CRRT 不仅仅是持续性肾脏替代治疗

介绍

       连续性肾脏替代疗法 （CRRT） 的普及代表了重症监护治疗的一个重要里程碑，成为越来越多重症监护病房 （ICU） 的常规治疗。CRRT 已加入其他重要器官支持疗法的行列，如有创机械通气、循环支持、血流动力学监测和液体治疗。越来越多的活跃住院设施提供某种形式的体外器官支持 （ECOS），其中 CRRT 是最广泛的。

         全球 CRRT 率和实践仍然存在很大差异，在某些地方，多达 5 的 ICU 患者接受了 CRRT 治疗 。但重要的是要认识到，临床医生经常遇到许多障碍，包括缺乏肾脏科医生和训练有素的人员、知识差距、获得必要设备的机会有限、文化和社会经济挑战、高昂的治疗费用而没有报销，以及全球范围内的行政和政府障碍。

        CRRT 是一种体外肾脏替代手术，可以非常有效地替代急性肾衰竭中功能不足的肾脏的排泄功能。然而，越来越明显的是，这种快速发展的治疗方式不仅仅取代肾功能，其适应症正在迅速扩大。

         在许多情况下，CRRT 已经取代了先前建立的间歇性治疗。尽管没有随机对照试验 （RCT） 明确证明 CRRT 的优越性，但影响死亡率的各种因素显示 CRRT 的结局更好。因此，目前的 KDIGO （Kidney Disease Improving Global Outcomes） 指南推荐将 CRRT 作为急性肾损伤 （AKI） 伴血流动力学不稳定病例的一线治疗 （2B）。

       这些设备的使用提出了新的问题，其中许多问题还没有明确答案。何时开始使用？谁应该接受？应该持续多长时间？应针对哪些适应症？应采用何种方式？它如何改变药物的药代动力学？要回答这些问题，首先要了解这些过程背后的机制和影响因素。这不仅应关注 RRT 疗法中使用的程序，还应考虑到患者的病情和药物的理化特性。在这篇综述中，我们旨在提供一份文献摘要，以突出可能影响 RRT 疗法成功与否的要点。

肾脏生理和 RRT 之间的关系

       肾脏的功能以及尿液的形成可分为以下三个过程：肾小球滤过、重吸收和分泌。

        肾小球滤过是在鲍曼囊内进行的，是由静水压差引起的。由于肾小囊内的压力较低，液体及其溶质被挤入肾小囊。

      形成滤液的膜由三层组成。第一层是肾小球毛细血管的栅栏状内皮，可渗透除细胞外的所有血液成分。第二层是基底膜，这是一层带负电荷的膜，具有阻止蛋白质渗透的功能。第三层由荚膜细胞组成，可以进行更有选择性的过滤。

         形成的滤液经过重吸收过程。四个不同的肾小管通过特定的机制重吸收人体所需的物质。这四个部分分别是近端曲小管、肾襻、远端曲小管和集合管。葡萄糖、氨基酸、离子、维生素和水都在这里被重吸收.

       除肾小管重吸收外，还存在肾小管分泌过程。许多小分子物质，包括抗生素、抗病毒药物、利尿剂、非甾体抗炎药、代谢物和毒素都是在此过程中分泌的。

       上述机制失灵可导致肾衰竭。用于治疗肾衰竭的 RRT 程序可在较短或较长的时间内取代这些机制。

       排泄再循环过程基于两种机制：扩散和对流。在这两种机制中，含有血液和排泄物的溶液必须由半透膜隔开。这一过程看似简单，但多个变量增加了其复杂性。在任何情况下，都必须考虑血液流速、透析液流速和浓度。此外，对流增加了可通过膜的分子大小范围，膜材料和表面积的不同规格也会大大改变过程的效率。

