文献翻译丨2023年 FDA 批准的新药Nature Review
作者：我心悠扬的
FDA 于 2023 年批准了 55 种新疗法，这是过去 30 年来第二高的数量。
Asher Mullard，2024-01-02，Nature Reviews drug discovery
随着小分子和生物药的不断增长，FDA 药物评价与研究中心 (CDER) 将于 2023 年批准 55 种新药。比 2022 年增加了近 50%，后者跌破了趋势线。新 CDER 批准的 10 年滚动平均值，目前为每年 46 个，这是 20 多年来的最高水平。最低点出现在 2010 年，当时这一平均值降至每年 25 个（图 1；表 1）。
图 1 | 30 年来，FDA 批准新药。每年 FDA 药物评估中心批准的新分子实体 (NME) 和生物制剂许可申请 (BLA) 数量研究（CDER）。有关 2023 年新批准的产品，请参阅表 1。生物制品评估与研究中心 (CBER) 批准的产品，包括疫苗和基因疗法，不包括在此药物计数中（表 2）。资料来源：FDA。
Table 1 | CDER approvals in 2023
药品（商品名） | 赞助 | 靶点 | 适应症 |
FDA 的生物评估和研究中心 (CBER) 也紧跟步伐，在 2023 年批准了越来越多的细胞和基因疗法、疫苗和血液制品。其中包括第一个基于 CRISPR-Cas9 的基因编辑产品、两种疫苗呼吸道合胞病毒 (RSV) 和一系列基因疗法（表 2）。
Table 2 | Selected CBER approvals in 2023
生物名称（品牌） | 申办者 | 靶点 | 适应症 |
按治疗领域来看，肿瘤继续获得最多的批准。2023 年，CDER 批准了 13 种（24%）新癌症疗法。神经病学位居第二，有 9 种（16%）获得批准，也符合最近的趋势。传染病和血液病并列第三，各占 5 例（9%）（图 2）。
图。2 | 按治疗领域划分的 CDER 批准。根据 FDA 办公室和部门审查批准申请的情况，跨越多个治疗领域的适应症仅被分类为一个。资料来源：Nature Reviews Drug Discovery、FDA。
从形式上看，医疗工具箱继续变得更加多样化。2023 年，基于核苷酸的疗法数量有所增加，其中包括第二种 RNA 适体产品。在前沿抗体，4 个 T 细胞接合双特异性抗体到达（图 3）。
图。3 | CDER 按方式批准。小分子（包括长度最多 40 个氨基酸的肽）和寡核苷酸被批准为新分子实体 (NME)。基于蛋白质的候选药物通过生物制剂许可申请 (BLA) 获得批准。mAb，单克隆抗体；siRNA，小干扰RNA。资料来源：《自然评论药物发现》。
截至 Nature Reviews Drug Discovery 付印时，FDA 尚未公布按监管指定划分的批准细目。
癌症先行者和追随者
癌症领域获得了一些一流的批准。但此类预测常常达不到目标，其中大多数产品的峰值销售预期都黯淡无光。
例如，阿斯利康的 capivasertib (Truqap) 是第一个获得批准的 AKT 抑制剂。FDA 批准其与雌激素受体拮抗剂氟维司群联合治疗 PIK3CA、AKT1 或 PTEN， AKT 位于 PI3K–AKT–mTOR信号通路，PI3K和mTOR抑制剂此前已获得批准。该药物与评估 PIK3CA、AKT1 和PTEN 状态，选择最有可能产生反应的患者，但也会将该药物的初始市场规模削减一半左右。Evaluate Pharma 的数据显示，分析师预测该激酶抑制剂的峰值销售额约为 6.9 亿美元。
Springwork 的 nirogacestat (Ogsiveo) 是第一个推向市场的 γ-分泌酶抑制剂，用于治疗罕见的硬纤维瘤、非癌性生长可以对各种器官施加压力的结缔组织。辉瑞最初开发用于治疗阿尔茨海默病的 nirogacestat，它发挥了 γ-分泌酶在与神经退行性疾病相关的有毒β-淀粉样蛋白的生成中的关键作用。然而，γ-分泌酶抑制剂治疗阿尔茨海默病的后期试验失败了，部分原因是这些药物对调节包括细胞生长在内的细胞功能的Notch信号传导的影响。Notch 信号传导在硬纤维瘤中可能过度活跃，这为辉瑞的衍生公司 Springworks 提供了这种小分子的替代开发途径。Evaluate Pharma 预测该药物的年峰值销售额约为 6.5 亿美元。
