FDA | 仿制药2023 年度报告

仿制药办公室主任，Murphy，在开篇表示：

1. OGD（仿制药办公室）的使命是确保美国公众可以获得高质量、安全和有效的仿制药。仿制药的成本通常低于品牌药，从而使患者更容易获得药物。仿制药的获批往往意味着多家药品生产企业，这有助于稳定供应链，降低药品短缺风险；

2. 2022年10月批准了GDUFA第三次修订(GDUFAIII)。GDUFA旨在确保患者获得高质量、安全和有效的仿制药，并使FDA和行业能够开展推进仿制药开发和批准的重要工作；在GDUFA协议的支持下，我们开展、支持和鼓励科学研究，以促进创新，继续引领突破性药物的新仿制药产品的开发。

3. 仿制药科学研究：

FDA的仿制药科学和研究项目有助于确保影响仿制药的监管标准、建议和决定得到当前科学见解和研究工具的支持。gdufa资助的研究结果有助于扩大我们对药品(包括复杂产品)的理解，并有助于开发表征产品质量和性能的先进方法。这些方法可能在确定FDA如何评估复杂仿制药的生物等效性和质量方面发挥关键作用，并可以为开发仿制药的新颖和更有效的途径建立科学基础。

4. ANDA和首仿：

2023年，我们的仿制药批准、竞争性仿制疗法批准和首批仿制药批准保持稳定。值得注意的是，我们批准了第一款非专利纳曲酮缓释注射混悬液(参考Vivitrol®)。这一重要药物解决了影响美国数百万人的两大公共卫生需求:治疗酒精依赖和预防阿片类药物依赖复发。批准该产品的关键是开展研究合作，建立使用复杂、长效、可注射、生物可降解的聚合物微球技术来评估其生物等效性的方法。

5. 国际合作

作为仿制药监管的全球领导者，OGD与国际监管机构合作，促进制定统一的、科学驱动的国际标准，这些标准可以帮助提高仿制药开发的效率，其中包括防止不必要的重复研究和测试。2023年，FDA宣布了一份关于速释固体口服剂型的仿制药生物等效性的统一指南草案 。这样的监管协同活动可以帮助监管机构及时获得高质量、安全、有效的非专利药物，使患者受益。

6. 展望未来

OGD将继续关注以下事项：现代化运营、优秀的团队、通过会议和教育进行沟通、直接与研发仿制药的公司合作，以及实现我们GDUFA项目的总体目标。

 

2023 年成绩

FDA仿制药办公室(OGD)在《仿制药使用者费用修正案》(GDUFA III)重新授权后，实施过程中取得的诸多成绩，包括:

 

1）ANDAs，956

2）Pre-ANDA meeting，101

3）完整回应函，1493

4）8个公共研讨会和3个网络研讨会

5）2023 年 PSGs 有关产品个案指南 ，2157；

6）新的和修订的产品指南，158；

7）在2023年为非专利药物科学和研究项目提供的2000 万美元资金；

8）通过澄清FDA的科学和监管政策，并为仿制药评估过程带来更大的透明度，包括新的GDUFA III增强，已发布的12 条政策文件支持仿制药开发商。

 

•  ANDAs，2023年批准仿制药或暂定批准的仿制药956 个；

 

• 首仿批准

“首批仿制药”为以前不存在仿制药竞争的地区提供了获取途径。由于其对公众健康的重要性，FDA优先审查这些产品的提交。2023年，OGD批准了90种首批非专利药。

 

• 首次重大仿制药批准

 

 

Generic   Name	Brand   Name	Indications	Date   Approved
Obeticholic   Acid Tablets 奥贝胆酸片		Primary   biliary cholangitis 原发性胆汁性胆管炎	5/30/2023
Tiotropium Bromide Inhalation Powder 噻托溴铵吸入粉剂		COPD	6/20/2023
Naltrexone for Extended-Release Injectable Suspension 纳曲酮缓释注射悬浮液		阿片类依赖，酒精依赖	7/6/2023
Plerixafor Injection 普乐沙福注射液		造血干细胞动员	7/24/2023
Saxagliptin   Tablets 沙格列汀片		II 型糖尿病	7/31/2023
Lisdexamfetamine Dimesylate   Capsules and Chewable   Tablets 利地安非他明二甲磺酸胶囊及咀嚼片		注意力缺陷多动障碍; 暴食症	8/25/2023
Palbociclib   Tablets 帕博西尼片		乳腺癌	8/28/2023
Tofacitinib Oral Solution,   1 mg/m 托法替尼口服溶液		用于治疗类风湿关节炎;银屑病关节炎;强直性脊柱炎;溃疡性结肠炎;   多关节病程幼年特发性关节炎	9/25/2023
Teriparatide Injection USP, 600 mcg/2.4 mL 特立帕肽注射液		骨质疏松	11/16/2023

