指南心得| ICH M13A指南与国内现行BE 指南的重大差异点

ICH-M13A

CDE现行指南

备注

1.适用范围：

主要口服固体速释制剂

体内药物浓度能够准确测定的，

口服（包括缓控释）及部分非口服

虽然 M13A 也包含了其他可以通过系统暴露评价的剂型，但是对于其他剂型具体适用性未能说清楚。

2.受试者的纳入标准

体重指数 18.5-30 均可，

可以对受试者表型或基因型检测

应涵盖一般人群特征（年龄、性别等），适当性别比例，

较大影响：

体重指数未来可以放宽，一般人群特征有一定差异，如，老年人占绝大多数CDE 要求尽量多纳入老年人。ICH可以进行受试者表型和基因型筛选。

3.有关样本量

给药后不接受使用“替换”受试者。如果可评估受试者的数量低于计算的样本量，可在研究中添加额外的受试者区组，但这种情况应在研究方案中予以明确规定，并在获得任何生物样品检测结果之前完成。

正式试验中最小可评估人数每组不少于 12 人。

一般情况下，试验开始后不应再追加受试者。已分配随机号  的受试者通常不可以被替代。《生物等效性研究的统计学指导原则》

重大影响：

ICH-M13A,因脱落导致的受试者不够，可以增加样本量。受试者未给药前退出可以替换。这个也会改变根本操作。

之前最小可评估人数，CDE 未做要求，但常规中我们通常保证至少20 人；

4.有关BE 批生产规模

对于片剂和胶囊剂，除另有说明外  ， 受 试 制 剂 通 常 应 来 自 不 少 于 生 产 规 模 1/10 或 100,000 个制剂单位（取两者中较大者）的批次。如果生产批次少于  100,000 个制剂单位，则需要一个完整的生产批次。

对于片剂和胶囊剂（包括缓释制剂、咀嚼片、口崩片等），BE研究批次样品批量（以投料量计）应不得低于10万制剂单位。对于散剂、颗粒剂，BE研究批次样品批量应不得低于拟定商业化生产批量的1/10。《注册分类4、5.2类化学仿制药（口服固体制剂）生物等效性研究批次样品批量的一般要求（试行）》

生产规模有稍许差异，对后续应该不会产生重大影响。

5.空腹和餐后 BE

1、低风险制剂，只需要开做空腹或餐后 （可低脂低热）BE；

2、高风险制剂，均需要开做空腹和餐后 （高脂高热）BE

1、对于口服常释制剂，通常需进行空腹和餐后生物等效性研  究。但如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用(饭 前 1 小时或饭后 2 小时服用)时，则可不进行餐后生物等效性 研究。

2、如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究。

3、对于口服调释制剂，建议进行空腹和餐后生物等效性研究。

重大影响：

1）受限要自行评估是否为高风险制剂；

2）速释的按照此ICH 标准，对于控制制剂及其他特殊类型制剂，可能又不适用，需要后续斟酌，增加后续操作层面的不确定性；

3）对于只能空腹服用的高风险制剂，后续可能仍需要加做餐后 BE；

6.高风险制剂

1、高风险制剂是指因处方设计或生产工艺的复杂性（如固体分散体、微乳、共加工原料、脂质处方、纳米技术或其他特殊技术），致使其体内性能更有可能受到空腹和餐后条件下胃肠道状态不同的影响。

2、此外，某些制剂虽然未采用复杂的处方和/或工艺，但具有可调节食物效应的处方组成，对于这些制剂，除非有其他依据（其他依据可以包括，如：处方差异（包括辅料种类和/或添加量的差异）、原料药的  BCS 分类、体外研究（如在生物体相关溶媒中开展的崩解和溶解试验）、探索性研究和模型（例如经验证的 PBPK 模型、半机制吸收模型）），均需开展空腹和餐后条件下的研究。

