文献阅读丨复杂外用仿制药产品生物等效性评估的驱动框架（2）
作者：我心悠扬的
迪奥戈 ·洛伦索，玛格丽达· 米兰达 b c，João
José Sousa 和 c，卡拉 ·维托里诺
https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2024.124398
学术界、业界和监管专家已经制定了选择适当生物等效性方案的策略，以改进确保治疗等效性和获得局部半固体药物生物等效性豁免的监管标准。举办了
2013 年“局部药物产品评估——生物等效性、质量和新评估技术的当前挑战”研讨会、2017 年“局部药物产品的生物等效性测试”研讨会以及最近的 2021
年“体外释放试验 (IVRT) 和体外渗透试验 (IVPT) 方法：ANDA 提交的最佳实践和科学考虑”研讨会等活动，以探索评估 TD 产品的替代方法 (C.FDA，2021
年，Mohan
和 Wairkar，2021 年，Yacobi
等人，2014 年)。受口服固体剂型生物药剂学分类系统 (BCS)
应用的启发，该系统建立在强大的科学原理之上，促进了口服固体仿制药的开发，专家们改进了稻草人决策树 (SDT) 和局部用药分类系统 (TCS) 用于 TD（Ilić
等人，2021 年，Lu
等，2016 年，Shah
等人，2015 年)。 这两种方法都强调了考虑产品特性的重要性，包括药物剂型、药物、作用部位和适应症等属性。 对所比较的半固体产品的定性 (Q1)
和定量 (Q2) 成分以及微观结构 (Q3) 的评估为合理选择相关的体外/体内产品性能指标以建立生物等效性提供了基础 (Ilić
等人，2021 年，Shah
等人，2015 年，Yacobi
等人，2014 年）。3.2探索质量设计方法评估外用仿制药的关键质量属性为了准确描述目标产品质量概况 (QTPP) 的各个要素，即 ICH 指南 Q8
中所述的“为确保所需质量而理想地实现的药品质量特性”，必须确定制剂的潜在 CQA（ICH，2009，Namjoshi
等人，2020b）。半固体 TD 等复杂配方需要密切监测关键质量属性，以有效表征这些产品及其对生物等效性和生物利用度的影响。全面了解 TGD 的关键材料属性
(CMA) 和关键工艺参数 (CPP) 至关重要，因为这些因素将影响关键质量属性 (Kamal
等人，2020 年，Namjoshi
等人，2020a，Roberts
等人，2021 年)。为了实现这一目标，专家们依靠质量源于设计 (QbD) 方法（Kamal
等人，2020 年，Namjoshi
等人，2020a，Roberts
等人，2021 年）。ICH 指南 Q8 将 QbD
定义为“一种系统的开发方法，从预先确定的目标开始，强调对产品和过程的理解以及过程控制，以完善的科学和质量风险管理为基础”(ICH，2009)。QbD
方法可用于识别 CMA 和 CPP（例如混合时间和速度、加热温度和冷却速率），同时还能全面了解这些因素如何与 CQA 相互作用（Kamal
等人，2020 年，Namjoshi
等人，2020b，Navarro-Pujol
等人，2021 年). 也可以采用数学多元方法，例如实验设计 (DoE)，来探索这种关系 (N.Politis
等人，2017 年，张和毛，2017）。根据EMA指南草案，建立EPE需要分析Q3，这需要检查所提供配方的CQA（EMA，2018a，Ilić
等人，2021 年)。FDA 的产品特定指南概述了类似的要求，其中包括评估生物等效性的体外选项（Ilić
等人，2021 年）。一些关键质量属性 (CQA)
示例包括药物溶解度、pH、水分活度、密度、溶剂/渗透促进剂浓度、流变性、多晶型状态、药物粒径和球粒尺寸分布等。其中一些属性已在本综述的前几节中提及和/或检查过（Ilić
等人，2021 年，Kamal
等人，2020 年，Mohan
和 Wairkar，2021 年）。然而，重要的是要认识到，由于确定给定局部半固体药物的 CQA 以及确定合适的技术来测量这些 CQA 而不干扰产品固有的微观结构，微观结构
(Q3) 的准确评估已引起专家和监管机构的大量讨论。半固体 TD 的流变特性值得特别关注，因为它们易受产品微观结构变化的影响（Ilić
等人，2021 年）此外，CQA 对 IVRT 和 IVPT 也有重要影响，这一点将在前面讨论（Navarro-Pujol
等人，2021 年）。流变特性对产品微观结构的变化具有显著的敏感性，被证明是一种有价值的质量和稳定性指标（Ilić
