超赞！PPIs口服肠溶制剂BE试验等效困难的探究及对策（上篇）

健康 2020-06-25 22:55

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质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitors, PPIs）作用于H+-K+-ATP 酶，能抑制基础的以及各种原因刺激导致的胃酸分泌。由于这类药物起效快，抑酸作用强大且持久，安全性、耐受性良好，是胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病、吻合口溃疡和卓-艾综合征等胃酸相关性疾病的首选药物。目前，已上市的PPI制剂主要有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑（左旋奥美拉唑）、右兰索拉唑、艾普拉唑等肠溶制剂，已成为目前应用最为广泛的药物之一。

PPIs肠溶制剂一直以来都是仿制药研制过程中较为困难的一类制剂，由于其受制剂本身特性及体内环境等因素的影响较大，造成其体外释药行为及体内药代动力学特征差异较大，且体内体外相关性较差。虽国内有不少企业开展了PPIs肠溶口服制剂仿制药的BE试验，但成功通过的却凤毛麟角，尤其是餐后生物等效性试验，由于受食物影响的不确定性及非预期性，更是增加了餐后试验的难度。

近年来，随着相关研究人员对PPIs肠溶口服制剂的不断深入剖析和了解，不断的体内外相关研究的尝试，反复总结和分析，寻找关键点，其临床试验的规律性及可预测性已有所提高。目前，虽已有相关制剂通过了一致性评价，如奥美拉唑肠溶口服制剂国内已有7家企业获得批件，3家在审评中；艾司奥美拉唑镁口服制剂有4家在审评审批中，1家已发批件；泮托拉唑钠肠溶片有3家在审评审批中（见下表）；但依旧困难重重，众多企业该品种的研究仍停留在药学开发阶段。

究其原因，为何PPIs口服制剂生物等效性试验存在如此大的困难和挑战，是制剂处方工艺？试验设计？临床操作？还是业界流传的上帝之手？又或是其它因素？究竟存在哪些关键点和影响因素，本文将结合我司此类项目的研究经验和亲身体会，及相关的文献报道，就以上疑惑及广泛关注的问题，进行层层梳理和分析探究，以期对当前PPIs肠溶口服制剂一致性评价工作的开展提供科学合理的借鉴和对策。

备注：数据来自于药智网，截止于2020年6月23日

BE等效困难原因的探究

1.1

pH影响

PPIs制剂一般是脂溶、弱碱性药物，对酸不稳定，在胃酸（空腹pH 1~3）中易被降解。不同PPIs具有不同的吡啶和苯并咪唑取代基，酸催化降解主要取决于咪唑氮的质子化，直接影响其降解速率。Hanuman PG等[1]研究了三种PPI（奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑）在pH 3.0-7.5的磷酸盐缓冲液中的降解率，研究表明，三种PPI的酸稳定性顺序为：泮托拉唑＞奥美拉唑＞兰索拉唑，PPIs的降解速率随着PPIs相应苯并咪唑氮的碱性降低而降低，在pH 7.5时，三个PPIs几乎都稳定，pH从7.5降至3.0时，PPIs的降解速率变快，pH 5.0以下降解非常快（见图1-图3）。

图1. 奥美拉唑在不pH值下降解的电流时间曲线图2. 兰索拉唑在不同pH值下降解的电流时间曲线

图3. 泮托拉唑在不同pH值下降解的电流时间曲线

此外，Mbah CJ等[2]研究发现，雷贝拉唑钠在37℃，pH 3.0-5.0的介质条件下非常不稳定，很难测定其降解速率，但在pH 6.0-9.0条件下可以检测到雷贝拉唑及其代谢产物，符合一级反应的规律，雷贝拉唑的降解速率见下图4及图5，pH 9.0几乎不被降解。

图4. 雷贝拉唑钠在不同pH介质中降解的一级速率常数

图5. 雷贝拉唑钠在不同pH介质中降解的速率常数对数图

故为避开体内胃酸对其的降解，PPIs制剂均使用相应的肠溶衣材料制成口服肠溶制剂，以避免PPIs不被胃酸破坏，使其能在肠道中释放吸收，当pH＞5.5时，肠溶衣溶解破膜，药物崩解释放。由于肠溶衣的pH依赖性，使得胃肠道的pH值成为影响此类药物释放和吸收的关键因素。药物在体内的转运过程中，pH随胃肠道变化逐渐增加，且不同时期存在明显的个体差异，并受饮食、生理身体状态、疾病状态（如消化溃疡、胃食管反流等胃肠道疾病）、制剂特征等众多因素影响。同时，相同的受试者个体不同周期的胃肠道pH也可能存在差异，特别是餐后胃内的PH变化较大，易导致肠溶衣过早破膜，以致PPIs在胃内被破坏和倾泻，所以极大的提高了个体间和个体内变异。结合文献可知，四种PPIs的酸稳定性顺序为：泮托拉唑＞奥美拉唑＞兰索拉唑＞雷贝拉唑，酸介质中越稳定的PPIs制剂，其个体内变异也可能越小，见下表1。