 

仿制药的监管科学

OGD的科学和研究结果为工业界开发新的仿制药产品和FDA评估拟议仿制药的等效性提供了信息和工具。FDA咨询并征求公众、行业和学术界的意见，以制定针对仿制药研究的GDUFA科学和研究计划年度清单。

 

1）复杂仿制药研究中心

成立第一个CRCG专家委员会，由仿制药行业、学术界和政府的代表组成，重点关注透皮产品的测试方法，这是2023财年GDUFA的优先研究领域。

 

2）工业上的新沟通会议试点

2023年，仿制药项目启动了一项试点，为在其ANDA中使用模型集成证据(MIE)方法建立生物等效性(BE)的潜在仿制药申请人提供了新的会议机会。MIE方法将体内或体外研究的数据与科学合理的机制模型结合起来，在仿制药项目面临的一些最复杂的情况下，提供更有效的方法来证明BE。由于这些方法是新颖的，成功使用它们需要早期(即在产品开发期间)并与FDA进行集中互动。

根据MIE试点计划，如果涉及:

• 在现有GDUFA科学会议下无法有效解决的BE企业的创新MIE重点方法

• 具有复杂方法/建模的非复杂产品不在现有GDUFA科学会议范围内，以及

• 新颖的数据分析工具和方法(例如，机器学习和人工智能)用于BE的建立和评估

 

总的来说，试点项目作为一个专门的监管平台，为行业探索拟议的MIE方法，获得FDA对其可行性和先进性的建议，并解决相关的科学和技术问题。与仿制药项目现有的GDUFA相比，它可以更专注于模型开发。

 

3）GDUFA研究计划

GDUFA科学与研究报告中详细介绍了GDUFA八个研究领域的科研成果，包括:

• 亚硝胺等杂质

• 复合活性成分

• 复杂的剂型和配方

• 复杂的药物器械组合产品

• 人工智能和机器学习工具

 

4）其他仿制药研究成果

其他仿制药研究集中在仿制药批准后的监测、仿制药替代，以及患者、照护者和处方者对仿制药感知的治疗效果的态度。2023年的例子包括对参比制剂(RLD)和拉莫三嗪缓释片的仿制药进行的研究。研究结果支持了FDA建议进行双交叉研究以证明拉莫三嗪缓释片生物等效性的适当性，并为增强患者、护理人员和处方医师对已批准的仿制拉莫三嗪缓释片的信心提供了证据。

 

此外，仿制药上市后监测的相关研究评估了混合硫酸安非他明用于治疗注意缺陷多动障碍的可替代性。FDA还评估了不同制剂和递送装置的鼻用生物利用度，这些制剂和装置可能用于用于逆转阿片类药物过量的紧急治疗的前瞻性通用纳洛酮鼻喷雾剂。

 

 

5）CDER 比较有影响力的案例

• 仿制药拉莫三嗪缓释片在完全重复交叉生物等效性研究中与创新药物具有生物等效性

• 将生物相关儿科溶出度方法整合到PBPK模型中，以预测仿制药在儿科人群中的体内性能和生物等效性:卡马西平案例研究

 

 通过生物等效性推进仿制药评估

OGD评估ANDA的BE，包括通过使用药代动力学、药效学和比较临床BE终点的研究进行评估。OGD还评估了证明BE的新方法，特别是对于具有复杂剂型的仿制药，这对证明BE构成了独特的挑战。

 

1）简化申请 ANDA的 BE

2023年，FDA批准了一种使用新方法的仿制药，他克莫司软膏，用于非免疫功能低下患者的中度至重度特应性皮炎的短期和非连续性慢性治疗的二线疗法。申请人没有进行psg推荐的体外渗透试验(IVPT)研究，而是提出了一种替代的BE法，用于基于0.03%和0.1%强度的比例释放的较低强度的测试和参考上市药物。根据向FDA提供的全部证据，FDA认为替代BE方法是充分的，并批准了0.03%的强度。

 

2）BE 评估的现代化

2023年，OGD推出了一种新的结构化BE评估工具-仿制药生物等效性结构化评估(GDSA-BE) -用于口服固体剂型药物产品的双向交叉体内药代动力学(PK) BE研究。该工具正式标志着生物等效性评估从叙述性综述向具有动态、交互和综合协作能力的结构化数据的转变。GDSA-BE是一种BE评估工具，可以简化和高效地进行BE评估，也是一种强大的知识管理工具，通过直接访问多个主题数据库，有助于一致和充分知情的监管决策。

 

3）外部培训

这些培训是通过OGD的全球仿制药事务项目提供的，内容包括:

• FDA      SUPAC关于口服速释和缓释产品的指导;

