文献阅读丨复杂外用仿制药产品生物等效性评估的驱动框架(1)

健康   2024-10-12 01:03   上海  

文献阅读丨复杂外用仿制药产品生物等效性评估的驱动框架(1)

                                  作者:我心悠扬的

迪奥戈 ·洛伦索,玛格丽达· 米兰达 b c,João José Sousa 和 c,卡拉 ·维托里诺 

https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2024.124398

摘要

尽管人们一直在研究外用药物与皮肤之间的相互作用,但外用仿制药的开发仍然是一项挑战。由于外用药物的作用是局部而非全身性的,建立合适的框架来比较参比制剂和受试制剂之间的生物等效性绝非易事。在过去的几年里,临床终点试验被认为是证明外用产品之间生物等效性的黄金标准方法。然而,由于这些研究本身的复杂性,需要投入大量的财力和时间资源。为了解决这个问题,监管机构已经开始接受可能导致生物豁免的替代方法,避免进行临床终点试验。这些替代方案包括各种体外和/或体内技术,这些技术已经过分析,每种方法的优缺点都已考虑在内。此外,还考虑了其他因素,例如整合质量源于设计框架,以确保全面了解产品和工艺质量属性。本综述深入探讨了半固体外用产品的国际监管建议,重点关注欧洲药品管理局以及FDA食品药品管理局制定的建议。仔细研究了这两种方法,讨论了验收标准、样本量和微观结构评估等方面的问题。此外,还介绍了基于体外疾病模型的新颖和创新的治疗驱动方法,用于快速有效地开发局部仿制药产品。
1.引言
众所周知,仿制药在公共卫生发展中发挥着至关重要的作用。通过增加市场上可用的仿制药种类,可以降低药品成本,提高仿制药对民众的可用性和可及性,从而使许多患者能够更好地坚持治疗(无论是出于社会原因还是经济原因),并减少某些产品的短缺(Miranda 等人,2022 年)从而减少了医疗保健差距,提高了医疗保健系统的可持续性,降低了成本(Berndt 等人,2018 年,Gupta 等人,2019 年,Li 等人,2018 年)。
尽管仿制药市场具有重要意义且增长迅速,但用于局部作用的外用药物 (TD) 并未出现这种趋势。这主要是由于监管障碍使得这些产品难以获得上市许可,尤其是半固体药物形式(Kwa 等人,2020 年,Li 等人,2018 年,Navarro-Pujol 等人,2021 年,Raney 和 Luke,2020 年)这主要是由于难以选择、开发、验证和标准化合适的方法来比较局部制剂。
复杂外用仿制药 (TGD) 包括具有复杂配方、递送系统、剂型或活性药物成分 (API)(例如肽、API 的复杂混合物、聚合物)的产品。这种复杂性通常需要专门的监管审查,因为与品牌药相比,其功效、安全性和生物等效性可能存在差异。可以确定导致 TGD 开发复杂性的其他因素,包括但不限于皮肤的复杂性、要治疗的疾病种类繁多以及患者及其需求的多样性(人用医药产品认证,1995,EMA,2018a,FDA,2023a)。
在本综述中,我们将分析局部仿制药的监管复杂性,重点关注影响批准、可互换性和等效性的因素。我们将研究国际监管框架,重点关注欧洲药品管理局 (EMA) 和美国食品药品管理局 (FDA) 等知名机构。本研究将仔细研究制造商和监管机构在评估复杂 TGD 的生物等效性、安全性、有效性和质量方面面临的挑战。我们将特别讨论配方复杂性、释放动力学、体外和体内研究以及临床试验。总体而言,本综述旨在对复杂 TGD 进行全面的监管分析,重点关注乳膏、软膏和凝胶等半固体制剂。
此外,还提出了基于体外疾病模拟模型的替代疗效评估的尝试,以解决治疗等效性问题。