       根据患者的临床状况和所需的治疗目标，可以选择不同的 RRT 程序。可采用间歇式或连续式程序。这两种程序有重要区别，在计划治疗时应加以考虑。

IHD 和 CRRT 的差异

        为了更加清晰，值得考虑间歇性血液透析（IHD）和持续性肾脏替代治疗（CRRT）之间的区别（见表 1）。

机理

       在 IHD 期间，发生的过程仅是扩散。相反，在 CRRT 治疗中，根据所使用的方式，可能是扩散、对流或两者兼而有之。这些机制会极大地影响药物的清除（有关机制的描述，请参阅下文）。

 流速

        在 IHD 过程中，血液和透析液的流速都较高。IHD 的血液流速大于 200-300 mL/min，透析液流速大于 500 mL/min，而 CRRT 的血液流速小于 200 mL/min，透析液流速为 17-34 mL/min。

持续时间

       顾名思义，IHD 的持续时间比 CRRT 短。根据患者的病情，IHD 可以每天使用，也可以每周使用数天，但一次治疗平均持续 3-4 小时。另一方面，如果没有技术问题，CRRT 可以连续运行数天。

优缺点

      与 CRRT 相比，IHD 的流速更高，因此可以更快地清除体液。不过，与 CRRT 相比，IHD 可能会在更大程度上导致血流动力学不稳定。因此，对于血流动力学不稳定的患者来说，CRRT 是一种更温和的治疗方法。此外，CRRT 在血液滤过或血液二重滤过模式中使用时，能够清除中等分子量的物质。不过，还有一个非常重要的问题需要考虑，那就是费用。与 IHD 治疗相比，CRRT 的费用要高得多，这不仅体现在经济方面，还体现在人力资源方面。

CRRT 适应症

        CRRT 的适应症主要取决于患者当前的治疗需求，并考虑其对初始治疗的临床反应。主要目的是暂时替代或支持衰竭的器官功能，让身体有时间愈合和再生。即使主要器官系统尚未完全衰竭，但根据预期的病理生理过程，预计会恶化，也应如此。此外，如果疾病过程可能会增加对其他器官的需求，导致继发性器官损伤和潜在的多器官衰竭，那么治疗的目标可能包括减轻这些系统的负担，从而防止进一步的器官损伤，即使临床上还不明显。在对不可逆转的器官损伤进行明确治疗之前，CRRT 也可用于过渡治疗。

       在满足当前治疗需求的同时，一个新的视角正在出现，那就是高度重视预防。实验和临床研究表明，早期体外器官支持可有效预防尚未受损器官的功能障碍和衰竭，大多数病例显示，治疗可显著改善器官功能。

       CRRT 的适应症大致可分为三个主要方面，但这三个方面往往相互重叠，并不相互排斥。

肾脏适应症

      在传统的适应症中，最著名和最重要的是急性肾损伤（AKI）引起的治疗需求。必须强调的是，肾脏替代疗法（RRT）并不解决肾衰竭的根本原因，而是维持生命功能的支持性措施，无论是急性肾衰竭还是慢性肾衰竭。主要问题不仅在于尿素和肌酐的累积（通常通过监测尿素和肌酐来评估肾功能），还在于调节过程失调导致的危及生命的情况，如高钾血症（血钾水平大于 5.6 mmol/L）、代谢性酸中毒（pH 值小于 7.1）和高血容量。在这种情况下，CRRT 的目的是清除肾脏无法清除的毒素、恢复酸碱平衡、控制体液平衡和纠正电解质失衡。其他适应症包括肾衰竭并发症，如尿毒症脑病、心包炎或出血倾向。

        虽然我们有可靠的生化方法来监测肾功能，从而跟踪 AKI 的发生、发展和严重程度，但启动 CRRT 的确切时间仍不确定，这将在下一节中讨论。

         AKI 的定义是肾功能减退，包括肾小球滤过率（GFR）下降。诊断 AKI 及其严重程度的标准是基于血清肌酐 (SeCr) 和尿量的变化。2004 年，RIFLE（风险、损伤、衰竭、肾功能丧失和终末期肾病）分类被引入，用于定义和分层急性肾损伤的严重程度。该系统依赖于 SeCr 或 GFR 和/或尿量的变化，已被证明能有效识别各种情况下的 AKI 患者、监测 AKI 严重程度并预测患者预后。三年后的 2007 年，为了提高 AKI 诊断的敏感性和特异性，推出了急性肾损伤网络（AKIN）分类，即 RIFLE 的改进版（见图 1）。

