Morgan Lewis丨简述FDA2023 年药物和生物制品开发指南的更新（1）

                                  作者：我心悠扬的

2023年，FDA发布了超过25份与上市前开发项目相关的指导文件。通过该指南，某些关键主题和FDA2024年的可能方向开始实现。

FDA正在更新其临床试验方法，以配合行业内目前正在使用的新工具、技术和方法。这反映在FDA实施国际协调委员会(ICH)关于良好临床实践的第三次修订指南的指南中，该指南包含其他领域的更新，包括计算机化系统的使用以及讨论进行和设计临床试验的新方法的各种FDA指导文件，例如该机构关于分散研究（DCT）的指导草案和关于临床试验中使用的数字技术的指导。在许多方面， FDA正在追赶，努力使其监管结构和声明的期望与当前的技术和实践状态保持一致。

与此同时，随着新技术和新方法的使用越来越多，FDA正致力于寻找方法来确保受试者的权利继续得到保护，并确保该机构在做出批准决定时所依赖的数据反映了研究的实际结果。FDA在多个指南中讨论了数据完整性的重要性，数据完整性一直是FDA关注的一个重要领域，但随着远程功能的引入，它变得更加重要，并且是一个机构越来越关注的领域。建议临床试验申办方确保其用于确保研究数据完整性的程序和流程是稳健的，并得到遵循，并且确保申办方真正了解其供应商的技术和工具的属性。

FDA似乎也听取了许多业内人士和患者团体的抱怨，由于监管要求，将创新和可能挽救生命的产品推向市场需要太长时间。开发和选择产品市场批准所需的时间不仅给患者造成了严重延误，而且还大幅推高了产品开发的成本。

通过对分散临床试验、真实世界证据/数据等领域的指导，以及通过单一关键试验满足FDA的实质性证据批准要求，FDA表明了其与行业合作简化临床试验过程的意愿，有可能更快地将产品推向市场。在其他指南中，如罕见病开发计划指南，FDA强调其行使监管灵活性的能力和意愿。只有时间才能证明FDA新发现的灵活性是否会加快审批速度。

这对申办方来说可能是好消息，因为这表明FDA可能更容易接受开展临床试验的新方法。也就是说，希望在临床试验中使用创新工具、方法和供应商的申办者应考虑与FDA讨论这些问题，并展示这些工具和技术如何提供足够的受试者和数据完整性保护，并生成机构可以依赖的数据。

FDA正在越来越多地寻找方法，以确保试验能够以对患者和提供者有意义的方式准确测量疗效。在多个指导文件中，FDA讨论了申办者测量具有临床意义的信息的方法及其期望，无论是通过患者报告的结果还是主要终点。申办方不仅必须证明研究结果具有统计学意义，而且还必须证明这些结果具有临床意义。与此同时，FDA也希望申办方确保研究结果对所有将服用商业产品的患者都有意义，并提供了收集建议代表性研究数据。

展望未来，申办方需要确保研究证明产品对所有患者安全有效，并对患者产生影响。重要的是要记住，所有的新机遇都带来了新的挑战，FDA承认这一现实，并试图通过多次提供与申办方会面和咨询来补救。申办方应该利用这个机会与FDA坐下来讨论他们特定药物开发项目的各种细微差别，并考虑FDA的建议，特别是如果使用一些更新颖的研究设计和工具，在下面的指南中讨论。

我们在下面总结了FDA去年在临床和上市前开发领域颁布的一些更重要的指导意见。鉴于FDA在 2023年就其不断变化的要求和期望提供了大量指导，药物和生物开发领域的所有相关人员，包括申办方、研究者、学术医学中心、机构审查委员会(IRB)以及提供产品开发服务的其他个人和实体，都应熟悉以下指导，并考虑其如何适用于特定项目。

药物临床试验质量管理规范/临床试验实施

药物临床试验管理规范

2023年FDA对临床试验的一个更重要的更新是FDA发布了更新的指南草案，以实施ICH第三次修订的良好临床实践指南(GCP) (ICH E6(R3))。该指南草案的目标是使临床试验的设计和实施现代化，使临床试验更加灵活，同时保持数据完整性和对受试者的保护。对 ICH E6(R3)进行了修改，以允许将新技术和方法创新整合到临床试验中。