2.外用仿制药的生物等效性:监管途径
由于大多数 TGD 旨在局部作用,因此仿制全身药物产品监管审批中经常采用的标准生物利用度药代动力学研究不能用于证明这些产品的参比产品 (RP) 和测试产品 (TP) 之间的生物等效性和治疗效果。事实上,有必要探索评估和比较 TGD 性能的各种方法和方式(Braddy 等人,2015 年,Quartier 等人,2019 年,Raney 等人,2022 年)。
近年来,国际监管机构和组织主要依赖临床终点试验 (CET),但这种试验存在一些缺点。这些缺点包括这些研究的复杂性以及需要大量测试对象才能实现统计相关性。TD 的吸收生理机制和其中一些剂型的适度治疗效果等因素导致了 CET 的多变性和随后的复杂性。此外,具有多种适应症的产品需要招募更大的患者群体。因此,这些试验的成本可能很高,而且耗时,进一步降低了 TGD 开发商的利润率(Braddy 等人,2015 年,Lu 等,2016 年,Miranda 等人,2022 年)。尽管如此,随着越来越多的体外/离体/体内皮肤药代动力学 (DPK) 方法用于评估皮肤吸收,监管机构已开始接受替代方法来确定 TGD 的生物等效性(Ilić 等人,2021 年,Miranda 等人,2022 年)。
2018 年,EMA 发布了《局部用药质量和等效性指南草案》,其中提出了评估 TD 之间等效性的不同方案。它为制药公司开发 TGD 提供了一种“一刀切”的方法和科学原理(EMA,2018b相比之下,FDA 提出了针对具体产品的指导方针,并举办了各种研讨会,讨论围绕局部产品间等效性证明的挑战(FDA,2022a,FDA,2022b,FDA,2022c)。这些研讨会为研究人员、行业专家和监管机构提供了公开讨论和知识共享的机会。最近的一些例子包括“复杂外用仿制药的生物等效性:体外和体内”(2020 年)、“外用仿制药产品开发和 ANDA 提交的最佳实践”(2022 年)和“配方表征和皮肤药代动力学以促进仿制药外用产品开发”(2022 年)。尽管存在差异,但这两个实体都越来越依赖某些主题进行评估,例如体外释放测试 (IVRT)、体外渗透测试 (IVPT)、药代动力学方法、流变学和/或皮肤变态(EMA,2018a,FDA,2022a,FDA,2022b,FDA,2022c)。
2.1EMA批准局部仿制药的方法
EMA 2018 年指南草案的制定源于需要建立明确的标准和准则来评估TD 之间的治疗等效性,重点是患者安全。该指南提供了有关使用体外体内模型替代临床证据来证明治疗等效性的详细信息。通过利用这些替代方法,监管机构可以保证 TGD 满足与 RP 相同的安全性和有效性标准,同时减少对昂贵且耗时的 CET 的依赖(EMA,2018a)。
为了建立 RP 和 TP 之间的治疗等效性,必须证明两者以相同的药物形式呈现,并具有相同的定性 (Q1) 和定量 (Q2) 组成。两种产品必须含有相同浓度的相同 API 和赋形剂,产品之间的最大差异为 ±5 %,但与性能无关的赋形剂除外,这些赋形剂的最大差异可能增加到 ±10 %。为实现这一点,通常的做法是使用 RP 的包装说明书、专利和已发表文献中提供的数据。此外,开发人员通常会采用逆向工程过程,通过对 RP 进行详细分析以了解其成分和配方,从而获得制定仿制药产品初始配方所需的数据(Sivaraman 和 Banga,2015 年除了确保 Q1 和 Q2 相同之外,还需要研究微观结构 (Q3) 的相似性。微观结构特性通过几种比较 RP 和 TP 物理特性的技术来评估。这些包括流变特性、液滴/粒度分析、密度、pH 值、多态性(如果存在)、产品变态等参数。