图 1. 急性肾损伤的 RIFLE 和 AKIN 分类和分期

        2012 年，KDIGO 发布了更新版指南，该指南从预防、预后和治疗等方面全面概述了 AKI 的管理，至今仍具有现实意义。KDIGO 将 AKI 分为三期（KDIGO 一、二、三期），主要基于死亡风险和 RRT 的需求（见图 2）。

图 2. 拟议的 KDIGO AKI 分期。

非肾脏适应症

      基于诊断的适应症或非肾脏适应症是指由于肾功能以外的器官衰竭或病变而需要进行 CRRT。这些适应症通常涉及作为对症治疗的大分子移除，最近已成为 CRRT 的主要适应症，超过了 AKI。在这些情况下，预防性方法越来越受到重视。

       这些适应症包括严重感染（如败血症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、严重腹膜炎或深部软组织感染）等情况。即使在无菌情况下，如重症胰腺炎，清除中等大小的分子（细胞因子、炎症介质）也可能有利于稳定器官功能。

       由于心脏原因，尤其是心源性休克或充血性心力衰竭，也可能需要使用 CRRT。在心脏手术后的早期阶段，CRRT 还能帮助患者稳定病情。

         在大面积手术、重大创伤、烧伤或长时间缺血再灌注损伤等与严重组织损伤相关的情况下，分解产物可激活损伤相关分子模式（DAMPs），导致严重的器官衰竭，包括横纹肌溶解。同样，肿瘤溶解综合征也会造成类似的情况，此时 CRRT 可提供关键的支持。

        大量液体超负荷（体重 > 10-20%）会导致难治性高血容量，尽管已进行了药物治疗，但仍会使心脏和呼吸状况恶化，并引起腹腔隔室综合征、腹水、胸腔积液，甚至症状性脑水肿，而所有这些都可以通过 CRRT 得到有效控制。还必须提及大量输血后的情况，除了容量超负荷外，高钾血症、低钙血症和输血相关急性肺损伤（TRALI）也可能导致 ARDS。

      意外或故意药物过量及其他毒性反应也可通过 CRRT 治疗。此外，CRRT 对免疫学、神经学（如格林-巴利综合征）、血液学（如免疫性血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜）或 HELLP 综合征病例也有益处。

        其他适应症包括肝功能衰竭、高脂血症、高粘度失调或神经系统疾病，如导致代谢和电解质失衡的长期抽搐、严重震颤性谵妄或神经性恶性综合征。这些非基于证据的经验性适应症多种多样，不胜枚举。

       这些适应症并非基于有研究支持的有力证据；没有关于不同患者群体反应的统计数据，也很难客观地评估疗法的有效性。相反，临床医生在这方面的决定主要受日常实践、经验和治疗意图的指导。因此，亟需客观的研究成果来更准确地了解这些适应症。

根据对初始疗法的反应确定适应症

       本节主要涉及通过透析治疗立即纠正危及生命的非特异性病症，这种病症在短期内有可能导致患者死亡，无论其根本原因是什么。

       在酸碱紊乱的情况下，这可能包括通过透析快速有效地纠正严重或长期的代谢性酸中毒，或只是防止病情恶化。此外，在乳酸水平升高或持续需要高儿茶酚胺支持的情况下，启动 CRRT 可以迅速缓解症状。

        对于严重的、危及生命的体温调节失调，如低温症或高热症，最有效、最快速的治疗方法是血管内温度控制。通过直接冷却或加热血液，我们可以影响人体的核心温度，间接到达所有组织和细胞，而不会直接损伤它们。需要注意的是，在某些情况下，目标不是速度，而是有控制的、渐进的温度变化。