FDA指出，E6(R3)指南草案强调在整个临床试验生命周期中使用基于风险和比例的方法进行数据收集、监测和质量管理。指南鼓励关注对受试者安全性和数据完整性有益的数据和过程。总体而言，指南草案更新了计算机化系统的使用方法，并非常强调数据治理和知情同意。更新后的指南草案旨在适用于各种临床试验，包括具有可提高试验效率的创新设计要素的试验，如分散临床试验(DCT)。现代化的GCP还鼓励使用适当的数字卫生技术(DHT)，以便灵活收集数据 和招募患者。

Informed同意

FDA于2023年8月发布了关于知情同意的最终指南。该指南的一些重要内容包括关于在计划的外科手术中采集组织样本时获得患者知情同意的建议。披露与伤害相关的医疗护理费用。风险、获益和替代治疗方案比较的描述。以及关于临床研究的保险影响的披露。该指南还包括对获取知情同意的替代方法(包括远程和电子同意程序)进行实质性讨论，反思在COVID-19大流行期间吸取的教训，以及对可能影响知情同意过程的财务关系和利益冲突的考虑。

最后，FDA对申办者特别感兴趣的是，对多中心临床试验中的知情同意提供了具体建议，指出如果当地IRB要求对知情同意书进行实质性修改，FDA希望这些修改与所有其他研究者及其IRB共享，这可能会使在处理全球管辖范围内的许多站点时的知情同意过程复杂化。

值得注意的是，这并不是FDA知情同意过程的最后一次变化，因为该机构正在将其法规与2018年对共同规则的更新进行协调。还有一项拟议规则将允许IRB放弃或改变知情同意要素或要求。在拟议规则最终确定之前，FDA已声明，如果IRB批准放弃或更改部分或全部知情同意要求的程序，其不打算反对。

电子系统、记录和签名

2023年3月，FDA发布了21 CFR第11部分应用于临床试验中使用的电子系统、记录和签名的指南草案。该指南具体概述了基于风险的系统验证方法；第11部分阐述了对创建、修改、维护、存档、检索或传输电子记录的技术的适用性；并对用于远程数据收集的DHT提供了建议。该指南还讨论了第11部分对真实世界数据和电子医疗记录的应用，这些数据和电子医疗记录最初可能不是为营销应用而收集的，以及来自国外站点的数据。

作为检查准备的一部分，FDA建议申办者在研究方案中描述电子系统，并创建一个描述研究数据流程的图表。申办方还应维护电子记录、系统和供应商的设置、维护、使用、角色和职责、验证、变更控制、备份、功能、支持、安全以及审计等方面的文件和程序。

特别是对于供应商，FDA建议受监管实体与供应商建立服务水平协议，描述服务将如何满足适用的监管要求。FDA将在检查期间提供支持文件以供审查。

临床试验监查

近十年来，FDA一直建议临床试验的发起人进行风险评估，以确定保护人类受试者和确保数据完整性所需的关键数据和流程。由于这些风险无法减轻，FDA建议申办者通过研究监查和稽查计划来识别、跟踪和管理风险，在临床试验的设计和执行中建立质量。在2023年4月的研究监查指南中，FDA为监查计划、处理和沟通监查结果提供了额外的建议。

FDA建议，在研究计划期间，申办者应确定研究风险及其原因、后果和可监测性，以便为方案制定、监查计划和风险管理提供信息。这一评估应被记录下来，并在研究期间定期重新评估。在评估风险时，FDA建议申办者不仅要考虑特定试验的风险，还要考虑申办者其他开发项目的风险。在制定监查计划时，FDA建议申办者考虑各种数据点，包括现场基础设施和经验、数据记录方法、研究阶段和数据属性。

FDA表示，通过将监测活动集中在最关键的风险上，申办者应该能够提高试验的效率。如果发现重大问题，必须评估其根本原因，并应实施适当的纠正和预防措施(CAPA)。FDA声明，重大问题和CAPA应传达给适当的相关方，如内部发起人、团队和管理层、临床站点、IRB、数据监控委员会，以及潜在的监管机构。

来源于Morgan Lewis的2023 年药品和生物制品年度回顾。