文献阅读丨成人缺铁的口服铁剂治疗（各种铁剂的对比）

文献阅读丨成人缺铁的口服铁剂治疗

作者：我心悠扬的

欧洲血液学杂志。2023 年 2 月；110（2）：123-130

摘要

缺铁是世界上最常见的营养素缺乏症，影响着全球超过 20% 的绝经前女性。口服补铁通常是急性和慢性缺铁管理的一线治疗方法，因为它简单易行。然而，对于最佳配方或给药策略，或哪些患者应优先接受静脉注射铁剂治疗，目前尚无共识。铁缺乏症的管理因铁调素-铁转运蛋白铁调节途径而变得复杂，该途径已进化为防止铁过载，从而对胃肠道铁吸收和口服铁剂的功效产生了固有限制。未吸收的铁会加剧许多使口服铁剂使用复杂化的副作用，包括消化不良和便秘，因此，过量口服铁剂会加剧所有这些副作用。每日低剂量和隔日给药方案试图绕过这一生理瓶颈，以实现有效吸收并限制副作用；然而，这种方法仍然导致铁吸收分数低。在下文中，我们回顾了铁吸收的病理生理学和各种口服铁制剂的当前证据。最后，我们强调了进一步研究的机会，以促进缺铁患者的护理。

关键词：缺铁、口服铁、贫血、失血

介绍：

缺铁是女性健康中最常见的诊断，1并且通常继发于失血或上消化道病变。2缺铁通常会导致许多症状，包括慢性疲劳、注意力不集中、运动表现受损和生活质量差。3如果持续存在，缺铁会发展为小细胞性贫血，偶尔还会出现血小板增多症，尽管这种发现的临床意义尚不清楚。4 尽管缺铁很普遍，但现成的口服铁剂治疗因疗效不佳和副作用频繁而受到限制。这在一定程度上是由于人体铁调节系统的性质，该系统有利于长期预防铁过载，并禁止通过口服疗法快速纠正缺铁。5过度依赖口服铁剂会延迟静脉 (IV) 铁剂的有效治疗，还会导致严重的副作用，包括消化不良和便秘。6观察研究还表明，医生在诊断和治疗缺铁方面存在重大知识差距。7这在一定程度上是由于美国医疗保健体系的不公平，导致缺乏关于治疗缺铁的明确共识指南，从而导致实践缺乏统一性。8

在下文中，我们概述了铁吸收的病理生理学、口服补铁的可用选项以及潜在的副作用。我们回顾了有关理想口服补铁策略的当前证据，并确定了患者优先从静脉补铁中获益的临床情况。最后，我们强调了补铁科学中的知识空白和未满足的需求。

铁吸收的病理生理学：

摄入的铁可分为血红素铁（来自动物蛋白）或非血红素铁（来自植物物质和非生物来源）。血红素铁吸收的机制尚不清楚，并且似乎与非血红素铁非竞争性地发生，可能通过不同的途径。非血红素铁的吸收分数低于血红素铁。非血红素铁的吸收通过二价金属转运蛋白 1（DMT1）在十二指肠和空肠上部进行。要被吸收，铁必须与蛋白质（例如血红素）结合，或者处于亚铁或二价状态（Fe 2+）。胃酸的酸性 pH 值使肠细胞刷状缘上的十二指肠细胞色素 B 酶（Dcytb）将不溶性三价铁或三价铁（Fe 3+）转化为更易吸收的亚铁形式。5铁被肠细胞吸收后，通过肠细胞基底外侧的铁输出通道铁转运蛋白进入血液循环。铁转运蛋白也存在于肝细胞和巨噬细胞中，肝细胞是铁的主要储存池，巨噬细胞在铁的循环和调节中起着不可或缺的作用。9虽然我们对铁感应机制缺乏全面的了解，但已知铁调素是铁稳态的关键调节剂，其产生受铁、炎症和红细胞活动的严格调控。10、11反过来，铁调素与铁转运蛋白结合并抑制铁转运，最终导致铁转运蛋白降解（图 1)。10、12 2型(青少年) 血色素沉着症说明了铁调素的临床效力，在这种疾病中，编码铁调素的 HAMP 基因的功能障碍导致铁调素表达异常低和儿童期铁过载。13对缺铁年轻女性进行的口服铁剂临床试验表明，口服铁剂补充后数小时内铁调素合成得到刺激。14铁调素表达的增加是限制口服铁剂疗效的关键驱动因素，证据是口服铁剂后第二天铁的生物利用度降低了 35-45%。14最终，铁调素-铁转运蛋白轴导致口服补充剂的收益递减，并且只有一小部分口服铁被吸收。15例如，在没有先前剂量的情况下，60 毫克元素铁的绝对铁吸收量为 13.8 毫克。14如果在前一天服用一剂铁剂后再服用，铁的绝对吸收量将下降至 8.8 毫克，如果在前一天服用两次铁剂后再服用，铁的绝对吸收量将降至仅 5.9 毫克。14同样，如果在 24 小时内服用三次 60 毫克的铁剂，总吸收量为 23.6 毫克，而只服用两次铁剂时的总吸收量为 22.6 毫克。14这表明，高剂量的口服铁剂可能会导致副作用增加，而额外益处却微乎其微，在确定最佳口服铁剂剂量策略时需要考虑这一点。16

