乱弹系列丨谈谈被政策摁死在地板上的新三类化药

乱弹系列丨谈谈被政策摁死在地板上的新三类化药

                     作者：我心悠扬的

2015年8月，国务院发布《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发【2015】4号），大刀阔斧地开展药品医疗器械审评审批制度改革，改革取得了巨大的成绩，比如临床试验自查核查清理一大批浑水摸鱼的试验，加强了审评审批技术指南和标准体系建设以及很大提高了审评审批的透明度，提高了仿制药质量，鼓励了创新药的研发，其中最重要有一项成绩就是解决了当时的注册申请的积压。通过严格控制市场供大于求药品的审批，自查核查的主动撤退，以及《注册管理办法》的七十一条，七十二条的大批量退审，增加审评队伍建设等一系列的措施。

自那以后，3类化学药物从抢仿的风风火火顶峰，直线冷冷清清坠落，至此到无人问津的地步。

七十一条和七十二条的余威尚存，但是影响最大的还是注册制度的改革，3类药物从新药一夜之间变成了仿制药，失去了监测期，失去了新药证书，失去了临床批件的转让权利，失去了商品名，也失去了应有的政策宠幸地位。可是唯一未有失去的是临床价值，临床需求和宽广的市场。新3类化学药物的临床需求，其实大家都是能看得清的。自3类仿制药物登堂入室以来，近十年风光的新三类药物可谓是众多，恒瑞，天晴，豪森，齐鲁无一不是靠着抢仿发展起来的，但是，可是，然而，蓦然回首大家均已豪华转身，一骑即将绝尘，渐渐灯火阑珊。

新3类化药，这么大的临床需求，政策的大手为啥直接摁死了呢？

主要有两点需要阐述：

1）政策的发展，与国际接轨过程中的有目的摁死。——有目的的理由何在？新3类注册分类已经出来近一个五年规划的时间，我们始终还未能搞得清楚郭嘉菊《关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015年第230号) 》中所提及的“按国际通行技术要求开展临床试验”。既然需要开展临床试验，那么数据保护就要提上日程，不可能张三家花大价钱做出来的临床试验数据，李四家可以直接采用。可惜我们没有盼到2018年4月发布的《药品试验数据保护实施办法（暂行）征求意见稿》中对于新3类数据保护的说法，反而对于原研进入中国将会获得1-12年的数据保护期，最长的可以享有12年的独占期。想想就不寒而栗，还如何仿制?逼大家走创新，me too，me better，甚至是me worse也是好的。

2）国内的创新药已经大势所趋，医药发展已经今非昔比，在供给侧改革的春风中，有必要清除一些过度重复申报的产品及企业。很多专家都认为取消政策宠溺的化药3类，学习FDA、EMA，有助于引导国内全民创新；考虑短期内中国的支付市场还不足以兑现那么多的创新的产出。腾笼换鸟，想把仿制药的80%的空间让给创新的未来还有很长的路要走。但是看到数据保护的政策，之前风光无限的医保谈判场面，后续会不会很尴尬，腾出来的能够嗜血的资本胃口吗？

有调研数据称：1995-2017年上市的289个新3类化学药物（不包含复方制剂），其中只有139个原研产品有国内开发的计划，还有近150个品种原研未有开拓中国市场的意愿，这部分的临床需求是巨大的啊。

这么确确实实的有巨大的临床需求，为啥没有很多企业自主去探索一条路出来呢？

本篇尝试阐述主要几点：

1）政策还是不够清晰——与原研先开展BE试验，现在大家都比较清楚；至于国际通行技术要求开展临床试验——至今还未能有清晰的回答，需要BE等效后，企业自行评估，并提交临床研发计划和具体的临床试验方案。临床试验方案要根据对原研产品临床试验文献资料的评价情况：具有良好临床数据基础的，临床试验要求相应较少；临床试验数据基础薄弱或缺乏的，就必须按照新药技术要求，通过临床试验和/或非临床试验研究药物的有效性和安全性等。

那么经历了那么长的时间是否有通过一致性评价的新3类药物，可以作为典型案例用于参考呢？

布洛芬注射液（老3类品种）

2013年之前完成了发热（240例）和镇痛（2个剂量组，360例）两个适应症的验证性临床试验，以及PK试验，2013年10月报产，2016年因722事件企业自主撤回，企业撤回后2016年进行重新申报获得优先审评，于2018年8月批准生产，等同于通过一致性评价。

拉科酰胺片（老3类品种）

2013年之前完成了PK及验证性临床，2013年8月报产，2016年因722事件企业自主撤回，企业撤回后开展了BE试验，2017年11月份重新申报，2019年1月份批准生产，等同于通过一致性评价；

这类例子还有很多，比如北京凯因的吡非尼酮片，武汉大安的氟比洛芬酯注射液等等。但是对于老3类品种，都是按照原有的PK+100对验证性临床试验的老路进行走的——是否符合国际通行技术要求？不得而知，至少不会有冲突；

那么到底什么是国际通行的准则呢？是否有企业按照国际通行的准则过评了呢？因为国际上也无3类药物的概念，目前来很难能研究透彻，至于如何开展临床桥接的试验，真的需要case by case的讨论了。

但是722以来，以3类品种批准生产的清单如下，大家可以研究一下。

数据源引自网络数据库

2）第一家做了验证了大临床，后续仿制是否就无需进行大临床试验了呢？是否存在前人栽树后人乘凉的情况呢？

布洛芬注射液（吴中集团苏州制药厂）

苏州制药厂2019年1月以仿制药3类报产布洛芬注射液（CYHS1900030），这个时间苑东药业的布洛芬注射液早已经获得了生产批件，仿原研按照仿制药3类报产问题不大，但是2019年09月26日CDE发布了临床试验默许，要求进行临床试验。

