文献阅读丨利用建模和模拟提高仿制药生物等效性方法的效率

文献阅读丨利用建模和模拟提高仿制药生物等效性方法的效率：2023 年仿制药科学与研究计划公开研讨会亮点

作者：我心悠扬的

摘要

美国食品药品管理局 (FDA) 组织的 2023 年仿制药科学与研究计划公共研讨会讨论了改进和加强仿制药开发生物等效性 (BE) 方法的研究需求。FDA 考虑了此类研究需求和小组讨论，以制定针对仿制药的仿制药用户费用修正案 III (GDUFA III) 科学与研究计划。在五场研讨会上，演讲和小组讨论重点关注确定和解决与亚硝胺杂质问题、口服产品的 BE 评估、长效注射产品的创新 BE 方法、口服吸入产品的替代 BE 方法以及外用产品的先进 BE 方法相关的科学差距和研究需求。具体而言，本报告重点介绍了如何根据利用定量方法和建模以及人工智能/机器学习 (AI/ML) 的研究重点改进仿制药产品开发 BE 评估的讨论。

介绍

2023 年 5 月 11 日至 12 日，美国食品药品管理局 (FDA) 主办了 2023 财年仿制药科学与研究计划公共研讨会，这是 2022 年仿制药用户费用修正案 (GDUFA III) 的一项承诺。每年举办一次的研讨会将提供当前科学和研究计划的最新信息，并征求公众对研究工作的优先顺序的意见，以弥补影响仿制药开发和批准的科学差距。研讨会获得的知识和共享的信息将有助于塑造 GDUFA 科学和研究计划的未来 5 年。本次研讨会的目标之一是帮助提高仿制药开发 BE 方法的效率。本研讨会报告将描述如何使用定量方法、建模、模拟和人工智能/机器学习 (AI/ML) 工具来实现这一目标。

研讨会期间讨论的主题涵盖了与口服、肠外、口服吸入和外用仿制药（包括复杂产品）的 BE 评估相关的关键研究重点和挑战。研讨会各次会议的共同主题是围绕需要进行哪些研究来克服仿制药开发的挑战，通过建立方法，通过计算建模、模拟和 AI/ML 工具整合体外测试和体内研究的证据。在本报告中，我们总结了 2023 财年仿制药科学与研究计划公共研讨会五场会议中关于定量方法、建模、模拟或 AI/ML 工具的演讲和小组讨论。我们的报告将更好地了解当前状态，并有助于进一步成功使用这些工具来提高仿制药开发 BE 方法的效率。以下部分通常总结了研讨会演讲和相关的小组讨论。

会议 1A：开发仿制药的有效方法以解决亚硝胺等杂质问题（口服产品中）

本次会议的讨论重点是设定亚硝胺药物物质相关杂质 (NDSRI) 的适当限度以及减轻亚硝胺风险的方法。其中一位演讲者 Sook Wah Yee 博士（美国加利福尼亚大学旧金山分校）在题为“药品中的抗氧化剂对肠道药物转运蛋白的影响”的演讲中讨论了所选抗氧化剂对肠道外排和吸收转运蛋白的潜在影响。如果使用合适的抗氧化剂进行配方调整以减轻亚硝胺风险，则可利用转运蛋白研究的体外研究结果为基于生理的药代动力学 (PBPK) 模型提供信息，以评估生物不等效性 (BIE) 风险。基于此类讨论，确定了研究重点是使用建模和模拟（例如 PBPK 模型）来预测使用抗氧化剂进行配方调整对药物暴露的影响，以应对仿制药开发中与亚硝胺杂质相关的挑战。

在小组讨论中，有观点认为，对于某些药物产品，PBPK 建模和模拟可能非常有用，可用于将体外研究结果推断到体内情况，并评估在重新配制药物产品并添加低水平抗氧化剂以减轻亚硝胺形成的情况下发生 BIE 的风险。在这种情况下使用 PBPK 建模需要考虑一些因素，包括药物产品的活性成分是否是肠道转运蛋白或代谢酶的底物。此外，PBPK 建模还应考虑所选抗氧化剂（在药物产品中的特定浓度/水平）是否有可能抑制任何肠道转运蛋白或代谢酶，或通过其他机制（例如，通过改变肠上皮细胞的紧密连接）改变活性成分的通透性。体外研究可以评估这些风险因素，如果研究结果表明存在任何潜在风险，则可以使用实验数据将体外结果转化为体内情况。此类实验数据的示例可能包括当活性成分用作转运蛋白底物时，抗氧化剂对肠道转运蛋白的半数最大抑制浓度 (IC50) 值。另一个示例可能是在抗氧化剂存在下确定的活性成分改变的渗透性值。该模型可进一步用于原始药物产品和重新配制的药物产品之间的虚拟生物等效性 (VBE) 评估，以评估抗氧化剂的存在是否会影响 BE 结果。小组成员还讨论了模型生成的预测的可信度主要取决于模型的机制组成部分，以及如何开发机制 PBPK 模型来模拟未经测试的临床场景会更好 (1 )。