强生的 talquetamab (Talvey) 是第一个获得加速批准的 GPRC5D × CD3 靶向 T 细胞接合剂，用于治疗经过严格预处理的多发性骨髓瘤。T 细胞接合剂是双特异性抗体，它的一只手臂结合癌症相关抗原，另一只手臂结合 T 细胞，招募免疫细胞来杀死癌细胞癌变的。GPRC5D 在多发性骨髓瘤细胞、非恶性浆细胞和一些健康细胞类型中富集。Evaluate Pharma 预测年度销售额峰值约为 2.6 亿美元。
之前批准的 T 细胞接合剂以 CD19、CD20 和 BCMA 为靶点，用于治疗血癌和 gp100–HLA，用于葡萄膜黑色素瘤。辉瑞的 BCMA × CD3 双特异性 elranatamab (Elrexfio)、Genmab 和艾伯维的 CD20 × CD3 epcoritamab (Epkinly) 以及罗氏/基因泰克的 CD20 × CD3 glofitamab 扩大了这些既定的排名，并使该模式的批准数量达到 8 个。Epcoritamab 可能成为最好的2023 年肿瘤新药的销售，年度峰值销售预测约为 12 亿美元，使其成为仅有的两种新批准的峰值销售预测超过 10 亿美元的肿瘤药物之一。
FDA 还批准了两种 PD1 靶向单克隆抗体 (mAb)，这是一类免疫检查点抑制剂，也能释放 T 细胞对抗癌症。Incyte 的 retifanlimab (Zynyz) 和 Cohersus 的 toripalimab (Loqtorzi) 使 PD1/PD-L1 抑制剂总数达到 9 种。更多此类免疫疗法可能会在 2024 年获得批准。
随着 BMS 的 repotrectinib (Augtyro) 获批用于治疗 ROS1 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)，ROS1 抑制剂类别迎来第五个入围者。BMS 通过 2022 年以 41 亿美元收购 Turning Point Therapeutics 获得了这种小分子。该大环抑制剂是第一个获得批准用于先前接受过 ROS1 抑制剂的 ROS1 阳性 NSCLC 患者的 ROS1 抑制剂。NTRK 突变癌症的试验正在进行中，这使得该药物未来可能成为可用于组织不可知应用的药物列表的新成员。
FDA 还批准了GSK 的 momelotinib，这是一种 JAK1/JAK2/ACVR1 抑制剂，用于治疗贫血骨髓纤维化患者。其他三种 JAK 抑制剂被批准用于治疗骨髓纤维化。GSK 预计，momelotinib对 ACVR1 的抑制将提高铁的利用率，减轻与这种疾病和 JAK 抑制相关的贫血的影响。
分析师预测销售额最高可达 9.3 亿美元。GSK 于 2022 年以 19 亿美元从 Sierra Oncology 收购了 momelotinib。Sierra 于 2018 年以 300 万美元预付款和里程碑价格从吉利德 (Gilead) 手中收购了它。
神经领域的焦虑
FDA 继续充实其在神经病学中监管灵活性的使用，根据替代生物标志物、临床显着益处的不确定证据或单一 II 期试验批准了几种新药。
例如，百健 (Biogen) 和 Ionis 的 tofersen (Qalsody) 加速批准用于治疗 SOD1 突变肌萎缩侧索硬化症 (ALS)，这是第一种针对 ALS 遗传原因的治疗方法。SOD1 ALS 是一种罕见的神经肌肉疾病，由突变的有毒 SOD1 蛋白驱动。美国约有 330 人患有这种致命疾病。Tofersen 是 Ionis 首次发现的一种反义寡核苷酸，可结合 SOD1 mRNA 来降低大脑中有毒 SOD1 的水平。Tofersen 未能减缓 SOD1 III 期试验中的 ALS 最初旨在支持完全批准。但有迹象表明试验可能太短，并且该药物成功降低了 SOD1 和神经丝轻链 (NfL)（神经元损伤的生物标志物）的水平。由 9 人组成的 FDA 顾问小组一致投票认为，根据一系列证据，该数据支持该药物“相当可能”有可能帮助人们。正在进行的 III 期 ATLAS 试验在已确诊的 SOD1 突变的无症状成人中进行，可以产生疗效确凿的证据，并正在评估早期使用该药物是否可以改善结果.