奥氮平盐酸氟西汀胶囊（江苏长泰）

长泰2018年4月做完生物等效性试验后以仿制药3类报产，原研未有国内进口的计划，但是CDE很快就发补了临床试验默许，要求进行临床试验。

从以上的例子我们可以初步窥探几点：

1）仿制药3类上市后，其他的按照3类药上市，也有可能要继续做大临床；

2）仿制药是仿原研，在苑东未立为参比之前，按照法规都应该按照仿制药3类报；按照“按国际通行技术”，只需要证明布洛芬注射液在国内人群安全和有效，但是该命题已经被苑东的布洛芬证明，而且已经获得了NMPA的认可和批准，若是3类新药没有数据保护，按照原则没有理由让企业重复证明一次。
3）复方制剂的仿制药，两个单方均以上市，大多数可能太需要证明种族差异，剂量差异，治疗差异等比较明确的问题，但该产品可能单方的剂量与复方中的剂量可能不一致，也有可能单方和复方的适应症不同。这个问题相对复杂，有机会再单独阐述。

注射用苯达莫司汀

早年，注射用苯达莫司汀申报热度很大的一个老3类品种，很多企业都开展了临床试验。

1）正大天晴，以治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)首家申请，拿到优先审评，申请人主动撤回（应该722之前已经做过NHL的临床试验）并改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制药注册申请（2017.6.1），2019年12月批准生产；该产品拿到的适应症“适用于治疗利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗过程中或者治疗后病情进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤”。该产品是按照化药新3类申报，视同通过仿制药质量和疗效一致性评价，国内首仿获批。（来自于中国生物制药(01177)的公告）。

2）在批准正大天晴之前，2018年12月批准了原研进口，原研进口在国内开展了100例的利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗失败或者治疗过程中的NHL患者的验证性临床；2019年5月26日存达®（苯达莫司汀）中国上市，规格：100mg/瓶 1瓶/盒，零售价：6000元/盒，生产厂家：Pharmachemie B.V.，适应症：适用于在利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗过程中或者治疗后病情进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

3）先声药业，也申报的较早，与正大天晴基本同步，但是先声药业以治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）首家申请，拿到优先审评；申请人主动撤回并改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制药注册申请（2017.6.1），现在还在审评中。

4）健进制药2018年（进口批准之前）直接以化药3类进行申报生产，批准了临床试验；后续2018年底原研批准后，健进很快调转方向，在2019年8月再次以4类直接报产，现在在排队在审评中。

从以上的例子我们可以初步窥探了点信息：

1）新3类注射剂申请，还是可能需要开展临床试验，已有先例；

2）原研进口批准之前，先批准仿制还是非常谨慎的；

3）原研进口注册，国内只做了1个适应症，目前还是批准1个适应症；

4）新3仿制，与原研同适应症的可能会好批准一点？是不是不同的适应症，会难些吗？拿到原研国内没有批准的适应症的新3类，也会是个比较另类的产品啊。后续监管估计还是比较麻烦的。

5）原研批准后，后续直接申报新4类，是不是能够直接批准？

6）等数据保护办法正式颁布后，原研批准后获得数据保护期，数据保护期内，新3类申报自己做的临床试验能够获得早期批准？新4类直接报产是否得等保护期结束？

备注：数据源于药智网

3）3类药物是否可以免除临床试验呢？

近期最火的吸入制剂中，就有一个新3类药物免除临床试验，盐酸左旋沙丁胺醇吸入溶液。吸入制剂本来是属于高门槛的仿制品，这个3类还是比较特殊的，有两点可以简单介绍：沙丁胺醇国内已经用了很久了，左旋的有效性也在国内基本明确的，又是吸入溶液，溶液制剂没有人体生物等效性的问题。

仔细分析，你会发现有些奇怪的就是：进口仿制直接报产的时候，批准了临床试验，可等到国内仿制的时候直接批准生产了，进口仿制又调转了车头，短时间内整理整理了资料，未做临床试验（推测），在首仿批准后，又再次申报生产了。莫非连裁判也犹豫如何临床评价？短时间内有如此的矛盾？

备注：数据源于药智网

若仔细挖掘，其实还有极少数的产品没有临床试验，直接批准生产的。但是三类药物豁免临床试验，绝对不仅仅那么简单，后续我们再来多多探讨此类游走于法规边缘的问题。

简单的小结：

新3类到底方向何在？2019年7月10日，CDE邀请注册司、中国医药创新促进会、RDPAC等共40余家进口和国产企业代表，就“注册分类3化学药品临床技术要求”做了一个研讨会，会议认为：3类仿制药是当下中国患者获取有效治疗手段的重要途径，该类药的研发应以患者获益为中心，根据境外研究数据评估情况，决定是否在国内开展临床试验以及如何开展临床试验？政策制定部门应妥善处理好政策与技术的关系，做到既能解决患者的用药可及性，又能促进产业发展，在政策和技术间寻找平衡。

至今该会议也已经过去了大半年的时间，新3类仿制的热度接近冰点，自临床默许制以来，一共不到50个品种申请临床试验，即使拿到默许，真正开展临床试验的更是极少数企业。国内领头的企业已经从仿创结合转型至创新+高壁垒仿制，从抢仿转型创仿结合，创新药投入越来越大，并且都已经开花结果，谁还愿意往低端仿制投入大量费用，没有领头企业先趟路，新3类仿制必然会受冷。

希望政策尽快能够明晰起来，让国内新3类仿制也能造福中国老板姓。

附上新3类拿到临床试验默许的清单