾性观察设计的限制，几乎所有数据均仅评估维生素 K 拮抗剂，并且基线时组间可能存在对预后有重要意义的差异（即选择偏差）。NASPAF-ICH 的观察性数据表明，与维生素 K 拮抗剂相比，使用非维生素 K 拮抗剂 (NOAC) 的颅内出血后重新开始抗凝治疗的总体再出血风险较低，但并不显著（加权风险比 0.72；95% CI 0.38–1.38）。已发表的随机试验证据也受到试验的限制，这些试验可能由于样本量小而无法检测到组间差异。在初步非劣效性开放标签 SoSTART 试验中，在复发性出血这一主要结果方面，开始使用 OAC 并不劣于避免使用 OAC（调整后 HR 2.42；95% CI 0.72–8.09），并且任何有症状的主要血管事件的减少均无统计学意义（但可能具有临床意义）（调整后 HR 0.51；95% CI 0.26–1.03）。 在 APACHE-AF 试验中，接受阿哌沙班治疗的患者发生脑出血的风险增加无统计学意义（但可能具有临床意义）（调整后 HR 4.08；95% CI 0.45–36.91），发生主要闭塞事件的风险相似（调整后 HR 1.05；95% CI 0.48–2.31）。 对四项随机试验（SoSTART、APACHE-AF、NASPAF-ICH 和 ELDERCARE-AF 中的一组患者）中的 412 名患者进行的个体参与者数据荟萃分析表明，与抗血小板单药治疗或不使用 OAC 相比，OAC 治疗降低了主要缺血性不良心血管结局的风险（HR 0.27；95% CI 0.13–0.56），但对任何卒中、心血管死亡、出血事件或功能结局风险的影响尚不确定。正在进行的 ENRICH-AF 随机试验（NCT03950076）正在评估 AF 患者脑内出血后使用依度沙班与常规治疗的效果。根据早期安全性报告，接受依度沙班治疗且发生脑叶出血或凸面蛛网膜下腔出血的患者发生复发性出血性中风的风险较高，试验数据安全监测委员会建议停止对这些患者使用依度沙班，并且不再招募这些出血亚型的患者。
对于决定重新开始抗凝治疗的患者，首次颅内出血后重新开始抗凝治疗的最佳时机尚不确定。一项研究调查了颅内出血后重新开始使用华法林的情况，结果显示净收益（首次颅内出血后出血、血栓形成和死亡率最低的时间点）为 7 至 8 周，而另一项研究则显示该时间点为 10 至 30 周。2022 年的一项系统评价和荟萃分析的最新数据显示，早在首次颅内出血后 2 至 4 周重新开始抗凝治疗即可获得净收益。一项针对颅内出血机械心脏瓣膜患者的小型回顾性观察研究显示，在 7 天内重新开始抗凝治疗（早期重新开始组）与颅内出血后等待 7 至 30 天（晚期重新开始组）的患者中，症状性颅内血肿扩大、新发颅内出血、发生急性缺血性卒中或诊断出心内血栓的综合终点没有差异（HR 1.1；95% CI 0.2-6.0）。总体而言，在颅内出血后重新开始抗凝治疗的时机方面，研究结果和实践模式存在显著差异。 虽然尚无共识，但观察数据显示，如有指征，抗血栓治疗（包括抗凝和抗血小板治疗）最常在颅内出血后 3 至 6 个月内重新开始。最近的指南建议，对于治疗益处可能大于危害的患者，在 7 至 8 周内恢复治疗是合理的，并且应酌情考虑替代治疗方法（例如，对于 AF 患者进行左心耳封堵）。
第六步：预防再次出血
根据抗凝管理原则，长期抗凝管理需要定期随访，特别注重通过监测和处理出血风险因素来减轻出血风险。 除了在特定出血事件后采取措施降低风险外（例如在消化性溃疡相关出血后使用质子泵抑制剂，或在脑出血后控制高血压），监测/减轻不可改变的风险因素并处理可改变的风险因素的一般策略可以提高安全性。这包括确保药物及其剂量适合临床适应症和患者的特征（例如年龄、体重）以及现有的健康状况（例如慢性肾脏或肝脏疾病）（[表 1]）。定期药物审查可以识别药效学相互作用（例如与抗血小板疗法或非甾体抗炎药 [NSAID] 的相互作用）和药代动力学药物相互作用（例如诱导或抑制 CYP3A4 和/或 P-gp（负责 DOAC 代谢的酶）的物质）。仔细重新评估同时进行抗血小板治疗的适应症至关重要，抗血小板治疗是可改变的出血风险因素。此外，建议全面审查草药补充剂，以停止使用可能干扰血小板功能的草药。 值得注意的药物相互作用总结在[表 5] 中。
