特殊注射剂BE怎么做，看这篇就够了…
健康
2020-06-04 13:22
2017年10月8日中共中央办公厅国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确提出开展药品注射剂再评价，2017年12月22日CDE发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》，自此，注射剂的一致性评价拉开序幕。2020年5月14日NMPA发布《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》（2020年第62号），自公告发布之日起实施，注射剂的一致性评价正式落地。同时，《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》3个技术文件完成征求意见，已正式发布。文件指出，对于FDA或EMA已公布指导原则的特定注射剂品种，建议参照其技术要求开展与参比制剂的对比研究。注射剂可分为溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体等特殊类型载药系统的注射剂。对于不同的注射剂类型，一致性评价过程中的技术要求和审评标准也存在差异。对于普通注射剂产品，药学研究一致即可，即Q1/Q2一致，无需进行生物等效性研究。但对于某些特殊、复杂的注射剂产品，则要求进行BE研究。本文旨对不同注射剂的评价要求进行简单梳理和总结，尤其关注FDA和EMA对特定注射剂品种的指导原则，主要体现在体内BE试验方面，以期对当前注射剂的一致性评价工作提供参考和帮助。对于普通的注射剂，如水溶液型、配制后呈水溶液型的无菌粉等，可直接豁免或进行一定的体外研究豁免体内临床试验。一般水溶液型注射液、配制后呈水溶液型注射液不需要进行体内BE试验CDE：氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等品种无需开展一致性评特殊注射剂（例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等）的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，其一致性评价除满足一般药学研究要求外，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，应基于制剂特性和产品特征，采取逐步递进的对比研究策略:• 首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状、黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。对于FDA或EMA已公布指导原则的特定注射剂品种，建议参照其技术要求开展与参比制剂的对比研究。两个油溶液型注射液虽有缓释作用，但FDA不要求进行体内BE试验虽为水溶液型，但由于其活性成分的复杂性，满足活性成分的同一性的5个条件可豁免体内BE。
①理化性质相当；②肝素原料和解聚模式相当；③二糖结构单元，片段图谱和寡糖序列相当；④生物学和生物化学试验等效；⑤体内药效学（PD）概况等效。条件5：体内PD试验测定血浆anti-Xa和anti-IIa（不能建立体内剂量与药代动力学的关系）。API水难溶性，注射后在注射部位形成一个药物储库，缓慢溶解吸收，血药持续数周至数月，发挥缓释长效作用。目前仅有醋酸曲安奈德和醋酸兰瑞肽两个品种可申请BE豁免（小编尚未找到可豁免的本质原因），其它均需进行体内BE试验。除常规的API水难溶性形成的混悬型注射剂外，纳米颗粒、蛋白结合、微球等特殊制剂工艺制备的混悬型注射液，多数需要进行BE试验。
丹曲林钠的特殊性：给药途径为静脉注射，其纳米颗粒可在血液中迅速溶解，可视为类似水溶液型，可豁免体内BE；蛋白结合紫杉醇由于蛋白运载作用影响药物体内行为，需进行体内BE试验。缓释微球粉针剂，配制后为混悬液，肌肉注射后，均有缓释长效作用。先有一个短暂的初始释放峰值，随后缓慢释放并长时间维持相对稳定浓度，可维持数月。均需进行体内BE试验。除维替泊芬可申请BE豁免外，其它均需进行体内BE试验；维替泊芬的特殊性：脂质体囊泡仅作为维替泊芬的溶解剂，静脉注射后迅速并完全从脂质体释放至血循环，不引起特定组织蓄积，血循环中不存在脂质体包封的维替泊芬，可视为一种真溶液。故在满足体外特征等效的前提下，可申请豁免体内BE试验。由于脂质体的特性，通常需要检测血浆中游离和脂质体包封的药物，并同时基于二者PK参数做等效评价。布比卡因血管外给药，脂质体不进入血循环中；维替泊芬在血循环中无脂质体包封的药物；此两者仅检测血浆中游离药物。血循环中的药物浓度不一定能反映出靶部位药物浓度，还需进行额外的体外关键质量属性研究以达到等效脂质体特征。包括脂质体组成、药物包封状态、脂质体内部环境、脂质体粒径分布、片层数目、表面电位或电荷、体外药物释放速率等。FDA 2018年发布脂质体研究相关指南《Liposome drug products chemistry，manufacturing，and controls；human pharmacokinetics and bioavailability；and labeing documentation》；CDE 2020年3月17日发布《盐酸多柔比星脂质体注射液仿制药研究技术指导原则（征求意见稿）》。FDA指南可选择豁免体内BE，但国内丙泊酚及丁酸氯维地平均进行了BE试验。CDE 2006年发布电子刊物《丙泊酚及其制剂研发中应注意的几点问题》认为“丙泊酚脂肪乳剂，其乳化剂的来源、制剂的处方工艺、乳滴的粒径等均可影响到药物的分布，从而使药物具有一定的被动靶向性，最终影响到药物的疗效和安全性，而不同企业的制剂难以达到在以上各个方面完全一致，需要进行临床试验或生物等效性研究进一步证实其疗效和安全”。诊断用药在体内无药效作用，不管什么剂型，均不需进行BE试验。CDE：部分放射性药物（如锝〔99mTc〕）无需开展一致性评EMA注射剂特定品种的BE指南仅两个，均需进行单次给药和多次给药的BE评价，详情如下：2020年第62号公告的对象为已上市的化学药品注射剂仿制药，延伸至注射剂仿制药的上市申请，均需进行与原研对比的质量和疗效一致性研究。目前，无一般性指导原则明确何种注射剂需进行体内BE，FDA和EMA特定品种的指导原则也仅覆盖小部分的注射剂，本文按注射剂特点分类整理，希望对类似品种能有借鉴参考意义。对于大多数普通注射剂，仅通过体外药学研究可申请上市；国家局也明确提出对临床价值明确但无法确定参比制剂的化学药品注射剂仿制药，如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，此类品种无需开展一致性评价，一致性评价办公室将组织专家委员会进行梳理，分期分批发布此类品种目录。而特殊注射剂是否开展体内BE试验，不能止于制剂工艺的简单分类，其本质是分析制剂因素对体内行为的影响。另外，BE试验的设计、受试者的选择、检测物质等因各品种特点有所不同，也有迹可循，本文表格中有简单列出，不再展开介绍。CDE发布有丙泊酚、盐酸多柔比星、紫杉醇（白蛋白结合型）、奥沙利铂等特殊注射剂的考虑或指导原则征求意见稿。我们期待更多的官方指导文件出台!（注射剂类型繁杂，本文或尚有不足，欢迎大家交流学习、批评指正！）