表1. 空腹状态下各PPIs制剂的个体内变异范围

1.2

代谢酶的影响

1.2.1 CYP2C19基因多态性

PPIs制剂主要经肝药酶CYP2C19代谢，根据CYP2C19基因型的不同，可以分为三种代谢型（表现型）：纯合子性强代谢型（homEM）、杂合子性强代谢型（hetEM）又称中间代谢型、及弱代谢型（PM），东方人群弱代谢型的发生率较高，占13%~23%，明显高于西方白种人群的1%~6%，导致平均暴露量高于白种人。研究显示雷贝拉唑和艾司奥美拉唑主要经非已知的肝药酶途径降解代谢，因此受CYP2C19基因多态性影响最小。不同PPIs代谢对CYP2C19的依赖程度为：奥美拉唑＞泮托拉唑＞兰索拉唑＞雷贝拉唑＞艾司奥美拉唑。

根据文献和我司的研究显示，弱代谢（PM）的受试者比强代谢（homEM）的受试者的AUC高出3-10倍，比hetEM的受试者高2-3倍[3]，Cmax和Tmax相似，但T1/2 PM更长（见图6）。虽然PM和EM的AUC差异大，导致个体间的变异增大，但通常不影响个体内变异，不影响两制剂的等效评价，但仍需要注意或担心两周期酶活性差异带来的影响。周健等[4]研究中国汉族人群不同性别、年龄、体重指数之间CYP2C19基因多态性，发现这三者不同基因型的发生频率没有显著统计学差异。

在我们自己开展的十多个项目中，我们发现有20%-30%的慢代谢比例，这与文献报告的慢代谢比例也较一致。下图展示了较典型的慢代谢的特征药时曲线图。

图6. 某PPI制剂血药浓度时间曲线

（图左：PM，图右：EM）

1.2.2 生理周期的影响

虽然有研究表明基因多态性没有性别差异[4]，但女性的药物代谢会受到其生理周期的影响，女性生理周期分为月经期、卵泡期和黄体期三个阶段，不同阶段的雌激素和孕激素分泌有差异，而P450酶受雌激素和孕激素调节，会导致P450代谢存在差异，其中卵泡期的雌激素分泌最多，Nazir等研究发现，奥美拉唑在女性卵泡期（Fol）的AUC和Cmax较黄体期（Mens）和月经期（Lut）高，月经期最低，而Tmax三期相似[5]（如下图所示）。故生理周期的影响，可能会导致女性周期间变异增加。

图7. 不同生理周期的药时曲线图

1.3

食物影响

对于PPIs肠溶制剂，进食会明显影响药物吸收的时间、速率和程度，主要表现在胃肠道的pH变化和胃肠道中的转运时间。根据相关PPIs制剂的文献调研显示可知，一般餐后Tmax会延迟，吸收降低，暴露量降低，个体内变异会更大，见下表。

1.3.1 胃肠道转运

相关研究数据表明，多数情况下PPIs口服肠溶制剂的BE试验研究，会出现个例吸收延迟的现象，特别是餐后试验由于受食物的影响，发生率较高，较大可能与其胃肠道转运及幽门的生理构造及吸收特性有关。

多项研究发现幽门（幽门口直径约1.5 cm）在消化过程中对固体物起到了筛分作用，这种作用取决于几个物理因素，物体大小、密度和硬度，以及胃内容物的粘度。当片剂的直径从2 mm增加到7 mm时（雷贝拉唑钠肠溶片原研7.0 mm，泮托拉唑钠肠溶片长径11.6-11.8 mm），与食物一起服用后，片剂的胃排空变得难以预测，不过，无法定义在餐后状态下阻止排空的明确直径范围。此外，相同大小固体物的排空取决于他们的密度和硬度，柔软可压缩的固体物比坚固的固体物在胃中排空快；当食物的热量值越高，粘度和密度越大，固体物的胃滞留时间越长。

此外，多次进食会导致胃排空时间延长，Ewe等[6]使用了密度1.4，粒径11 mm不容易逃脱幽门筛分作用的片剂进行12例受试者饮食影响研究，使用金属探测器探测受试者体内的药片。研究发现早餐、午餐、晚餐及两餐之间的加餐使片剂胃排空时间延长，一天进食下来，片剂在胃内平均滞留时间约10 h（569±120min）（见图8），其中，有3例受试者24 h片剂一直滞留在胃内。