       对于严重的、危及生命的电解质失衡，CRRT 也是最快、最有效的治疗方法之一。它可以挽救生命，尤其是在高钾血症的情况下，不过在处理严重的钠失衡时，必须注意遵循逐步纠正的原则，以避免继发严重并发症。在这种情况下，可能需要使用非标准的特殊配方电解质溶液。

        另一种危及生命的重要情况是高血容量，通过持续透析治疗也可以快速控制高血容量。在临床实践中，这一问题最常出现在充血性心力衰竭中，但在肺水肿、ARDS（血管外肺水过多）、甚至腹内压过高或无症状脑水肿的情况下，它也能挽救生命。

       必须强调的是，不同适应症之间的界限往往很模糊，有多种原因可以同时证明启动 CRRT 是合理的。虽然指南一般建议在无法通过药物治疗纠正危及生命的情况时应启动 CRRT，但 CRRT 适应症的快速扩展表明其治疗潜力巨大，虽然目前利用率不高，但仍有很大的可能性。

启动 CRRT 的时机

      目前，人们正在积极研究开始持续肾脏替代疗法的最佳时机。然而，迄今为止还没有得出明确的结论。包括脓毒症患者在内的危重症患者群体很难标准化，现有的证据也很有限。

       最关键的重点应放在预防上。这包括停用肾毒性药物、优化血容量状态和灌注压、进行血流动力学监测、避免高血糖和放射造影剂以及密切监测药物剂量。大多数情况下，急性肾损伤由肾前病因引起，主要是由于血容量不足或败血症。肾脏和肾后病因的发病率较高。

        如果透析看起来不可避免，与任何治疗一样，透析也应因人而异，考虑患者的情况和需求。患者目前的临床状况、病情恶化的速度、年龄、基础疾病和并发症以及未来的治疗计划（如预期的手术治疗）等因素都很重要。  

      在急性肾衰竭的病例中，基线条件至关重要，因为许多人的肾功能已经受损。之前详述的诊断标准（RIFLE、AKIN 和 KDIGO）并没有为何时开始治疗提供明确的指导。有些人在风险阶段就开始治疗，而有些人则等到衰竭阶段或第三阶段才开始治疗。这是因为肌酐变化通常会延迟，并不是何时开始 RRT 的可靠指标。其价值受许多因素的影响，包括非肾脏因素和水化状态。早期的生物标志物，如肌钙蛋白样蛋白、NGAL（中性粒细胞明胶酶相关脂联素） 或胱抑素 C ，尚未被证明足够可靠，因此尚未纳入任何诊断标准。

       近年来，许多研究对因肾脏适应症而开始透析治疗的最佳时机进行了调查，但结果仍然相互矛盾。这些研究在患者人群、样本大小、疾病严重程度、治疗方式和方案、分析终点等方面存在很大差异。这些研究的共同点是重点比较早期和延迟开始透析对器官功能、预后和存活率的影响。

      不过，虽然这些研究无法得出明确结论，但初步共识似乎表明，对于典型的肾脏适应症，最佳治疗方法似乎既不能太早（第一天），也不能太晚（第三天之后）。这个相对宽泛的时间间隔是根据存活结果确定的。

      在实践中，考虑到治疗的潜在并发症（如血流动力学不稳定、心律失常、膜的生物相容性、透析和导管问题以及抗凝并发症），如果临床医生认为患者不进行 RRT 治疗也有很大机会康复，他们往往会推迟 RRT 的启动。根据目前的知识，建议在确诊 AKI 后 24-72 小时内开始治疗，因为大量研究证实及时治疗对预后和肾功能恢复有积极影响。

      关于非肾脏适应症的数据则更少。需要根据患者的需求，个人判断确定适当的适应症和治疗时机。

      在根据反应指征开始治疗的病例中，治疗时机的灵活性较小，因为这些病例通常情况紧急、危及生命，病人的存活可能取决于及时、有效的透析治疗。

终止治疗

      肾脏替代疗法的一个重要方面是确定患者何时不再需要治疗。不幸的是，在某些情况下，急性肾损伤（AKI）会发展为终末期肾衰竭，导致慢性透析。随着时间的推移，这种进展的可能性会增加，如果器官功能仍然受损，通常在第三个月左右就能确认是终末期肾病。