第 1B 节：提高仿制口服药物生物等效性方法的效率

本次会议重点关注仿制口服产品（包括口腔崩解片 (ODT)）的 BE 评估。讨论涵盖以下研究：(i) 制定简化的 BE 标准；(ii) 扩大速释 (IR) 口服产品的体外测试使用范围，特别强调整合体外数据和计算机模拟以支持生物豁免；(iii) 加强临床相关的溶解测试；(iv) 建立 BE 评估的全球协调。

Ilan Zalit 博士（Teva Pharmaceutical Industries Ltd.，以色列）的演讲题目为“需要开展研究以制定有效的口腔崩解片 BE 标准”，讨论了使用计算机模拟方法和模型预测胃肠道转运和药物吸收窗口。此类模型可用于支持 ODT 的生物等效性豁免请求。Yu Chung Tsang 博士（Apotex Inc.，加拿大多伦多）的演讲题目为“使用模型集成方法有效演示 BE”。Tsang 博士强调了 (i) 使用建模和模拟支持 BE 测定的科学挑战和机遇，(ii) 扩大生物药剂学分类系统 (BCS) III 类药物生物等效性豁免的必要性，以及 (iii)体外生物预测测试和 PBPK 建模的联合应用以评估进食条件下的 BE。Tsang 博士建议，研究应优先考虑相关系统参数的标准化，以及使用建模和模拟简化 IR 固体口服剂型 BE 要求的全球协调。例如，对于表现出 pH 依赖性溶解度的药物，药物吸收可能会受到胃 pH 值的影响，某些药物可能需要对同时接受酸抑制剂 (ARA) 治疗的受试者进行额外的 BE 研究。PBPK 建模和模拟可用于支持这些额外 BE 研究的豁免，正如国际人用药品技术要求协调会 (ICH) M13A 指南中讨论的那样 (2 )。此外，该报告还包括 ICH M13B 和 M13C 中的未来考虑因素，包括使用建模和模拟考虑对缓释 (MR) 产品的其他规格进行生物等效性豁免，以及对治疗指数较窄 (NTI) 的药物进行 BE 评估 ( 3 )。

Makarand Avachat 先生（Lupin Ltd.，印度）的演讲题为“缓释产品部位转移的体内生物等效性替代方法”。他讨论了MR 产品部位转移情况下体外-体内相关性（IVIVC）可预测性的挑战，并建议该领域的潜在研究可以集中在建立溶出方法的生物相关性和通过 IVIVC 提高 MR 产品体内PK 曲线的可预测性。此外，张蕾博士（FDA）的演讲题目为“支持全球协调建立仿制口服产品 BE 的监管科学”，特别介绍了 ICH M13 指南中的建议与 BE 研究合理化之间的关系（3）。在某些情况下，相关的 BE 研究设计和论证可以通过半机械吸收模型来支持，包括 PBPK 建模和模拟，以预测食物和 pH 依赖性对 BE 的影响。

小组讨论探讨了旨在促进使用计算机建模和体外测试作为预测工具的研究计划，特别是在开发新型配方设计（例如 ODT）和上市后修改（包括 MR 产品的站点变更）方面。小组提出的建议是 FDA (i) 发布成功的建模程序，(ii) 协调软件差异，以及 (iii) 概述建模的明确验证要求。小组还建议开展研究，建立体外和计算机模拟方法，以提供有关 ODT 产品的口腔崩解、溶解、胃转运和吸收机制的信息。讨论中还建议使用不同的生物相关体外工具并将这些体外数据纳入建模和模拟中。另一个重要的研究重点与 BE 研究中使用的人群有关（例如健康与患者、男性与女性或成人与儿科），这也可以通过建模和模拟来证明。总体而言，专家组强调需要进行全面的体外研究、开发生物相关的体外测试方法以及使用建模和模拟来增强对仿制口服产品（包括 ODT 和 MR 产品）的 BE 的评估和预测。