图 1.

铁调素 (HAMP) 调节全身铁的吸收。

口服铁剂后，铁调素表达的反射性上调导致铁输出通道铁转运蛋白的抑制和降解，以及导致铁缺乏的吸收损失。

口服铁剂的副作用：

一项对 43 项试验（涉及 6,831 名成年参与者）进行的荟萃分析发现，与安慰剂或静脉注射铁剂相比，补充硫酸亚铁显著增加了胃肠道 (GI) 副作用的风险。6在分析个人副作用的研究中，最常报告的症状是便秘（12%）、恶心（11%）和腹泻（8%）。6副作用似乎与剂量有关；至少有一项比较多剂量和不同铁制剂的研究报告称，腹部不适、恶心、呕吐、排便变化和黑便在铁剂量较高时明显更常见。16第二项对10,000多名患者进行的荟萃分析发现，所有口服铁制剂的胃肠道副作用发生率都很高，包括富马酸亚铁（43%）、葡萄糖酸亚铁（31%）和硫酸亚铁（30%）。17有两个因素被认为是口服铁剂胃肠道副作用的驱动因素：1）通过铁诱导的肠腔和粘膜表面的氧化还原循环产生自由基，从而促进炎症；2）肠道微生物群组成或代谢发生变化。18事实上，铁诱导的粘膜病理是接受口服铁剂治疗的患者上消化道的常见发现（在一个系列研究中，16% 的患者可检测到）。19重要的是要考虑这些副作用对个人生活质量的影响，特别是在口服铁剂很常见的情况下，例如怀孕和患有炎症性肠病的人。20、21其他值得注意的副作用包括某些液态铁制剂容易使牙釉质变色。22一些制剂还会引起令人不快的金属味，而另一些制剂则可能未经消化就通过胃肠道系统。23

可用的铁配方：

目前有多种口服铁剂可供选择（表 1)，其中大部分可在美国无需处方购买（麦芽酚铁和酒石酸己二酸羟基铁除外）。24尽管文献中有许多小型临床研究检查各种配方的效用，但没有一项研究能有力地确定口服补铁的理想方法。鉴于此，没有强有力的临床证据表明任何特定的铁制剂优于另一种。25同样，没有精心设计的临床试验比较液态铁制剂和片剂的功效和副作用，也没有就理想的给药策略达成共识。口服铁剂量通常令人困惑，因为许多配方报告了总铁剂量（非元素铁 + 元素铁）和元素铁剂量（例如，硫酸亚铁的标准制剂通常含有 325 毫克的总铁和 65 毫克的元素铁）。只有元素铁容易吸收，其价值应该是选择铁剂量的主要考虑因素。有关基于证据的剂量的更多信息将在本评论后面概述。

表 1.