      在有肾脏适应症的情况下，当患者恢复自发性利尿（>400-500 毫升/天），且尽管剂量减少，但患者仍保持代谢稳定、肌酐清除率良好并维持电解质平衡时，可考虑停止治疗。最初，在持续肾脏替代疗法（CRRT）期间，通常会在更换回路时暂停治疗。如果停止治疗无效，无法维持代谢、电解质和体液平衡，或出现心血管不稳定，则需要启动新的 CRRT 疗程。对于病情稳定的患者，可继续进行间歇性肾脏替代治疗。

       对于危重病人，即使病情有所好转，治疗仍需继续，重点是消除过度水肿，并在最后几天控制体液状态。这有助于恢复新陈代谢平衡，促进细胞和组织再生。

       对于因非肾脏适应症而启动的治疗，可预先确定持续时间，或根据实现特定治疗目标的情况来确定持续时间。对于重症患者，首要目标通常是稳定器官功能。当器官功能（包括肾脏、血流动力学和气体交换功能）恢复正常后，CRRT 即可停止。

      在根据反应指征启动治疗的情况下，首要目标是解决危及生命的急性病症。然而，由于可能出现其他器官功能衰竭或并发症，治疗可能会持续到生命体征完全稳定为止。

影响 CRRT 治疗期间药代动力学的过程

工作原理--基本法则

      为了了解 CRRT 的功能以及改变其药代动力学的机制，必须了解适用的模式和原则。不同的模式具有不同的驱动力，会影响液体运输，从而影响溶解在血液中的物质（包括药物）的排泄。

       我们将研究三种 CRRT 模式：静脉-静脉血液透析（CVVHD）、静脉-静脉血液滤过（VVVH）和静脉-静脉血液透析滤过。(CVVHDF）。在血液透析过程中，起作用的是扩散，在血液滤过过程中，起作用的是对流，而在血液透析滤过过程中，这两个过程同时发生。

       除了弥散和对流机制外，CRRT 膜表面还可能发生吸附。对流和扩散也存在于肾脏的生理功能中，因此首先形成初级过滤器，然后形成尿液。吸附，即表面结合，在肾脏中并不是一个典型的过程，因为没有组织能够吸附溶解在水中的物质。这三个过程由不同的力量驱动。

弥散

       弥散由菲克定律描述，是指溶剂和溶解物质根据浓度的不同进行移动和分布，并最终实现浓度均衡。(见图 3）在这一传输过程中，浓度梯度是过程的驱动力，因此如果膜两侧的浓度相等，过程似乎就会停止。这一过程可以通过膜的两个方向同时进行。如果透析液中特定离子（如碳酸氢盐）的浓度高于血液中的浓度，它就会向血液方向扩散。例如，肾脏对水的被动重吸收就是通过这种机制进行的。在近端肾小管或亨勒环的降支，由于血液的吸力，水被动地扩散到血管中，在那里循环的血液渗透压很高。低分子量（<500-1000 Da）药物通常可以通过扩散（血液透析）去除，因为它们可以穿过膜的孔径，并以水为溶剂进行运输。

图 3：弥散示意图。一层半透膜将中央圆柱体中的血液与侧面圆柱中的透析液隔开。两种液体的流动方向相反（分别用红色和蓝色箭头标出）。蓝色虚线箭头表示水和溶质可以双向通过膜。穿过的方向由浓度梯度决定。分子的大小对穿过膜的可能性有很大影响。中等分子（蓝点）无法穿过膜，因此会留在血液中无法透析。血液中的小分子（黄点）能够穿过膜，透析液中的小分子（粉红点）能够进入血液。