第 2 节：提高仿制药剂型和制剂（非肠道/注射产品）生物等效性方法的效率

本次会议的主题包括研究开发长效注射剂 (LAI) 产品的新型 BE 方法，并在适当的情况下利用体外和计算机模拟方法。会议还强调了使用定量方法、建模和模拟来提高这些复杂剂型和配方的 BE 评估方法的效率。未来的研究应重点关注并优先使用建模和模拟来 (i) 展示 LAI 的 BE，(ii) 缩短研究时间，以及 (iii) 改进与建模相关的实践和数据的标准化和共享。

长效注射剂的 PK BE 研究具有挑战性，因为它们通常与长研究时间、患者招募困难和高脱落率有关。Keith Gallicano 博士（美国新泽西州恩格尔伍德科学家推进平价药物公司）的演讲“通过建模和模拟方法开展长效注射剂 PK BE 研究的未来方向”重点介绍了使用建模和模拟方法评估长效注射剂产品 BE 的实用性、当前差距和未来方向。Gallicano 博士简要讨论了如何使用群体 PK (PPK) 或 PBPK 模型为长效注射剂建立创新或替代的体内BE 研究。目前，有两种主要的模型整合证据 (MIE) 方法：(i) 使用适当的替代研究设计对同一组个体继续进行“计算机模拟”给药；(ii) VBE 模拟，从中可以在较小的样本量上建立 PPK（或 PBPK）模型，以模拟更大人群的结果。第一种方法需要足够有力的临床样本量，但连续的计算机给药可能有助于缩短研究时间。第二种方法可以使用动力不足的临床样本量来构建模型并模拟足够有力的虚拟受试者数量。讨论了几种使用计算机给药方法的潜在替代设计。简而言之，建模可用于估计在无法进行洗脱期的患者中进行的交叉研究中的个体 PK 参数。建模还可用于继续进行非稳态研究的计算机给药并评估稳态下的 BE。此外，还讨论了具有参考治疗“导入”的两期平行设计，其中第 1 期的参考上市药物 (RLD) 数据用作协方差分析 (ANCOVA) 方法中的协变量，以减少平行设计中数据的受试者间变异性。Gallicano 博士还讨论了将机械 PBPK 建模用于 LAI。这包括 PBPK 建模在支持产品批准的 VBE 研究、建立 IVIVC、解释 PK 变异性来源以及了解颗粒大小、表面形态、pH 值和粘度等配方属性如何影响全身 PK 暴露方面的实用性。未来需要研究如何在患者中实施计算机连续给药以缩短研究时间、消除体内稳态研究的必要性，并根据监管要求确定单剂量和稳态情景的 BE。

会议小组讨论涵盖了几个关键主题，例如 (i) 需要提高对基于表征（即体外）工具的理解，以开发基于体外的LAI BE 研究，(ii) 改进体内研究设计和数据分析技术以提高 LAI BE 研究效率的重要性，以及 (iii) 利用 MIE 支持 LAI BE 研究演示的机会。关于建模方法，小组对结合模型集成方法的替代研究设计表现出浓厚的兴趣，以便在合理的时间范围内开展LAI体内BE 研究。行业小组成员建议优先开展旨在建立最佳实践的研究，以利用模型集成方法生成关键 BE 证据。这包括确保充分的模拟和论证，以及采用适当的 LAI 替代研究设计。此外，专家组还考虑了机械方法，例如将 PBPK 模型与 PPK 模型相结合，作为建立体外和体内性能之间联系以及解释体内研究中观察到的 PK 变异来源的有用工具。

第3节：提高复杂仿制吸入产品生物等效性方法的效率

本次会议重点讨论了支持口服吸入药物产品 (OIDP) 高效 BE 方法的研究需求。讨论的两个主要主题是 (i) 替代临床终点或药效学 BE 研究的替代 BE 方法，以及 (ii) 与定量吸入器 (MDI) 向更环保的推进剂过渡相关的挑战。这两个目标都被确定为 2023 财年的 GDUFA 研究重点。本次会议中的演讲主要考虑使用建模来支持 OIDP 的 BE 方法，使用各种技术，包括计算流体动力学 (CFD)、离散元 (DEM) 和 PBPK 建模。小组讨论进一步探讨了有关验证区域沉积模型的最佳实践的问题。