病例解决
病例 1（颅内出血）
急性自发性颅内出血的初始治疗目标是稳定患者的气道、呼吸和循环，避免继发性神经系统损伤（即缺氧、低血压、高热、低血糖或高血糖、高碳酸血症），评估是否需要紧急手术，控制出血并发症（例如癫痫发作），并防止血肿扩大。需要紧急神经外科会诊。由于该患者最后一次服药是在 3 小时前，因此他可能因服用利伐沙班而出现临床上显著的止血障碍。药物特异性抗 Xa 检测可以量化利伐沙班的药物水平，但不应因等待该检测结果而延迟治疗。相反，应根据当地机构实践和药物供应情况紧急使用 andexanet alfa（高剂量方案，先输注 800 mg，然后输注 960 mg，持续 2 小时）或 4F-PCC 2000 IU（或根据机构指南最高 50 单位/kg）。出院后，应重新评估抗凝治疗对 VTE 二级预防的风险和益处。如果该患者最终重新开始使用利伐沙班，应密切监测随访中的血压，以降低颅内出血复发的风险，将利伐沙班剂量减少至每日 10 mg可能是合理的。
病例 2（胃肠道出血）
这名 68 岁女性患有亚急性胃肠道出血，导致贫血。应暂停抗凝治疗，并开始支持治疗。建议密切住院观察，并应使用依达赛珠单抗治疗危及生命的出血。TXA 并未被证实能降低急性胃肠道出血导致的死亡风险，而且在大剂量使用时似乎会增加 VTE 风险；因此，不建议常规使用，但可根据个人情况考虑。应在听取胃肠病学意见并考虑出血病因、是否进行了确定性止血干预以及再次出血的风险和后果（包括未来出血是否可能通过确定性干预治疗）的情况下恢复抗凝治疗。同时使用达比加群和 NSAID 治疗的患者发生大出血的风险是单独使用达比加群的患者 (2 倍)。因此，应停用布洛芬，而改用不会破坏胃肠道屏障或损害止血的止痛药 (例如对乙酰氨基酚)。
病例 3（鼻出血）
该患者鼻出血情况不严重，符合 ISTH 提出的临床研究相关非大出血标准（出血促使医护人员进行面对面评估或医疗干预，或导致住院或增加护理水平，但不会危及生命或肢体）。治疗可能包括局部血管收缩和/或鼻腔填塞，对于难治性或复发性出血，有必要转诊至耳鼻喉科进行确定性干预。根据鼻出血程度和控制感染源，可以继续或暂时中断阿哌沙班抗凝治疗。如果中断抗凝治疗，应在出血停止后尽快恢复，因为患者有较高的中风或全身性栓塞风险（AF；CHADS2 评分为 5）。鉴于患者年龄 87 岁，如果体重低于 60 公斤和/或肌酐超过 133 umol/L，阿哌沙班剂量应减至每天两次，每次 2.5 毫克.
结论
与 OAC 使用相关的严重出血并发症与严重的短期和长期不良后果有关，包括死亡和生活质量受损。需要一种规范的、多学科的出血治疗方法，以便 (i) 快速识别严重出血患者，(ii) 优化支持措施的实施，(iii) 应用确定性治疗，以及 (iv) 明智地为最有可能受益的患者实施抗凝逆转或止血疗法。我们的指南总结了实用框架内的最新证据，并提出了关键的管理考虑因素（即快速识别和治疗、重新开始抗凝治疗的考虑因素、患者/护理人员和多学科团队的参与、二级预防的考虑因素）。该指南采用相应的临床 ，包括床旁使用的快速参考信息（例如凝血测试和逆转/止血疗法）和代表性临床病例，将支持执业临床医生为抗凝治疗相关严重出血并发症患者提供高质量、多学科、整体的治疗，以改善结果并减轻这些有效治疗的潜在危害。