对流

        在对流过程中（涉及质量传输和体积流），溶质与溶剂一起流动（见图 4）。对流是由通过多孔膜（无论是透析膜还是血管壁）的压力差引起的。溶剂和溶质从压力较高的地方流向压力较低的地方。由于压力差是这一过程的驱动力，因此不需要透析液。它不需要根据浓度差提供吸力。在此过程中，膜的孔径是分子通过的决定性因素。中分子量物质已经可以通过这种机制去除，滤液就是通过这种机制在位于肾脏的鲍曼囊中形成的。动脉中的血压升高（约 50 mmHg）是由于出口动脉的直径小于入口动脉的直径。

图 4 对流示意图 。一层半透膜将中央圆柱体中的血液与外部圆柱体中的溶液隔开。两种液体的流动方向相反（红色和蓝色箭头）。蓝色虚线箭头表示血液中的水和溶质可以流向膜的另一侧。穿过的方向由静水压差决定。中分子（蓝点）也可以穿过膜，因此存在于膜的两侧。血液中的小分子（黄点）也可以通过膜从血液中流出，但没有物质进入血液（粉红点不在血液一侧）。

吸附

       吸附意味着与表面结合（见图 5），从与表面结合的角度来看，这一过程可以是可逆的，也可以是不可逆的。吸附力受所用膜的材料质量、与膜相互作用的材料的物理化学性质及其浓度的影响。根据这些因素，可以形成不同强度的二阶化学键。在某些情况下，吸附过程可以作为程序的基础。在治疗由毒素或药物引起的中毒时，具有高吸附能力的吸附剂可以快速有效地去除引起中毒的物质。与此同时，对于透析膜来说，这可能是一个不必要的过程。虽然透析膜的吸附能力要低得多，但它能在不同程度上吸附活性物质，从而影响其血浆浓度。

图 5. 吸附示意图。半透膜将中央圆柱中的血液与外侧圆柱中的溶液隔开。两种液体的流动方向相反（红色和蓝色箭头）。蓝色虚线箭头表示水和溶质可以双向穿过膜，因此在这种情况下，我们讨论的是扩散。穿过的方向由浓度梯度差决定。介质分子（蓝点）无法穿过膜，因此不会出现在膜的两侧。血液中的小分子（黄点）也可以通过膜排出血液，物质可以进入血液（粉红点）。结合在膜表面的物质（带彩色点的灰色狭缝）显示可能的吸附作用。

前稀释和后稀释

       上述机制的衡量标准是清除率，即肾脏或肾脏替代程序在一定时间内完全清除特定物质的血浆量。肾脏替代治疗是在稀释前还是稀释后进行，对清除效果有很大影响。在前稀释的情况下，置换液在膜前加入体外循环，而在后稀释的情况下，置换液在膜后加入（见图 6）。两种程序各有利弊。例如，后稀释的缺点是血液凝固倾向增加，但过滤效率较高；而前稀释则相反。这些差异可以用血液中与膜接触的物质浓度来解释。在前稀释的情况下，血液中的离子、代谢物和药物到达透析膜的浓度较低，因此其去除效率较低。

图 6. 通过后稀释提高物质浓度。半透膜将中央圆柱中的血液与外侧圆柱中标记的溶液隔开。两种液体的流动方向相反（红色和蓝色箭头）。蓝色虚线箭头表示水和溶质只能向外流过膜，因此会发生对流。交叉方向由压力差决定。中分子（蓝点）也可以穿过膜，因此存在于膜的两侧。血液中的小分子（黄点）也可以通过膜排出血液。使用前稀释或后稀释时，我们可以观察到浓度的不同。如图所示，在使用预稀释时，由于添加了额外的溶液，物质（蓝点和黄点）的浓度会比后稀释程序降低。