FDA 基于 tofersen 对 NfL 的影响给予其加速批准，标志着该生物标记物的首次监管申请。药物开发商希望 NfL 可以作为其他神经系统适应症的生物标志物。“这一[批准]是 NfL 原则上的重要证明，”巴塞尔大学医院的神经科医生说 Jens Kuhle。分析师预测这种罕见疾病药物的峰值销售额约为 1.2 亿美元。
卫材和百健 (Biogen) 的抗淀粉样蛋白单克隆抗体 lecanemab 在 1 月份获得了针对阿尔茨海默病的加速批准，并在 6 个月后获得全面批准。FDA 基于 Lecanemab 降低淀粉样蛋白的能力，继百健 (Biogen) 一流抗淀粉样蛋白药物建立的有争议的监管先例之后，加速批准该药物mAb aducanumab 于 2021 年获得批准。根据 III 期 CLARITY AD 试验的结果，该抗体治疗 18 个月后，根据 18 点临床痴呆评分中显示比使用安慰剂0.45 分的获益。Evaluate Pharma 数据显示，分析师预测销售额峰值将达到 48 亿美元。最初对 aducanumab 的预测甚至更高，但这种一流的抗体仍然在商业上失败。
相比之下，礼来公司的多尼单抗在一月份被拒绝加速批准（表 3）。它也会降低淀粉样蛋白水平，但礼来公司 (Lilly) 在 1 月份表示 FDA 拒绝了它，因为接触药物 12 个月的患者太少。阿杜卡单抗和乐卡尼单抗是连续给药的，而多尼单抗在大脑中的淀粉样蛋白斑块被清除后就停止使用。这种药物简洁性试验设计减少了该公司在 II 期试验中收集的患者暴露数据量。Donenemab 仍有可能在 III 期 Trailblazer-ALZ 2 试验的基础上获得完全批准，该试验显示单克隆抗体在18 个月后的 146 分阿尔茨海默病评定量表 (iADRS) 评分，该 mAb 的决定将于 2024 年做出。
Table 3 | Selected rejected drugs of 2023
药品 | 申办者 | 靶点 | 适应症 |
神经学家对于这些降低淀粉样蛋白的抗体是否为患者提供具有临床意义的益处仍存在分歧。
FDA 还批准了 Reata 的 omaveloxolone (Skyclarys) 用于治疗弗里德赖希共济失调症，这是一种罕见的遗传性疾病，会逐渐损害神经系统。Omaveloxolone 的治疗作用机制尚不清楚，但它会激活 NRF2 通路，抑制氧化应激并可能保护神经元。在该公司在试验中期改变了这一终点后，该药物的 II 期试验达到了主要终点。治疗 48 周时，在全分析人群中，改良弗里德赖希共济失调评定量表 (mFARS) 评分上（（一项 99 分的身体机能衡量标准）），与安慰剂相比提高了 2.4 分。
Reata 表示在 2020 年 FDA 已要求进行第二次试验以确认这些结果。相反，它提交了额外的分析来支持批准。 最近发表的一项开放标签延伸试验的事后分析表明，继续服用该药物长达 3 年的患者，在mFARS 上的表现较自然进程研究中匹配的未治疗患者相比提高了 3.6 分。FDA 原计划在咨询委员会会议上讨论奥马维洛酮，但推迟并取消了本次会议。分析师预测销售额峰值将达到 11 亿美元。百健 (Biogen) 于 2023 年以 73 亿美元收购了 Reata。
CBER（而不是 CDER）使用加速审批途径批准了 Sarepta 治疗杜氏肌营养不良症 (DMD) 的基因疗法 delandistrogene moxeparvovec (Elevidys) ）。这种罕见的致命性神经肌肉疾病是由肌营养不良蛋白基因突变引起的。Delandistrogene moxeparvovec 使用腺相关病毒 (AAV) 载体传递编码全长蛋白质缩短版本的转基因，试图保留肌肉功能。Sarepta 的 II 期数据显示，“微肌营养不良蛋白”的产生随着治疗而增加，但为期 48 周的试验并未显示出在北极星动态评估 (NSAA) 总分（一项动态功能衡量指标）方面比安慰剂有统计学上的显着优势。
