洞察形势丨为了实现临床研究的多样性，我们需要回答 12 个问题

洞察形势丨为了实现临床研究的多样性，我们需要回答 12 个问题

2023 年 6 月 23 日   诺曼·戈德法布  

对这些问题制定共识答案可以帮助行业避免重复工作并更有效地实施新想法。

多样性、公平性和包容性（DEI）当之无愧地成为临床研究的热门话题。许多组织正在开发方法、产品和项目。如果“让千花齐放”是实现多样性的最佳方式，那么我们肯定走在正轨上。然而，我们应该能够最大限度地减少重复工作并通过协作加速学习。开始这种合作的最佳起点是就以下 12 个基本问题达成共识。

1. 我们如何定义“多样性”？

以下“多样性”的定义试图对下一个问题所涉及的多样性的五个充分理由给予同等重视：

• 考虑到服务不足的人群的公平代表性、研究设计的实用性、科学有效性和商业需求，多样化的研究人群准确地代表了治疗相关的人群。

然而，以下定义重点关注伦理问题，可能更好地服务于当前的临床研究企业：

• 多样性的研究人群为服务不足的人群提供了公平的代表性，同时考虑到治疗相关性的人群、研究设计的实用性、科学有效性和商业需求。

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2. 为什么我们需要多元化的研究人群？

增加临床研究多样性至少有五个充分理由：

• 商业相关性

• 治疗相关性

• 公平分担负担和利益

• 支持服务不足的人群

• 接触更多人群

制药和医疗器械公司自然对商业相关性最感兴趣。批准药物上的标签反映了商业相关性。传统上，FDA 关注的是 III 期关键研究和任何补充研究中的研究人群是否与上市产品上的标签一致。

治疗相关性比商业相关性更广泛。特别是，它涵盖了标签外使用。例如，如果一种药物可能在老年人中流行，那么治疗相关性就要求在该人群中进行测试，即使它不是官方目标市场。

公平分担负担和利益以及支持服务不足的人群的相关原因是贝尔蒙报告正义和慈善原则所涵盖的道德问题。公平意味着将亚群体可能承受的负担与他们可能获得的利益相一致。例如，对无法获得或负担得起药物的人进行昂贵药物的测试是不公平的，即剥削性的。一些伦理学家会说这些原则仅适用于服务不足的人群。换句话说，将风险和其他负担强加给中产阶级、白人男性在道德上是可以接受的，因为他们在社会中享有特权地位。换句话说，公平标准比服务不足的人群要高得多，因为人们认为他们可以照顾自己。

增加多样性可能会花费时间和金钱，但它也扩大了研究的可用人群。

3. 我们应该解决多样性的哪些方面？

近年来，临床研究行业的多元化工作主要集中在种族和民族的复合维度上，同时也关注年龄和性别。FDA CDER《2021 年药物试验摘要报告》反映了这一观点。1

FDA 2022 年 4 月的指南草案“提高临床试验中代表性不足的种族和族裔群体参与者的多样性计划”反映了更广泛的视角。2 它“向开发医疗产品的赞助商提供关于制定种族和民族多样性计划的方法的建议……以招募来自美国代表性不足的种族和民族人口的代表性参与者……” FDA 还“建议赞助商寻求……的多样性”其他按性别、性别认同、年龄、社会经济地位、残疾、怀孕状况、哺乳状况和合并症等人口统计数据定义的代表性不足的人群。” 除了不同研究人群的科学原理外，该指南还讨论了“所有临床相关人群”的公平问题，例如“某些种族和民族人群的健康差异和获得医疗保健的机会差异，其中许多人属于服务不足的人群” ”。

多样性不应该仅仅涉及种族和民族以及年龄和性别。一方面，如果我们想增加种族和民族的多样性，我们还需要解决社会经济多样性问题。

临床研究可以处理的多样性维度的数量可能存在实际限制。如果是这样，则可以监视较低优先级的维度，但无法对其进行管理。每个研究参与者都代表着多样性的多个维度，因此针对代表性不足的人群也可能会增加其他维度的多样性。

选择临床研究地点并制定针对每个多样性维度进行优化的患者招募计划可能不切实际，但有可能在单个地点或单个计划中解决多个维度的多样性问题。至少，我们可以说：“无论您的种族、民族、年龄、性别、性取向、收入、教育、就业或地点，都欢迎您加入我们的研究。”