确定 CRRT 清除率

       也可以使用方程式来描述与不同模式相关的清除率。在此基础上，我们可以说这两种方法都没有考虑吸附过程。过滤系数和饱和系数或超滤量和血流量被确定为决定性参数。

方程：

 式中：𝐶𝑙X：选定（x）物质清除率；𝐶V：排泄物质的尿液浓度（x）；𝑉：单位时间（分、秒）内排泄的尿量；𝐶P：𝐶𝑙CVVH(post)，𝐶𝑙CVVH(pre)：稀释后或稀释前 CVVH 调节的清除率；𝐶𝑙CVVHD：使用 CVVHD 时的清除率；𝐶𝑙CVVHDF：使用 CVVHDF 时的清除率。变量如下 𝑄f：超滤液流速；𝑄b：血液流速；𝑄rep：替代液流速；𝑄d：透析液流速；𝑆c：筛分系数；𝑆d：饱和系数。

       第一个等式是对肾脏清除率的一般描述，其重点是尿液和血浆浓度，而忽略了相关机制。相比之下，在描述 CRRT 清除率值时，可以看到有一些变量可以用来影响清除率的程度。

      过滤系数和饱和系数表示特定物质能够通过膜过滤的程度。过滤系数用于描述血液过滤，饱和系数用于描述血液透析。如果它们的值为 1，则测试物质可以完全通过膜，因此即使没有外部影响也能达到浓度等效。如果数值小于 1，则膜更难渗透给定物质，因此在没有外部影响的情况下，供体侧和受体侧的浓度无法达到平衡。大于 1 的值只能通过使用外部能量来实现。

       在描述通过前稀释应用 CVVH 程序的清除方程中，我们可以看到出现了一个校正因子。其目的是修正由于膜前稀释造成的血液中溶解物质浓度的降低。校正因子取决于血流速度和置换液的添加速度。该值总是小于 1，因此前稀释的清除率总是小于后稀释的清除率值。

可能的药代动力学变化

      药物分子在体内的排泄受多种因素的影响。表观分布容积（VD）、蛋白质结合力和分子大小是决定药物药代动力学的主要特征。除了活性物质的特性外，体外程序中使用的膜也必须考虑在内。这些参数包括膜表面的尺寸、过滤和饱和系数以及膜的材料。

      表观分布容积（VD）显示了药物在血管内的分布情况。如果表观分布容积较低（小于 1 升/千克），则活性物质通常会轻微流出血管内空间，但如果该值较高（大于 5 升/千克），则有利于组织分布。因此，分配系数对血液中测得的浓度有很大影响，从而也影响到活性物质从体内排出的程度。一般来说，VD 值高的药物的药代动力学可能不会因体外肾脏替代疗法而发生明显变化。另一方面，VD 值低的药物更容易从血液中获取，因此排泄量也会更大。

       进入人体的药物会在不同程度上与蛋白质结合。从药理学的角度来看，活性部分可视为未与蛋白质结合的游离部分。与蛋白质结合程度高的活性物质在血浆中的游离活性物质浓度较低。通过与蛋白质结合，活性物质的大小达到了一个很大的范围，使其无法再通过膜，因此与蛋白质结合的活性物质部分无法通过透析去除。

       有些大分子本身，即使是未与蛋白质结合的游离部分，也属于不利于通过膜的大小范围。透析无法清除这些活性物质或毒素，因此它们的药代动力学在 CRRT 治疗期间不会发生显著变化。然而，在肾脏替代治疗过程中，还有一个肾脏正常功能无法完成的过程。如前所述，肾脏没有必要的吸附表面，因此这一过程不会对尿液的质和量产生影响。不过，透析膜聚合物表面与存在的物质之间会发生相互作用。由此产生的键可以是分散键、离子键（静电吸引力）、氢键或范德华力。这就提出了一个问题，即这一过程会在多大程度上影响肾脏替代疗法中所用药物的药代动力学。吸附的外观和程度受膜的材料质量和表面大小的影响。

      就材料质量而言，最重要的问题是建膜聚合物表面是否存在任何带电功能基团。如果膜带有电荷，就更有可能与带电分子产生静电吸引力。最早使用的膜是 AN69，一种含有聚丙烯腈（PAN）和阴离子磺酸盐基团的膜。目前，最常用的膜由聚砜（PS）、聚酰胺（PA）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）和聚醚砜（PES）聚合物制成。