在 FDA 咨询会议上，小组成员询问了微肌营养不良蛋白是否模仿了天然蛋白质的功能，并指出了对功效信号的担忧。他们以 8 比 6 的投票结果赞成通过。“这是对希望的投票，”小组成员、加州大学洛杉矶分校干细胞研究员唐纳德·科恩 (Donald Kohn) 告诉《自然》杂志Nature。他投票批准了基因疗法。“从统计的角度来看，[Sarepta] 还没有为他们的案子辩护，”他说。FDA 批准了针对 4-5 岁患者的基因治疗，基于亚组分析表明该年龄组可能受益最大。Sarepta 的基因疗法定价为 320 万美元，使其成为目前市场上第二昂贵的疗法（仅次于 CSL Behring/uniQure 的 350 万美元的 etranacogen dezaparvovec (Hemgenix)）。分析师预测这种基因疗法的最高销售额将达到 31 亿美元。Sarepta 正在利用其 III 期 EMBARK 试验来提供基因疗法益处的确凿证据。加速批准后仅 5 个月，该试验也未能在 NSAA 主要终点方面显示出统计上显着的益处。Sarepta 尚未提供其 eteplirsen (Exondys 51) 益处的确凿证据，eteplirsen 是一种一流的外显子跳跃反义寡核苷酸，基于其促进肌营养不良蛋白产生的能力，于 2016 年获得了 DMD 的加速批准。此验证性试验的数据可能会在 2024 年发布。
FDA 肿瘤学团队一直在解决“悬而未决的加速审批”问题，提高在批准后仍在市场上的产品的监管透明度验证性试验的失败。FDA 的其他部门将如何处理此类案件还有待观察。
RSV Three
几种新的传染病产品具有巨大的商业冲击力。
阿斯利康的 nirsevimab (Beyfortus) 用于预防新生儿和在第一个 RSV 季节期间或进入第一个 RSV 季节出生的婴儿，是最新上市的针对病原体的单克隆抗体。该 mAb 是该公司一流的 RSV 预防性帕利珠单抗 (Synagis) 的后续产品，由 MedImmune 开发并于 1998 年获得 FDA 批准。帕利珠单抗和 nirsevimab 均通过结合融合蛋白提供针对 RSV 的被动免疫 (F)病毒表面的糖蛋白，阻止其进入宿主细胞的能力，从而减少 RSV 相关疾病。帕利珠单抗每月给药一次，而尼瑞单抗单次注射可提供至少 5 个月的保护，即典型 RSV 季节的长度。预计峰值销售额约为 19 亿美元。商业上的成功可能会增加人们对针对病毒蛋白的单克隆抗体的兴趣。
两种 RSV 疫苗也获得了 FDA 的 CBER 批准。葛兰素史克的 Arexvy 被批准用于预防 60 岁以上成年人由 RSV 引起的下呼吸道疾病，辉瑞的 Abrysvo 被批准用于 60 岁以上的老年人和孕妇，以将抗体保护传递给新生儿。
RSV 长期以来一直困扰着疫苗开发商。这两种新疫苗都是稳定的预融合 F 亚单位疫苗，是十年前通过深入了解这种病毒表面蛋白的晶体结构而实现的。莫尔豪斯医学院的免疫学家和病毒学家巴尼·格雷厄姆（Barney Graham）做出了这一发现，他说：“这是一个小小的洞察力如何开启一系列全新可能性的例子。”
这两种疫苗都可能达到重磅炸弹的地位。GSK 的 Arexvy 目前处于领先地位，预计峰值销售额接近 32 亿美元。
FDA 还完全批准了辉瑞的 COVID-19 组合产品 nirmatrelvir 加利托那韦 (Paxlovid)。这种抗病毒药物是辉瑞在疫情最严重时期以创纪录的速度发现和开发的，并于 2021 年获得了紧急使用授权。该药物在 2021 年筹集了 189 亿美元资金。上市第一年的销量，但此后销量急剧下降。
补体药物竞争Complementary competition
FDA 完全批准了四种补体系统抑制剂，这些新抑制剂涵盖了治疗方式和适应症。