Clare Butler 博士（Teva Pharmaceutical Industries Ltd.，爱尔兰共和国沃特福德）做了题为“替代生物等效性方法：口服吸入药物产品区域性肺沉积的验证”的报告。Butler 博士首先讨论了将半经验区域性肺沉积模型与 PBPK 模型相结合，以建立用于治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 的测试化合物的预测区域性肺沉积与全身 PK 之间的相关性。报告还介绍了如何使用 CFD 和功能性呼吸成像 (FRI) 使用基于 COPD 患者的肺模型来预测区域性肺沉积 (4 )。FRI/CFD 结果显示出由于疾病严重程度而产生的差异，但预测表明，测试产品和 RLD 产品的中心至外周 (C/P) 沉积比率几乎相同。然而，使用体内数据验证区域性肺沉积预测的主要挑战被确定为三维分支级沉积预测与二维 C 和 P 区域体内数据之间的不匹配。为了应对这一挑战，Butler 博士建议可以使用证据权重方法来比较半经验和 FRI/CFD 区域沉积预测的结果，和/或考虑使用经过针对 COPD 患者进行的 PK 研究验证的 PBPK 模型。

另一个关于使用建模支持 OIDP BE 方法的报告题为“向低全球变暖潜力 (LGWP) 推进剂的过渡：对等效性的影响”，由 Andrew Cooper 博士 (Viatris/Mylan Pharma，英国桑威奇) 发表。Cooper 博士强调了两项体外测试对于 BE 评估的重要性，包括测定体外气动粒度分布 (APSD) 及其与体内沉积以及体外和体内溶出的关系。Cooper 博士讨论了肺部分布对体内溶出速率的敏感性。最初由 Hastedt等人提出的基于吸入的 BCS 网格(5 ) 可能是根据溶出度和渗透性对 OIDP 进行分类的有用工具。在使用计算机建模模拟体内溶出时，Cooper 博士建议体外方法的开发应注重区分性、稳健性和使用代表性剂量。此外，PBPK 建模可用于预测局部肺组织 PK 的测试与 RLD 比率。这可能有助于对潜在的仿制 OIDP 进行 BE 评估，这些 OIDP 可能包含与 RLD 产品在质量上（Q1）不一样的 LGWP 推进剂 ( 6 )。与 RLD 产品相比，测试产品的 Q1 相同性定义为包含相同的非活性成分 ( 6 )。此外，与半经验和 CFD 方法相比，Cooper 博士强调了 CFD-DEM 沉积模型在提高区域沉积预测准确性方面的潜力。总体而言，体外和 PK 等效性与经过验证的 CFD-DEM 和 PBPK 模型相结合可以支持 LGWP MDI 的批准，并且研究可以进一步改进和优化这种方法。

小组讨论涵盖的主题包括 Q1 或定量 (Q2) 不相同的配方，Q2 相同性定义为 RLD 产品与测试产品进行比较时非活性成分含量的差异不超过 5% (6 )。其他主题包括解释 APSD 数据的新方法、RLD 产品的巨大批次间差异以及建模的最佳实践。关于最佳实践，在使用多种药物产品验证模型时确定了一项研究需求，以确定该模型可以准确预测产品差异。此外，失败的 BE 研究中体外和体内数据虽然可能难以获取，但对于表明模型可以捕捉产品差异大有裨益。关于 Butler 博士先前确定的使用体内伽马闪烁显像数据验证区域沉积模型的挑战，小组提出单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 结合计算机断层扫描 (CT) 可以提供更容易比较的数据集，并且 PK 数据也可能有用。此外，小组建议，为了捕捉区域沉积模型的受试者间变异性，除了肺部解剖学和生理学外，还应考虑吸入曲线变异性。总体而言，本次会议的演讲和小组讨论符合当前的 GDUFA 研究重点，并为继续开展与 OIDP 建模相关的研究提供了有用的背景。

第4节：提高复杂仿制外用药物生物等效性方法的效率

本次会议重点探讨了必要的研究，以增强用于皮肤的外用药物产品的替代 BE 方法。这包括应对与实施基于体外表征的 BE 技术相关的当前挑战，并扩大其范围，以用于具有相似物理化学和结构表征的外用仿制药 (Q3) (7 )。本次会议一致认为，有必要进行进一步研究，以推进非侵入性或微创方法，以便在应用不同成分的药物产品后量化药物渗透。此外，会议还深入探讨了利用定量方法（例如 PBPK 建模或 AI/ML 工具）来提高仿制外用产品 BE 方法效率的研究需求。