在数据呈正态分布的假设下,如果两种配方平均值差异的 90% 置信区间 (CI) 与 RP 平均值的偏差不超过 ±10%,则可以建立 Q3 等效性。这可能是一个具有挑战性的目标,正如 Navarro-Pujol等人所证明的那样。(Navarro-Pujol 等人,2021 年)。此外,TP 的性能应与 RP 的性能相同,这通常可以通过 IVRT 方法来证明。给药方法必须相同,以确保在使用过程中达到相同的剂量。应描述和分析 RP 和 TP 之间在给药过程中 TD 的任何转变或变化。通过结合所有这些参数,可以证明质量等效性,对于简单配方(API 包含在单相制剂中,例如溶液、悬浮液、凝胶或软膏)而言,这足以授予豁免并避免需要 CET。前面提到的所有因素构成了扩展药物等效性 (EPE) 概念(EMA,2018a,Miranda 等人,2022 年,Navarro-Pujol 等人,2021 年,Pleguezuelos-Villa 等人,2019)。
复杂配方(多相制剂、含有渗透促进剂的产品等)或含有可能直接影响活性物质生物利用度或产品性能的辅料的配方需要采用不同的方法,不仅必须证明质量等效,还必须证明功效等效。除了满足 EPE 要求外,申请人还必须提供有关产品功效等效性的信息,包括在可行的情况下进行渗透动力学和/或药效学等效性试验研究。通过选择成熟的辅料并了解 API,还可以确保安全性和局部耐受性等效性(EMA,2018a适当的渗透动力学方法包括体外人体皮肤渗透(IVPT)、通过胶带剥离进行的体内皮下取样(从志愿者获得)和药代动力学生物等效性研究,每种方法都有自己的标准。例如,当 API 通过皮肤扩散并可在受体细胞中量化时,体外皮肤渗透研究有效;胶带剥离仅在药物通过皮下扩散充分且可量化时才适用。指南草案还指出,皮肤微透析和共聚焦拉曼光谱(CRS)等方法尚未充分建立,无法提供必要的等效性数据。尽管如此,它们仍可用作评估过程中的支持方法,甚至在斯特劳曼决策树(SDT)中被提及(EMA,2018a,Yacobi 等人,2014 年)。
药效学研究包括在人类志愿者中进行适用于皮质类固醇的体内血管收缩剂测定 (VCA) 和抗菌剂的体内微生物净化研究。这些方法允许通过应用于完整皮肤的药物中 API 的药效学活性来评估等效性(EMA,2018a)。TD 的配方和规格必须确保等效性测试和相关分析方法具有足够的鉴别力、灵敏度和精确度,以被视为相关。如果上述研究不充分或不适用,指南将指示申请人提供临床疗效数据作为替代方案(EMA,2018a)。
截至今天,该指南仍处于草案版本,科学界和制药公司提出了一些担忧,这些担忧将在稍后得到解决。
2.2. FDA 外用仿制药 ANDA 流程
在美国,申请仿制药授权的常见途径是向 FDA 提交简化新药申请 (ANDA)。通过提交 ANDA 并证明 RP 和 TP 之间的等效性,制造商可以避免进行 CET(联邦法规,2023)。根据2022年FDA行业指南草案:《行业治疗等效性评估指南》,“ANDA通常必须包含信息以表明拟仿制药在活性成分、使用条件、给药途径、剂型、强度和标签方面与参比药品(RLD)相同(允许存在某些差异),并且与RLD生物等效”(FDA,2022 年)。如前所述,与全身用药相比,TD 需要采用不同的方法来证明等效性(Braddy 等人,2015 年,FDA,2011 年,Raney 等人,2022 年)。一旦获得批准,仿制药就会被列入“经批准的具有治疗等效性评价的药品”,俗称“橙皮书”。这是 FDA 维护的一份出版物,其中包含有关所有已批准药品(包括 TGD)及其治疗等效性评价的信息(FDA,2023b)。