口服铁剂

亚铁盐

亚铁盐（硫酸亚铁、富马酸亚铁和葡萄糖酸亚铁）是最常见和最常用的口服铁制剂。26例如，2012 年，英格兰开出的 680 万张口服铁处方中，超过 97% 是亚铁盐。27 口服铁制剂中亚铁或二价铁 (Fe 2+ ) 比三价铁或三价铁 (Fe 3+ ) 更常用。26三价铁的生物利用度比亚铁低 3-4 倍，因为三价铁在碱性介质中的溶解性差，必须在体内转化为亚铁才能被吸收。26与其他可用制剂相比，亚铁盐相对便宜，而且有许多种非处方品种。然而，它们具有口服铁的许多常见副作用，包括可能出现味觉不佳和胃肠道毒性。鉴于此，亚铁盐通常被用作评估新型铁制剂的临床试验中的对照组。

多糖铁复合物（PIC）

多糖铁复合物 (PIC) 是三价铁和碳水化合物的合成复合物。光谱研究表明，多糖铁复合物本身呈球形，直径为 3-10 纳米，含有与铁蛋白结构相似的水铁矿核心。理论上，PIC 的副作用特征有所改善（特别是口感和胃肠道副作用特征更好），但一项针对儿童的随机试验发现，与硫酸亚铁相比，PIC 具有相似的胃肠道毒性，但疗效较差。28

血红素铁

血红素铁主要以血红蛋白或肌红蛋白的形式存在于肉食性饮食中，并与非血红素铁非竞争性地直接被肠细胞吸收。29血红素铁的吸收尚不明确，而铁调素是否会影响血红素铁的吸收也尚不清楚。29血红素铁的口服制剂通常由动物血液或组织制成，在美国可在柜台购买。比较血红素铁补充剂与亚铁盐的小规模试验并未表明任何显著的临床优势。3 0、31鉴于血红素铁和非血红素铁似乎具有非竞争性的吸收途径，小规模临床试验已经评估了血红素铁和非血红素铁与亚铁盐的组合，但尚未阐明联合疗法具有明显的益处。32、33有趣的是，缺铁患者通常会询问在饮食中添加动物蛋白，这可以提供血红素铁的膳食来源，可与口服补充剂同时使用。我们建议，有一些数据表明，在饮食中添加肉类蛋白质可能会增加非血红素铁的吸收。34之前已经提出了与血红素铁相关的结肠癌潜在风险，因为在某些流行病学研究和一些使用小鼠模型的临床前研究中，红肉和加工肉类的消费与结肠癌发病率有关。35虽然对这个主题没有明确的研究，但分析膳食血红素铁来源的研究发现，这种关联特定于来自红肉的血红素铁（来自白肉的血红素铁具有保护作用），这表明这一观察结果可能是由一组特定于红肉的异质性风险因素所致。36我们通常会建议患者，如果存在风险，那么它与维持含有红肉的饮食所带来的风险不太可能有区别。

羰基铁

羰基铁在美国可作为非处方药购买。术语“羰基”是指一种制造工艺，其中对五羰基铁蒸汽进行受控加热，导致不带电的元素铁沉积为亚微观晶体，形成直径小于 5 微米的微观球体。37颗粒状羰基铁转化为可被 DMT1 吸收的可溶性离子铁取决于胃的酸性环境，并受胃酸产生率的限制。38目前尚无显著的临床数据表明羰基铁比铁盐有任何优势。25

蛋白琥珀酸铁 (IPS)

琥珀酸铁蛋白 (IPS) 通常由三价铁与琥珀酰酪蛋白结合而成。39从概念上讲，IPS 中的铁在胃的酸性环境中与蛋白质基质保持结合。40随后，铁在十二指肠和近端空肠内酸性较低的环境中释放。鉴于此，对于因年龄增长或药物使用而患有胃酸过少的患者，使用 IPS 可能具有理论上的好处。至少有一项大型荟萃分析表明，IPS 可能比其他铁制剂具有更有利的副作用，尽管这一说法必须在构成分析的临床试验的局限性背景下考虑。39在美国，各种配方的 IPS 都可以在柜台购买。

铁氨基酸螯合物

铁氨基酸螯合物（双甘氨酸亚铁、三甘氨酸铁）由亚铁（Fe +2）或三价铁（Fe +3）与氨基酸（通常是甘氨酸）的结合物组成。41螯合铁的吸收似乎与其他非血红素铁制剂的吸收方式相似，但与亚铁盐相比，螯合铁受铁吸收增强剂和抑制剂的影响较小。42螯合铁会穿过胃的酸性环境，不易与膳食磷酸盐、植酸盐和纤维发生相互作用，随后直接被十二指肠肠细胞吸收。42尽管具有这些潜在益处，但临床数据并未显示螯合铁优于铁盐。43