其中三种药物靶向补体蛋白 C5，这是先天免疫途径的关键节点。两种 C5 靶向抗体已获得批准，其中包括 Alexion（现为阿斯利康）的一流单克隆抗体 eculizumab (Soliris)。FDA 于 2007 年首次批准了这种单克隆抗体，用于治疗罕见的血液疾病阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH)。到 2010 年，它已成为世界上最昂贵的药物，每年花费 41 万美元。Iveric Bio 和 Astellas 的 avacincapad pegol (Izervay) 用于治疗年龄相关性黄斑变性继发的地图样萎缩，现在提供了第一个补体蛋白 C5 眼部疾病抑制剂。
新产品是一种RNA适体，一种具有抗体样结合和阻断靶标能力的寡核苷酸。Avacincaptad pegol 是一种 39 核苷酸聚乙二醇化分子，可结合 C5 蛋白以防止其裂解并产生炎症信号。这是继 Eyetech 和辉瑞的 VEGF 靶向适配体 pegaptanib (Macugen) 19 年后上市的第二个 RNA 适配体。“对于适配体来说，眼睛仍然是一个很好的机会，” SomaLogic 的 Nebojsa Janjic 和 Larry Gold说，他们帮助开创了这种模式。分析师预测该药物的峰值销售额将接近 5.2 亿美元。安斯泰来于 2023 年斥资 59 亿美元收购了 Iveric Bio。该药物正在与 Apellis 的玻璃体内 pegcetacoplan (Syfovre) 竞争，后者是一种靶向 C3 的聚乙二醇化环肽，也能调节补体信号传导。
Regeneron 的 C5 靶向单克隆抗体 pozelimab (Veopoz) 的批准将此类疾病扩展到另一种罕见的遗传性免疫疾病，称为 CD55 缺陷型蛋白丢失性肠病或 CHAPLE 病。
UCB 的 zilucoplan (Zilbrysq) 是一种 15 个氨基酸大环肽，也能抑制 C5。它是由 Ra Pharmaceuticals 发现的，该公司于 2019 年被 UCB 以 21 亿美元收购。FDA 批准该药物用于治疗抗乙酰胆碱受体抗体阳性成人的全身性重症肌无力。分析师预测峰值销售额约为 7.3 亿美元。较旧的 C5 靶向单克隆抗体也被批准用于此适应症。
FDA 还批准了诺华公司的 iptacopan (Fabhalta)，这是一种丝氨酸蛋白酶 B 因子的小分子抑制剂。B 因子与 C3 相互作用，启动补体信号级联反应。Iptacopan 是第一种治疗成人 PNH 的口服单一疗法。分析师预测销售额最高可达 9.2 亿美元。
该机构还向 InflaRx 的 C5a 靶向单克隆抗体 vilobelimab (Gohibic) 授予紧急使用授权，用于在接受人工生命支持的住院成人 48 小时内治疗 COVID-19。然而，NIH 的 COVID-19 治疗指南小组表示没有足够的证据支持或反对该 mAb。如果获得完全批准，vilobelimab 将成为第一个针对 C5a（激活的 C5 的裂解产物）的单克隆抗体。
2024 年可能会出现更多补体竞争，其中包括丝氨酸蛋白酶 D 因子的一流抑制剂。
其他第一
随着安斯泰来用于治疗更年期引起的潮热的 fezolinetant (Veozah) 获得批准，FDA 扩大了女性健康药箱。许多更年期妇女要么不接受或不能接受激素疗法，而激素疗法是治疗潮热的标准疗法。Fezolinetant 以神经激肽 3 受体为靶点，该受体最初作为下一代抗精神病药的靶点引起了人们的兴趣，后来被牵涉到激素介导的体温调节。Evaluate Pharma 数据显示，分析师预测销售额为 17 亿美元。