美国还颁布了《仿制药用户费用修正案》(GDUFA),旨在为 FDA 提供资金,支持仿制药申请的审查和批准过程。根据 GDUFA,仿制药制造商必须在申请过程中支付费用。作为交换,FDA 承诺实现某些绩效目标,例如减少仿制药申请的平均审查和批准时间(Berndt 等人,2018 年,FDA,2023a)。
1998 年,FDA 推出了《局部皮肤用药物产品 NDA 和 ANDA -体内生物利用度、生物等效性、体外释放和相关研究》指南草案,用于通过 DPK 方法测试 TD 的生物等效性。这种方法涉及在应用制剂后以不同的时间间隔用胶带剥离志愿者的 SC,覆盖至少 8 个部位。该指南侧重于确定药物浓度随时间的变化,并讨论了 SC 和毛囊渗透(Braddy 等人,2015 年,Navarro-Pujol 等人,2021 年,Yacobi 等人,2014 年)。然而,由于使用这种方法比较市面上相同的维甲酸凝胶制剂时,不同实验室得出的结果不一致,该指南草案于 2002 年被撤回(FDA,2002 年)。不同实验室的可重复性受到质疑。人们还担心,DPK 方法是否适合评估用于治疗皮肤不同部位各种疾病的 TGD 的生物等效性,而这些 TGD 的目标部位不仅仅是 SC(Braddy 等人,2015 年,Lu 等,2016 年,Navarro-Pujol 等人,2021 年,Yacobi 等人,2014 年)。
随后,研究人员努力改进该方法,并解决与其可重复性和适用于评估 TD 生物等效性相关的问题,包括减少采样次数、对每个受试者重复测量、在测试中纳入经表皮水分流失 (TEWL) 测量以确保最大限度地去除 SC 等。尽管 DPK 方法有几项改进,但 FDA 并未重新发布该指南,可能是因为它存在局限性。例如,这些局限性包括无法评估不针对 SC 或未达到准确测量的 SC 中最低浓度的 TD 的生物利用度(Lu 等,2016 年,N'Dri-Stempfer 等人,2009 年,Yacobi 等人,2014 年)。相反,自 1995 年以来,VCA 已被证明是 CET 的可靠替代方案。同年,FDA 发布了针对皮质类固醇的指南,题为“局部皮肤皮质类固醇:体内生物等效性”,其中描述了 VCA 方法(FDA,1995 年)。VCA 特别适用于皮质类固醇,因为皮质类固醇具有皮肤漂白特性,与应用部位的药物诱导皮肤血管收缩(血管收缩)有关,并且它是 FDA 批准的唯一可接受的 CET 替代方法(Quartier 等人,2019 年,Yacobi 等人,2014 年)。2022 年,该指南的新草案被提交,以收集有关拟议版本的意见和建议。目标是最终用修订后的指南取代 1995 年版本,这将为使用这种药效学方法的潜在 ANDA 申请人提供清晰和更新的说明(FDA,2023c)。
过去几年,FDA 不断发布针对特定产品的指南,以促进 TGD 的开发。这些指南涵盖各种产品,例如阿昔洛韦乳膏/软膏、甲硝唑凝胶等,其中一些仅基于体外方法,例如 IVRT 和 IVPT(表 1)(FDA,2022c,Ilić 等人,2021 年,Tiffner 等人,2018 年)。在这里,RP 和 TP 都必须证明 Q1、Q2 和 Q3 中的等效性,并且 IVRT 和 IVPT 必须具有可比性。当前的 EMA 指南草案包括这些建议的许多实验方面和细节(EMA,2018a,Navarro-Pujol 等人,2021 年)。
表 1. FDA 针对半固体剂型TGD 产品的产品特定指南草案,其中包含建立生物等效性的体外选项。改编自 Ilić 等人和 Jin 等人。(Ilić 等人,2021 年Jin 等人,2022 年)*。

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