胃内滞留是肠溶制剂BE试验较大的挑战之一。

图8. 饮食后胃排空时间

1.3.2 胃pH影响

一般情况下，进食后胃酸的分泌会增加，但由于食物中成分的稀释和缓冲影响，胃液的pH仍会暂时升高，饭后60-90 min，胃液的pH一般>3（甚至高达pH 7）。胃排空后，胃液的pH会逐渐下降至空腹时的状态。同时，饭后胰液的分泌速率也大大增加，可使碳酸氢盐的分泌速率增加，造成进食后十二指肠pH暂时升高。基于上述分析，若餐后胃内pH升高至pH>5.5 时，PPIs肠溶衣膜破裂，导致药物不同程度的降解，从而吸收降低，致使生物利用度降低。

如制剂在胃内滞留时间较长，其受食物的摩擦和挤压影响越大，随着pH的改变，极可能导致肠溶衣层的破坏，从而导致药物在胃内提前释放并降解，降低吸收。

此外，我司前期相关研究发现，女性受试者较男性更易发生胃内滞留、吸收延迟，暴露量降低的情况，具体原因可能胃生理结构、胃动力差异、脂肪吸收消化差异、胃酸分泌差异等，但仍有待探究。最典型的胃内滞留导致的吸收延迟的药时曲线如下图9。

图9. 某口服肠溶制剂相同受试者两周期参比制剂（红）与受试制剂（蓝）药时曲线

1.4

制剂及工艺的影响

1.4.1 剂型影响（单单元/多单元制剂）

根据PPIs口服制剂在胃内释放的形态将其分为单单元和多单元制剂。

单单元制剂：

单单元制剂需要整体排空进入肠道后崩解，由于胃排空受到各种因素特别是食物的决定性影响，使得该类制剂的BE研究中非药物因素带来的个体内变异明显增加。

空腹条件下，肠溶片排空制约因素主要是肠溶片的物理性质，包括肠溶片大小、硬度和密度。肠溶片越大越不容易通过胃幽门；密度越大则可能沉入胃窦而长时间滞留在胃中。当餐后试验或进食普餐后，食物的混合和包裹使得整体片剂胃内滞留时间进一步延长，此外，食物的摩擦和挤压、pH的改变较大都可能导致肠溶包衣层被破坏，导致药物提前释放并在胃内被降解。

多单元制剂：

多单元制剂口服后在胃内迅速崩解并在胃肠道表现与肠溶胶囊（普通胶囊装填肠溶小丸）相似的运行规律，可使药物在胃肠道内均匀分散，较单一制剂缓慢吸收，有研究表明餐后服用的多颗粒遵循线性排空模式。较单一单元制剂较少依赖于胃排空速度的影响，较少受胃肠道通过时间和食物类别的影响，它们通常与食物一起被排空，不会在胃中蓄积，减少个体间和个体内差异；因每个单元在释药系统中都是独立的个体，少数几个单元的释药失败危险性远低于单个单元系统，使药物突释风险得以避免。

根据我司已有相关项目的研究发现，由于存在“先天的差异”，单单元PPIs制剂基本上较难与相同多单元的生物等效，其在Cmax和Tmax方面一般会存在较明显的差异。由于单单元肠溶制剂进入肠道后，随着肠溶衣迅速溶解，快速吸收，（短半衰期药物）形成一个较尖锐的吸收峰，而多单元的吸收相较单单元长，浓度时间曲线较平缓，如下图10，相同规格的某肠溶胶囊（普通胶囊壳装肠溶微丸，多单元）和肠溶片（肠溶材料整体包衣片，单单元）。

图10. 某口服肠溶制剂不同剂型相同规格多单元与单单元药时曲线图

1.4.2 其他一般性影响因素

API晶型、原料药粒径大小、理化性质等；
肠溶衣材料、包衣厚度及均一度等；
隔离层成膜材料、隔离层增重等；
辅料：增塑剂、崩解剂、增溶剂、助溶剂等；
制剂工艺：流化床等。

END

针对PPIs制剂、药代动力学特征，我们制定一系列的临床应对措施，以确保临床方面减少外源性差异导致的不等效风险。且看下一讲。

顺便提醒一下大家：如孙亚洲老师在周末培训课上所述，“包过BE”从科学角度上讲，就是毫无科学性地对委托方金钱和时间上的诈骗行为！单单临床CRO包过BE，包过肠溶BE，更甚犯罪。

本文由礼华生物医学部编写支持（欢迎大家交流学习、批评指正！）

周三中午11:30，不见不散

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