Sage 和 Biogen 的 zuranolone (Zurzuvae) 现在为患有产后抑郁症 (PPD) 的女性提供了第一个 FDA 批准的口服选择。Zuranolone 是一种快速起效的 GABAa受体正变构调节剂，作用于突触和突触外 GABAa受体，其方式可能使其与相关药物区分开来。2019 年，FDA 批准了 Sage 的 brexanolone (Zulresso)，这是另一种 GABAa受体正向变构调节剂，作为 FDA 批准的首个 PPD 输注选择。
Biogen 于 2020 年向 Sage 支付了15 亿美元预付款以及里程碑和股权投资，以合作开发 zuranolone。分析师预测销售额峰值将达到 6.45 亿美元。Sage 和 Biogen 也申请批准该药物用于治疗重度抑郁症，但 FDA 拒绝了其在该适应症中的使用。
Dicerna 的 nedosiran (Rivfloza) 被批准用于治疗 1 型原发性高草酸尿症 (PH1)，这是一种罕见的代谢性疾病。Nedosiran 是一种 siRNA 寡核苷酸，它利用 RNAi 途径来沉默乳酸脱氢酶 (LDH) 的表达，而乳酸脱氢酶 (LDH) 会产生导致疾病的草酸盐代谢物。Alnylam 先前批准的 siRNA lumasiran (Oxlumo) 沉默乙醇酸氧化酶，该酶作用于 LDH 上游，以治疗 PH1。Lumasiran 对 PH2 和 PH3（相关遗传病）患者没有活性，但 nedosiran 正在这些环境中进行试验。诺和诺德于 2021 年以 33 亿美元收购了 Dicerna。分析师预测年销售额峰值将低于 1 亿美元。
FDA 现已批准 6 种 siRNA 药物。Nedosiran 是其中唯一由 Alnylam 以外的公司发现的一种。
GSK 的 daprodustat (Jesduvroq) 是第一个获得 FDA 批准的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶 (HIF-PH) 抑制剂，用于治疗成人透析慢性肾病引起的贫血。HIF-PH 调节细胞对氧气的反应，抑制该酶可稳定 HIF 从而驱动红细胞生成。FDA 此前出于安全考虑拒绝了另外两种 HIF-PH 抑制剂（Fibrogen 的 roxadustat 和 Akebia 的 vadustat）。FDA 顾问小组建议批准 daprodustat 用于依赖透析的成人，但建议不要批准用于不依赖透析的成人。FDA 也紧随其后。
CRISPR、基因疗法等
CBER 还推出了一流产品和首创模式产品。
Vertex 和 CRISPR Therapeutics 的 exagamglogene autotemcel (exa-cel; Casgevy) 尤其是第一个获得 FDA 批准的基于 CRISPR-Cas9 的基因编辑器，赢得了镰状细胞病 (SCD) 的批准。Exa-cel 是一种离体基因编辑细胞疗法：从患者体内采集血细胞，对 BCL11a 转录因子进行基因改造，以重新启用胎儿产生血红蛋白，然后重新输注给患者。治疗性上调的胎儿血红蛋白可以补偿引起疾病的β-血红蛋白缺陷。临床数据表明，基因疗法具有治疗潜力，但需要更长期的数据来评估效果的持久性。
2008 年，当哈佛医学院和 HHMI 的 Stuart Orkin 及其同事发现 BCL11a 在胎儿血红蛋白生成中的作用时，尚不清楚如何药物转录因子。2012 年 CRISPR-Cas9 基因编辑系统的出现为血红蛋白病提供了一条前进的道路。 Orkin 表示该程序的开发“非常快”。“这是生态系统如何运作的完美例子。”
Vertex 和 CRISPR 将一次性治疗定价为 220 万美元。它还需要严格的预处理化疗方案，为编辑后的细胞腾出空间。因此，对于许多患者来说，这种治疗仍然遥不可及。“这不是最终的游戏，”奥金说，他着眼于下一代基因编辑器和可能更容易获得的小分子。
Bluebird Bio 的 SCD 基因疗法 lovotibeglogene autotemcel（lovo-cel；Lyfgenia）也获得批准。从患者身上采集细胞，然后用慢病毒载体系统进行改造，插入编码非镰状血红蛋白 HbAT87Q 的转基因。这种疗法也具有治疗潜力，但带有黑框警告，指出血癌的风险。它还需要治疗前化疗，售价为 310 万美元——使其成为市场上第三昂贵的疗法。