己二酸酒石酸氢氧化铁 (IHAT)

酒石酸氢氧化铁 (IHAT) 是一种酒石酸改性的纳米分散 Fe(III) 氧代氢氧化物，具有与水铁矿类似的功能特性，水铁矿是天然植物铁蛋白核心中的铁形式。44 IHAT的独特之处在于它不需要在胃中溶解即可吸收。相反，IHAT 以整个纳米颗粒的形式被十二指肠肠细胞通过内吞作用吸收，这挑战了传统的铁吸收模式。45这些独特的特性被认为可以提高疗效并防止胃肠道毒性——这些潜在益处目前正在后期临床试验中评估，以将 IHAT 与硫酸亚铁进行比较。46虽然 IHAT 在美国不能直接买到，但它已获得欧洲食品标准局的批准，可在欧洲分销。

Sucorsomial Iron (SI)

同样，Sucorsomial Iron (SI) 在美国也买不到，但在欧洲很常见，全球 60 个国家都有售。Sucorsomial Iron 是一种较新的口服制剂，由受磷脂双层保护的焦磷酸铁和蔗糖酯基质 (sucrosome) 组成。该制剂通过旁细胞和跨细胞途径 (M 细胞) 吸收。47因此，吸收几乎与铁调素无关。鉴于其生物利用度和胃肠道耐受性增加，一些人建议将其作为口服补铁最合适的一线推荐。一些研究甚至建议将其作为静脉铁剂的合适替代品，特别是对于患有严重贫血和炎症的患者。48 – 51

口服铁剂的临床应用：

哪些人应该优先接受静脉补铁而不是口服补铁：

接受过前肠手术或有活动性前肠病变的个体（例如，大多数接受减肥手术的患者、患有活动性乳糜泻或炎症性肠病的患者）由于胃肠道吸收不良，不太可能从口服铁剂中受益，应优先接受静脉铁剂治疗。52具体而言，对于患有炎症性肠病的患者，有数据表明口服铁剂会降低生活质量并对胃肠道炎症和微生物群产生不利影响。53,54我们还优先向之前接受过口服铁剂治疗，但在 6-12 周后未能补充铁储量或发现口服铁剂副作用无法忍受的个体提供静脉铁剂。3,55此外，患有持续性失血的个体可能无法通过口服补充剂有效补充铁储量；在这种情况下，临床医生必须判断出血的节奏和快速补铁的临床需要。最后，我们还考虑对贫血老年患者、术前贫血患者以及严重缺铁性贫血患者（尤其是患有终末期慢性肾病、射血分数降低的充血性心力衰竭和癌症患者）进行静脉输铁。

应如何指导患者服用口服铁剂：

由于缺乏令人信服的数据来证明任何特定铁制剂的优越性，我们的做法是向患者介绍各种可用的铁制剂，并鼓励他们选择非处方铁产品（或尝试不同的制剂以评估其味道和副作用）。我们发现这种指导允许患者最大程度地自主选择，并且通常比正式处方更便宜，具体取决于患者的保险范围。根据我们的经验，绝大多数患者最初都会尝试亚铁盐。

除螯合铁之外，口服铁制剂的吸收都会受到植酸（存在于麸皮、燕麦、黑麦纤维中）、多酚 56（存在于茶、某些蔬菜和谷物中）和大豆蛋白的负面影响。57、58。同样，降低胃pH 值的药物（抗酸药、质子泵抑制剂）会抑制最常见口服铁剂的吸收。59对于选择食用动物蛋白的患者，应告知他们，肉类（鱼和牛肉）中的因素似乎有助于非血红素铁的吸收，与血红素铁无关。58因此，搭配富含蛋白质的膳食服用口服铁剂可能促进铁的吸收。