• 复杂药品的BE考虑，并进行案例研究;

• NTI药物的分类与BE评价。

 

加强获得安全、高质量和可及的仿制药的政策

1）监管指引

最后的指导:

• 受控通信和ANDA提交的封面附件(2023年6月)

指引草案:

• 口服即时释放固体剂型的M13A生物等效性(2023年1月)

• 根据仿制药使用者费用修正案，美国食品药品管理局和简化新药申请人之间的产品特定指导会议(2023年2月)

• 评估anda的透皮和局部给药系统的粘附性(2023年4月)

• 评估ANDA的透皮和局部给药系统的刺激和致敏潜力(2023年4月)

MAPPs:

接收和处理自愿撤回已批准ANDA的请求(2023年1月修订)

anda中具有临床终点的生物等效性研究评估(2023年5月修订)

ANDA适宜性申请(2023年9月修订)

简略新药申请的备案审查(2023年10月修订)

根据《联邦食品、药品和化妆品法》第505(j)(10)条修订的仿制药标签(2023年12月修订)

 

联邦登记册通知(FRNs)和其他政策资源：

2023财年仿制药科学和研究计划研讨会;公共研讨会;征求意见(2023年2月)

未获批仿制药的非专利、非独占药品清单(网站更新于2023年6月和2023年12月

 

2）特定产品指南(PSG)

2023年，我们共发布了158份新的和修订的PSG(其中91份针对复杂产品)，其中121份针对在PSG发布时尚未批准ANDA的产品(69份针对复杂产品)。此外，发表了33个PSG以增加有效的体外BE选择。

3）药物竞争行动计划(DCAP)

2023年值得注意的成果包括为支持ANDA而提交的有关透皮和局部给药系统评估研究的设计和实施的修订指南草案。

 

4）竞争性非专利疗法(CGT)

作为继续实施国会建立的CGT途径的一部分，我们已经批准了超过370种具有CGT指定的仿制药，包括2023年的119种。2023年，在获得CGT专有权的CGT指定药物中，约有41种药物在获得批准后的平均23天内开始商业营销。

 

 

监测和确保仿制药安全

FDA遵循严格的评估程序，以确保与品牌药相比，仿制药具有相同的:

• 活性成分(治疗疾病或症状的成分)

• 剂型(如:片剂、胶囊、乳膏、贴剂或液体)

• 给药途径(如:口服、外用、吸入或注射)

• 使用条件

• 标签(某些例外情况除外)

该评估过程的一部分包括评估和考虑因素，以确保仿制药的安全性和治疗等效于其参比制剂(RLD)。这包括审查赋形剂的差异和杂质。OGD审查来自生物研究新药(IND)和非IND生物等效性研究的批准前严重不良事件(AE)报告，旨在支持简化新药申请(ANDA)。OGD还支持实施受REMS约束的仿制药风险评估和缓解策略(REMS)方案。作为确保仿制药在治疗上与RLD等效的一部分，OGD还评估仿制药-器械组合产品的用户界面，以评估是否存在可能影响RLD安全有效替代的设计差异。这有时会给仿制药行业带来挑战，因此OGD通过“识别、开发和评估药物器械组合产品”研讨会支持仿制药-器械组合产品的开发。

 

1）非专利药物的安全监测

OGD领导了许多安全和监测活动，以确保仿制药在治疗上继续与其RLD相当。OGD通过调查和分析仿制药质量、不良事件报告和趋势、跟踪仿制药分布模式、识别可能表明产品治疗不等效的新出现的安全问题，对批准后的仿制药进行监测和评估。OGD还评估潜在的仿制药产品召回的药品质量问题。OGD支持获得安全、有效和治疗等效的仿制药的一个例子——针对雅高保健的仿制药他克莫司口服胶囊的新确定安全信号(NISS)采取的行动，以及证明该产品与其RLD不具有生物等效性的信息。由于对这一新信息的审查，FDA将雅高保健公司的他克莫司口服胶囊的治疗等效等级从AB改为BX.6。

 

2） 支持新杂质的评估

2023年，OGD继续引领行业对亚硝胺杂质的评估和教育。这些努力，包括与FDA国家毒理学研究中心合作，确定亚硝胺的测试条件，支持发布指南“亚硝胺类药物物质相关杂质(NDSRIs)的推荐可接受摄入量限制”，以及支持FDA网站提供各种潜在NDSRIs的推荐限制和教育研讨会“亚硝胺类药物物质相关杂质的缓解策略”

该研讨会将监管机构、学术界和工业界聚集在一起，讨论正在进行的研究和目前在亚硝胺相关风险评估方面面临的挑战。

 

其他略。

简单翻译，供大家学习。


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PS：时间已经记不起岁月的不堪，春夏秋冬也唤不醒沉睡的躯壳。