分析师目前预测 exa-cel 的峰值销售额将更高，略高于 26 亿美元。
Krystal Biotech 的 beremagene geperpavec 获得批准用于治疗罕见的遗传性皮肤病营养不良性大疱性表皮松解症 (DEB)。DEB 是由编码 VII 型胶原蛋白的基因突变引起的，导致皮肤脆弱，容易撕裂和起水泡。Krystal 的基因疗法反复应用于开放性伤口，促进胶原蛋白生成并加速伤口修复。Beremagene geperpavec 是第一个被批准局部使用的基因疗法，采用可重复给药的形式，使用单纯疱疹病毒载体。
CellTrans 的 donislecel (Lantidra) 由供体来源的胰岛细胞组成，成为首个获得 FDA 批准的细胞疗法，用于治疗患有以下疾病的患者无法达到 HbA1c 目标水平的 1 型糖尿病患者。胰岛细胞输注后，患者需要终生免疫抑制以保持细胞活性。由 50 多名胰岛和胰腺移植专家组成的胰岛美国协作组织认为，通过涵盖器官移植的框架，在美国胰岛细胞将得到更好的监管。
FDA 还批准了 Seres Therapeutics 和雀巢的 Vowst 用于预防艰难梭菌 抗生素治疗后复发。Vowst 是首款医药级口服粪便微生物产品，与 Ferring/Rebiotix 的直肠给药微生物产品 Rebyota 竞争，后者于 2022 年获得 FDA 批准。
新的一年
2024 年将有更多值得注意的新药（表 4）。
Table 4 | Selected approvals to watch for in 2024
生物学名称 | 申办方 | 靶点 | 适应症 | 定时 |
安斯泰来的 zolbetuximab 可以为转移性胃癌提供一种急需的治疗方案，但效果有限，并且在拥挤的claudin-18.2 靶向研发管线中处于领先地位.在 Intercept 的法呢醇 X 受体激动剂奥贝胆酸 (Ocaliva) 因非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 第二次被拒绝一年后，Madrigal 的甲状腺激素受体 β 激动剂Resmetirom可以为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 提供第一种治疗方法。非营利性多学科迷幻研究协会 (MAPS) 希望为 MDMA 治疗创伤后应激障碍 (PTSD) 开绿灯，并为致幻剂在精神治疗中的作用开创先例。Moderna 的 RSV 疫苗 mRNA-1345 的批准将表明 mRNA 疫苗平台具有超越 COVID-19 的潜力。Karuna 的双 M 1 /M 4毒蕈碱受体激动剂联合疗法 xanomeline 加曲司铵 (KarXT) 可能为数十年来第一个治疗精神分裂症的新方法提供帮助，此前 BMS 于 2023 年以 140 亿美元收购了 Karuna。
Iovance 的 lifileucel 有望首次批准用于治疗转移性黑色素瘤的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法。这种过继性 T 细胞疗法的监管胜利将标志着该疗法 35 年的患者之旅中的一个重要里程碑。“这花了太长时间，”NCI 外科主任 Steven Rosenberg 说道，他于 1988 年首次展示了 TIL 的临床潜力。
原文，doi：https://doi.org/10.1038/d41573-024-00001-x
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PS：时间已经记不起岁月的不堪，春夏秋冬也唤不醒沉睡的躯壳。