无此概念

重大影响：

1)高风险制剂——处方设计或生产工艺复杂的，指南中只是列举了明确了一些工艺复杂性的例子，但是对于处方设计及其他，还需要更清晰明确的指导。

2)对于调节食物影响的释义——在制剂开发过程中，有时会观察到不良的食物影响。

如果受试制剂未基于相同的处方和/或生产工艺，即使是认为该制剂未使用复杂处方和/或工艺，也不能排除存在食物影响。因此，仅进行空腹  BE研究是不够的。可能仍需要进行空腹和餐后试验

3）所以未来自证处方和工艺与参比制剂，会成为仿制药开发重中之重。

4）至于其他手段来证明差异不影响食物调节效应，可能需要一并探索，至于处方差异，BCS 分类，体外研究，PBPK  或半机制吸收需要出指南明晰。

7.试验设计

1、在空腹试验和餐后试验都需要的情况下，可开展两个双交叉试  验或一个四交叉试验

无此设计，通常空腹和餐后是两个BE。

重大影响

现阶段也有企业这样设计，但极少。在先前核查过程中会有被认为重复筛选或者重复利用受试者，或者说方案中未能写清楚此情况，未来  M13实施后，可支持此设计。但方案中要提前设计好！

8.标准化饮食饮水

1、受试者应在给药前禁食至少  8 小时。除给药前和给药后 1 小时外，受试者可按需饮水；

2、给药时的 184 伴服水量和温度应标准化，范围为 150 至 250ml；

3、食物应含高脂肪（约占该顿餐食总热量的 50%）和高热量（约 900 至 1000 千卡），应包括约 150 千卡的蛋白质、250 千卡碳水化合物和 500 至 600 千卡脂肪。

1、试验前夜至少空腹  10 小时。

2、一般情况下， 在空腹状态下用 240mL 水送服受试制剂和参比制剂

3、如高脂(提供食物中约50%的热量) 高热(约800—1000千卡)饮食。其中蛋白质约提供150千卡热 量，碳水化合物约提供250千卡热量，脂肪约提供500—600千卡热量。

稍许有些不同，高脂标准也有些许变化；

9.对映异构体与外消旋体的评价

需要分别测单个对映体：

a) 对映异构体表现出不同的药效学特性；

 b) 对映异构体表现出不同的 PK 特性；

 c) 吸收速率的差异改变对映异构体的暴露（AUC）比值。

需要分别测单个对映体：

1)对映体药效动力学特征不同;

2)对映体药代动力学特征不同;

3) 药效主要由含量较少的异构体产生;

4)至少有一个异构体在吸收过程呈现非线性特征(随着药物吸收速率的变化，对映体浓度比例发生改变)。

1）均需要测定各对映体的条件有些许不同；

2）BE 等效的评价标准有些许不同。

10.离群值处理

如果受试者在服用参比制剂或受试制剂后没有可测定浓度或只有极低浓度，则可作为上述要求的例外情况处理。如果受试者在某周期的  AUC 低于相应制剂 AUC 几何均值的 5%，则被认为浓度极低，计算 AUC 几何均值时不应纳入该受试者的数据。

通常不建议剔除离群值。必要时需要针对离群值进行敏感性

分析，即评价剔除和不剔除离群值对生物等效性结果的影响。如  果结论不一致，需解释说明并分析原因。

较大影响评价：

ICH对离群值可接受度更高，等效更宽松

11.PH 值依赖性

如果满足以下所有情况，通常需开展合用  pH 调节药物 的 BE 试验：

a)受试制剂的活性物质的溶解度在  pH 1.2-6.8 范围内，具有pH 依赖特性。

b)该产品将与酸抑制剂合用，如质子泵抑制剂，或将用于特定人群，如胃酸缺乏症患者。

c） pH  调节剂在种类和含量与参比制剂有显著差异，制造工艺差异可能因胃 pH 值差异影响药物吸收，或具有不同 pH  依赖性溶解度的盐或多晶型物的差异与参比制剂有差异。

无

目前 FDA 有哌柏西利需要进行 PPI 联合的 BE；但似乎也不符合第 2 条。