多样性的每个维度都有其自身的特点。例如，社会经济学是一种模糊成分的多因素衡量标准，与种族和民族等多样性的其他维度重叠。以下是定义草案：

• 社会经济学涉及一个人获得医疗保健的机会，基于社会因素（例如，种族和民族）、财务因素（例如，收入和财富）和其他因素（例如，教育、就业、地点和获得医疗、政府、和社区服务）。

如果我们要有效地解决社会经济学的多样性问题，我们需要一个可衡量的定义，而上述定义显然不是。其中一个因素——获得医疗、政府和社区服务的机会——可能会考虑其他因素，并作为总体社会经济学的指标。

合并症和体重指数的维度可以通过放宽方案的资格标准来解决。

语言多样性可以通过笔译、口译和社区外展来解决，同时牢记在发生严重不良事件时需要有效沟通。

大约 60% 的美国成年人患有与听力、视力、身体或智力功能相关的残疾（不针对患有多种残疾的人进行调整）。3该统计数据的来源并未讨论残疾程度，但 20% 的听力损失者可能构成了一个重要的未充分利用人口。

大约 7% 的美国成年人认为自己是女同性恋、男同性恋、双性恋、跨性别者或异性恋或异性恋者。4艾滋病/艾滋病毒的流行激发了这一人群的临床研究。

4. 我们应该使用维度中的哪些类别？

在某些维度内进行分类是有问题的。“民族和种族”的维度存在严重缺陷。将世界60%的人口归入“亚洲人”类别是荒谬的。将来自西班牙的欧洲人以及南美洲和中美洲的原住民归入西班牙裔类别根本没有意义。更令人困惑的是，许多人属于多个类别或不准确的自我报告。尽管如此，将自我报告的种族和民族（即使目前的类别存在缺陷）视为实际多样性的代理标志可能就足够了。

理论上，社会经济学的维度可以通过多因素积分系统来解决，但这将依赖于不可靠和侵入性的自我报告数据。更好的方法可能是接受自我报告，问题如下：

• 考虑到你的收入、就业、你拥有的东西、你欠他人的东西、你的教育以及你获得健康、政府和社区服务的机会，你会认为自己比其他人过得更好、差不多还是更差？国家？

这个问题的长度凸显了社会经济分类的挑战。请记住，目标不是准确衡量社会经济水平，而是确保社会经济多样性，也许可以简化。

下面是一个更简单的问题：与其他人相比，您对医疗服务的获得程度会比该国其他人更好、大致相同还是更差？

5. 我们应该使用哪些人口统计数据？

美国人口普查局发布各种人口统计数据。对于未公开的数据，必须找到其他可靠来源。多样性的某些方面，例如社会经济学，可能需要综合衡量。我们应该尽可能就一组通用的人口数据达成一致。

6. 公平和包容性与多样性有何关系？

公平和包容性似乎可以通过消除阻碍或限制多元化人群（尤其是服务不足的人群）参加临床研究的障碍来支持多样性。概念之间的关系可能更复杂。

我们应该就共同的定义达成一致。我们应该清楚，公平不会对任何人不利。以下是公平和包容性的定义草案：

• 公平的临床研究使所有患者和研究参与者能够公平地参与研究并从中受益，无论他们的能力、需求或其他特征如何。

• 包容性临床研究欢迎患者和研究参与者的多样性，让他们感到被接受、尊重和重视。

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7. 是否有任何原因、维度或类别比其他更重要？

如果某个维度或类别比其他维度或类别更重要且更难实现，我们可以优先考虑它。有两种方法可以优先考虑亚群体：代表性和努力：

• 当一项研究寻求招募的亚人群成员数量多于其在总人口中其他符合条件的比例时，就会出现“代表性优先”。例如，研究申办者可能认为，过去针对某个亚群的错误证明该亚群在挽救生命的临床研究中的代表性过高是合理的。

• 当研究申办者认为按比例招募需要付出额外努力来招收某些亚人群时，就会出现“努力优先”。例如，对于农村地区的研究参与者来说，家访的费用可能比郊区要高得多。历史上服务不足的人群可能需要相对昂贵且耗时的招聘计划。