有人提出维生素 C 可以在胃中创造一个更酸性的环境，防止亚铁氧化为三价铁，长期以来一直被吹捧为改善口服铁补充的一种手段。60还有数据表明，维生素 C 可以中和某些铁吸收抑制剂的负面影响，包括植酸、多酚和钙。61然而，关于维生素 C 帮助铁吸收的功效存在相互矛盾的数据；最近的一项随机临床试验并未发现维生素 C 与铁共同服用的益处。60、62尽管如此，许多患者仍选择在服用口服铁的同时补充维生素 C（以果汁、复合维生素 C-铁片或单独购买的补充维生素 C 的形式）。

据我们所知，同时服用铁剂和经验性泻药并不是循证实践，应该留给那些出现便秘副作用但更愿意继续口服铁剂而不是静脉补铁的患者。少数服用口服铁剂的人会出现腹泻，这是一种潜在的副作用，也应该考虑口服补铁的患者。63

铁的剂量应该如何？

鉴于较高剂量的口服铁剂会诱导铁调素表达，导致疗效递减，并可能导致胃肠道副作用增加，我们同意许多专家的观点，即口服铁剂应限制为每天或每隔一天服用一剂（图 2) 。64隔日 (QOD) 给药的原理是基于最近的前瞻性临床试验，这些试验表明 QOD 给药可最大限度地减少铁调素表达并增加铁的分数吸收。65、66尽管如此，与每日给药相比， QOD给药的总铁吸收量略低（例如，预计 28 天后累计总铁吸收量为 261 毫克，而 28 天后为 175 毫克），因此对于没有或可以忍受副作用的患者，可考虑每日补充。65血浆铁调素遵循昼夜节律，通常会在一天中增加，因此口服铁最好在早上单次给药。67、68每天或隔日服用超过 60-120 毫克的元素铁剂量不太可能在铁补充方面带来显著益处，并且可能导致意想不到的副作用；同样，如果患者出现副作用，更低的剂量也可能对他们有益。16，67

图 2.

提出治疗缺铁的算法。74

在考虑静脉补铁之前，应先试用口服铁剂多长时间：

在患者被认为具有耐药性之前，文献中尚未就尝试口服铁剂的适当持续时间达成共识。在我们的实践中，我们将铁补充定义为铁蛋白≥50 ng/ml，这是基于两项临床试验表明这是解决缺铁症状的阈值。69、70我们同意专家的建议，他们建议在病情稳定且无严重贫血的患者开始口服铁剂治疗后 6 至 12 周评估铁蛋白反应。如果患者在 6 至 12 周内无法补充铁储备，则不太可能在未来达到足够的水平，应考虑进行静脉铁剂治疗。55、64同样，对于严重贫血的患者，口服铁剂治疗第 14 天的血红蛋白反应 <1.0 g/dL 可确定不太可能对口服铁剂产生充分反应的受试者。71

对于接受静脉补铁治疗的患者，是否应继续口服铁剂：

先前的一项大型荟萃分析表明，长期服用口服铁剂可改善年轻女性的生活质量，但会增加胃肠道副作用。72、73应根据每位患者的具体情况考虑这一点，并将其与静脉铁剂的相对疗效进行权衡，静脉铁剂已被证明可以迅速纠正缺铁，同时副作用较少。55在我们的实践中，大多数患者在口服补铁失败后选择停止口服铁剂并转而使用静脉铁剂。对于那些希望限制静脉铁剂剂量且对口服铁剂耐受性良好的女性，我们建议无限期地继续服用口服铁剂（或直到更年期）。这种方法的效用应因人而异，并在每次临床随访时进行评估。

结论：

尽管绝经前女性普遍缺铁，但口服铁剂配方、给药方案和监测方案的最佳选择仍然难以确定。由于铁的吸收率最多只能达到中等水平，而且经常受到副作用的限制，因此开发更有效的口服铁剂的需求尚未得到满足。最后，在最佳剂量和监测方案方面，关于口服铁剂的适当使用的循证指南很少；然而，与更频繁的给药方案相比，每日或隔日给药方案会增加吸收。出于好意但不必要的高剂量口服铁剂的使用可能会导致毒性而没有额外的好处，因此对有效和适当使用口服铁剂的教育至关重要。有强有力的临床数据表明，通过最佳使用，常规口服铁剂补充可以改善全世界女性的生活质量。

PS：时间已经记不起岁月的不堪，春夏秋冬也唤不醒沉睡的躯壳。