        对膜的药物吸附特性进行的研究相对较少。现有的有限文献几乎只研究了抗菌药物的结合。然而，蛋白质与膜之间的相互作用问题已经是一个深入研究的领域。这也是因为它们之间的相互作用会严重影响生物相容性，例如膜引起的血液凝结。膜表面的电荷程度可以通过测定膜的 zeta 电位来量化。从这个值可以推断出预期的吸附程度。就绝对值而言，膜的 zeta 电位越高，就越有可能与带相反电荷的分子发生某种相互作用。

      一些体外研究表明，CRRT 程序中使用的膜也会通过吸附作用影响血浆中的药物浓度。在试验中，通过测量万古霉素、庆大霉素、环丙沙星和替加环素浓度的下降情况，对 AN69ST（聚丙烯腈膜，聚乙烯亚胺涂层）和 PS（聚砜）膜进行了比较。他们得出的结论是，特别是 AN69ST 膜，一定程度的活性物质吸附可能与临床相关。由于 PS 膜的结构，它与测试抗生素的结合程度较低 。不过，吸附作为一种可能的机制绝对值得注意。活性物质的浓度可能会改变，从而影响治疗效果。

影响药代动力学的药物特性

 非活性成分的重要性

         溶解度也是药物配方中的一个重要因素。例如，伏立康唑由于其水溶性有限，应使用磺丁基-醚-β-环糊精钠 （SBECD） 配制用于静脉注射。在肾功能受损的情况下，这种载体不能通过肾脏排泄。如果肌酐清除率为 <50 mL/min，则禁忌肠外制剂。然而，CVVH 方式的 CRRT 治疗可以影响 SBECD 的药代动力学，以至于可以使用 IV，而这在间歇性血液透析中是不可能的。在非间歇性肾脏替代治疗中，与肾功能正常的患者相比，SBECD 暴露增加了 6-7 倍 。这个例子表明，除了活性物质外，有时在治疗中还必须考虑载体。

结论和未来展望

      就 CRRT 而言，每种药物的剂量调整都是一项建议，并应根据患者的临床状况加以补充。如有可能，还应辅之以治疗药物监测（TDM）。在此基础上，应规划和制定药物治疗方案。综上所述，我们可以看出，我们使用的是一个有许多变量的系统。系统越复杂，就越有可能在更多的点上造成影响或副作用。

 

      这些副作用可能是可逆的，也可能是不可逆的，可能严重，也可能轻微。我们可以看到，在 CRRT 过程中，无论是在适应症、时间、治疗时间还是药物治疗方面，系统中都存在大量的独立变量，这就提出了一些问题。要从各个角度开发出一种良好而准确的疗法是非常困难的，但这始终应该是我们的目标。

        从药物应用的角度来看，膜的不同结构和性质、生理条件的变化、活性物质的理化特性、残余肾功能和肝功能都会对药代动力学产生影响，以至于很难制定统一的剂量方案。从药物代谢动力学的角度来看，CRRT 实现的肾功能替代不能等同于相同值的真实肾功能。鉴于确定正确的药物剂量或 CRRT 治疗时机非常复杂，因此可以理解为什么强烈建议为每位患者单独考虑治疗。在做出决定时，必须考虑上述基本原则和所使用的肾脏替代设备的技术参数。

      一个重要的研究目标是调查重症监护中常用药物的吸附特性。由于市场上的膜具有不同的成分和特性，因此值得对这些膜进行单独检测。根据这些测试获得的数据，并考虑到不同膜的吸附特性，就有可能为剂量调整提出建议。CRRT 在许多方面都是一种非常通用、非常好的程序，但我们必须认识到，为了确切了解在哪些情况下使用、何时使用、使用多长时间，以及它对治疗中使用的其他药物的药代动力学有何影响，还有许多问题需要解答。