努力优先解决公平和包容问题。它可能比代表优先权的争议要小，就像学术奖学金比录取名额的争议要小一样。

8. 美国研究申办者应在多大程度上将多样性概念应用于其他国家的临床研究？

美国研究申办者应在多大程度上将多样性计划应用于其他国家的临床研究取决于我们为什么需要多样性。例如，如果我们出于正义的原因想要多样性，那么每个国家对与多样性相关的道德概念都有自己的观点。例如，种族和族裔在美国和墨西哥是截然不同的问题。在许多国家，歧视根本不是基于种族和族裔，而是基于部落、宗教、国籍、公民身份、语言、奴役或其他一些属性。在更根本的层面上，在一些国家，特权阶层认为歧视是西方概念，与他们的国家无关。美国的研究赞助者是否应该将美国价值观、当地价值观或某种价值观的组合应用于与多样性相关的正义和慈善问题？

从科学角度来看，一项基于美国的全球临床研究可以在非洲国家招募患者来提高黑人入组率，但存在两个问题：从科学角度来看，非洲没有非裔美国人——饮食、膳食补充剂、医疗、美国和非洲的其他混杂因素有所不同。从伦理角度来看，让黑人进入非洲并不能解决美国的正义和慈善问题。

9. 多元化计划和结果应该有多透明？

公众希望看到临床研究更加多样化。制药行业的声誉肯定会受益于研究人群的多样性。然而，即使是“最好的”多元化计划或结果也会受到某些人的批评。缺乏多样性的研究的资助者——即使有充分的理由——可能希望将这些信息保密。

10. 每项研究都必须有不同的人群吗？或者可以在整个临床开发项目中衡量多样性吗？

临床研究中增加多样性通常会增加变异性，从而降低给定样本量的统计功效。（但是，根据研究类型和多样性类型（例如，性别或残疾），增加多样性可能对统计功效没有影响。）恢复统计功效意味着增加研究人群的规模，从而增加研究持续时间和成本，撇开任何额外的注册挑战不谈。除非研究规模非常大，否则不可能对较小群体进行亚群分析。随机的严重不良事件可能会对一小部分人群发出误报。由于这些原因，研究申办者通常对相对同质的人群进行主要研究，然后对被排除在外的人群（例如儿童）或代表性不足的人群进行较小规模的研究。

11. 我们如何衡量结果和进展？

三项举措在衡量临床研究多样性方面开辟了新天地：

• 上文提到的 FDA CDER     的“2021 年药物试验快报摘要报告”基于 50 个已批准的新药申请 (NDA)     和新药申请，生物制品许可证申请（BLA），提供了针对女性、白人、黑人、亚洲人和 65 岁以上年龄的六大治疗领域的多样性数据。2

• 2022 年 IQVIA     报告《通过跨利益相关者的承诺和行动促进临床开发的多样性》根据 ClinicalTrials.gov 结果数据计算了种族和民族多样性的“包容性商数     (IQ)”。5该报告发现八个治疗领域的多样性存在巨大差异。

• 临床研究多样性评分项目 (CSDS)     旨在计算每项研究的单一定量多样性评分。6,7 CSDS     分数可以从研究的初始规划阶段一直到患者招募和研究执行进行计算、跟踪和管理，可以汇总和比较不同研究的分数，以确定最佳实践。可以根据多个维度的粒度多样性概况来选择临床研究地点。

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12. 什么是“满意”或“优秀”的多样性水平？

人们普遍认为，大多数过去和当前的美国临床研究的多样性较差。另一方面，期望完美的多样性是不合理的。多少多样性才足够？它永远是一个移动的目标还是我们可以划定一些界限？我们是否应该关注改进率，而不是绝对的多样性衡量标准？

最后的想法

每个主要的临床研究专业人士和贸易协会、每个主要的制药公司和 CRO、以及众多的学术医疗中心和卫生系统（特别是 MRCT 8）都启动了重大计划，以促进临床研究的多样性。《爱丽丝梦游仙境》的作者刘易斯·卡罗尔说：当你不知道自己要去哪里时，任何一条路都会带你到那里。回答上述 12 个问题不仅可以帮助我们确定临床研究行业的多元化发展方向，还可以帮助我们实现这一目标。

多样性（以及更广泛的 DEI）是临床研究中闪亮的新优先事项。然而，如果历史有任何迹象的话，临床研究企业的焦点将不可避免地转向下一个闪亮的新优先事项。因此，最大的问题是：在每个人都说“必须这样做”之前，我们如何才能最好地建立强有力的多元化计划？

Norman M. Goldfarb是 Elimar Systems 的董事总经理、临床研究多样性评分项目 (CSDS) 的执行董事、站点委员会的执行董事以及临床研究互操作性标准倡议 (CRISI) 的执行董事

参考（略）