会议以 Luke 博士 (FDA) 的演讲拉开序幕，他概述了外用药物的监管科学研究计划，随后 Sajeev Chandran 博士 (Lupin Ltd.，印度) 发表了题为“外用仿制药的替代体外BE 方法”的演讲。他的演讲重点是充分利用体外渗透测试 (IVPT)、微透析研究和全面表征外用药物，使用适当的先进方法建立可能有益于 Q3 类似药物的替代 BE 方法。

在公众意见“推进局部给药”中，Jaya Abraham 博士（印度 Glenmark Pharma Ltd.）重申需要开展研究，以增进对皮肤 PK 技术的了解，这些技术可用于支持 Q3 类似产品的 BE 评估。Chandran 博士和 Abraham 博士都承认制药行业应用建模和模拟方法来支持替代 BE 方法并为与药品开发相关的决策提供信息。

最后一个演讲由 James F Clarke 博士（Certara UK，Simcyp 分部，英国谢菲尔德）发表，题为“将特性数据整合到皮肤吸收机制配方模型中的挑战和成功”。Clarke 博士讨论了皮肤吸收的 PBPK 建模，并强调了其在药物开发过程中的作用。他强调了开发和应用皮肤 PBPK 模型进行药物开发领域决策所面临的几个挑战，包括需要对 PBPK 进行监管指导、利用 IVPT 数据来指导模型、以及对变态和药物产品应用条件进行建模。Clarke 博士讨论了将体外特性数据整合到皮肤吸收机制模型中的挑战和成功之处。他以 Topicort 喷雾剂（去羟米松外用喷雾剂，0.25%）与Topicort 凝胶（去羟米松外用凝胶，0.05%）为例来说明这些挑战 (8 )。Clarke 博士强调了药物产品体外表征数据（如表观粘度和整体流变特性、制剂 pH 值以及药物产品不同阶段中的活性成分溶解度）作为 PBPK 模型的输入，以及它们在经过验证的模型预测中的灵敏度。Clarke 博士解释了需要更好地了解体内BE 研究与体外 BE 研究（即 IVPT 研究）之间的差异来源，并强调了开发一种方法来指导 VBE 研究设计的好处，这对于 VBE 评估至关重要。

在小组讨论中，演讲者和小组成员承认机械建模在支持外用产品开发方面发挥的作用，并一致认为需要进一步推进这些计算机模拟工具的开发。强调了模型验证的重要性及其相关挑战，重点是验证方法和选择合适的数据集。讨论涉及局部与全身生物利用度数据的考虑，例如血浆浓度与时间数据、真皮开放流微灌注或真皮微透析数据以及用于模型开发和验证的 IVPT 研究数据。此外，还建议为各种皮肤疾病开发 PBPK 模型，以便评估目标人群中的相关 BE 场景，但这可能并不总是可行的。此外，小组讨论重点讨论了计算机模拟 IVPT 工具的实用性，这可能对具有低皮肤渗透特性的活性成分有帮助。具体而言，对于 Q3 类似产品，小组成员一致认为，经过适当验证的计算机模型在考虑产品应用后（变质）的动态变化（例如蒸发，这可能取决于配方的成分）后，可以提供可靠的皮肤吸收预测。此外，考虑到 Q3 类似药物产品中这些非活性成分的相对量可能不同，当以机械方式将非活性成分对活性成分渗透的影响纳入模型时，模型预测预计会有所改善。总体共识是，监管机构和制药行业都应尽一切努力发布其研究结果，以提高 PBPK 建模的可接受性。最后，小组成员一致认为，监管机构有必要在其指南中纳入机械建模和模拟方法，并在 ANDA 的（替代）BE 方法范围内为真皮 PBPK 模型的开发和应用提供明确指导，最好通过针对皮肤应用产品的一般指导。

结论

FDA 组织的 2023 财年仿制药科学与研究计划公共研讨会提供了宝贵的见解和建议，以增强仿制药开发的 BE 方法。研讨会与 GDUFA III 保持一致，重点关注了对塑造 GDUFA 科学和研究计划未来 5 年至关重要的研究重点。研讨会强调了定量方法、建模、模拟和 AI/ML 工具的整合，以提高 BE 评估方法的效率。具体而言，研讨会讨论了口服、肠胃外、口服吸入和外用仿制药（包括复杂配方）中的关键挑战。值得注意的是，会议探讨了不同剂型和配方的具体研究重点。总体而言，研讨会提供了对当前研究前景的全面了解，并强调了定量方法、建模、模拟和 AI/ML 工具在推进仿制药 BE 方法方面的关键作用。本次研讨会的见解和建议将指导未来的研究和监管举措，以提高仿制药开发和审批流程的效率和有效性。