等人，2021 年)。FDA 最近发布了 2022 年指南草案，名为“ANDA
中提交的局部用药产品的物理化学和结构 (Q3) 表征”(美国
FDA，2022 年）。此外，在 2018 年局部用产品质量和等效性指南草案中，EMA 还制定了在评估特定制剂的流变学特征时应遵循的明确流变学标准（EMA，2018a)。在这两份文件中，都强调了流变行为的表征。EMA
和 FDA 都描述了在评估配方的流变特性时必须记录的特定流变参数。这需要完整的剪切应力（或粘度）与剪切速率、屈服应力和线性粘弹性响应的流动曲线（EMA，2018a，Ilić
等人，2021 年，美国
FDA，2022 年）。根据 EMA 的建议，为了证明微观结构等效性，需要证明 TP 和 RP 平均值差异的 90% CI 包含在 RP 平均值的 ± 10%
的接受限度内（EMA，2018a)。关于这一要求存在相当大的争议，因为它过于严格，没有考虑到局部半固体药物的固有可变性（Ilić
等人，2021 年）。因此，在之前的一项研究中，Mangas-Sanjuan等人评估了
10 批 RP Daivobet®（含卡泊三醇和倍他米松的软膏）的流变特性。在分析数据并评估获得的
90% CI（比较不同批次的微观结构定义物理参数）后，根据 EMA 的标准，批次内微观结构等效性未得到满足（Mangas-Sanjuán
等人，2019 年）。纳瓦罗-普霍尔等人。他们的研究中也遇到了类似的结果（Navarro-Pujol
等人，2021 年）。鉴于半固体制剂的批次间差异显著，± 10 % 的接受范围是不合适的（Mangas-Sanjuán
等人，2019 年；N.Politis
等人，2017 年）。Pleguezuelos-Villa等人也试图通过一项研究来解决这个问题，他们比较了不同实验室生产的2%双氯芬酸二乙胺乳胶的等效测试和参考配方的流变特性、体外释放曲线和体内生物等效性数据（Pleguezuelos-Villa
等人，2019)。虽然体内生物利用度试验表明这些产品可视为生物等效，但它们不符合 EMA 的标准，因为 90% CI 超出了规定的 90 –111%
限值。这意味着测试产品和参考产品之间流变特性超过 10% 的差异可能并不总是与体内显著差异相对应。辅料来源的复杂性或制造程序的差异被认为是造成批次间差异的因素。总之，这些观察结果表明，目前确定微观结构相同性的
90% 至 111% 的接受范围可能过于严格。因此，需要重新评估并考虑这些标准的更宽接受范围（Mangas-Sanjuán
等人，2019 年，Pleguezuelos-Villa
等人，2019)。更宽的范围可能更合适，例如指南草案中概述的 IVPT 间隔 80–125 %，甚至 SUPPAC 和美国药典中规定的 75–133
%。但请注意，流变学的变化并不一定会导致 IVRT/IVPT 或体内疗效的差异（Miranda
等人，2022 年，Miranda
等人，2024 年）。使用半固体 TD 时，必须考虑产品变质的发生，例如蒸发，这会导致过饱和、API 热力学活性改变、粘度和结晶。这些事件会对药物的生物利用度产生重大影响，甚至可能导致其他配方特性发生变化，从而可能影响药物产品的治疗效果。现有的几种技术可用于评估这些变化的影响，包括重量分析方法，例如使用微量天平或热重分析仪测量重量随时间的减少，用于区分水和挥发性助溶剂的蒸发。其他方法包括拉曼光谱等分析方法，可用于探索
API 的结晶状态或配方内的微观结构变化。产品变质甚至可能影响给定配方的 CQA，因此需要建立方法来了解这些变化对皮肤渗透的影响。在这种情况下，可以应用微透析、胶带剥离或
IVPT 等技术。尽管文献中提出了许多方法，但缺乏足够的数据来说明它们是否适用于半固体
TP，并且缺乏这方面的监管指导。因此，监管机构必须提供更详细的建议来帮助研究产品变质（Jin
等人，2022 年）。IVRT 利用扩散池和合成膜来区分由于配方改变和半固体药物产品的不同物理化学性质而导致的药物释放速率的变化（Lu
等，2016 年，Tiffner
等人，2018 年）。因此，IVRT 已被认为是TGD
开发不同阶段的宝贵工具，包括配方开发、扩大规模、批次间一致性、管理产品生命周期以及处理上市后变化。药物从剂型中的释放主要受药物负载程度以及配方的其他重要特性（如成分、药物粒度和剂型的流变特性）的影响。因此，根据
EMA 的指南草案，经过验证的 IVRT 可用作产品性能表征的方法，体外 释放速率 (IVRR) 被视为 CQA（EMA，2018a，Ilić
等人，2021 年，Mohan
和 Wairkar，2021 年，Shah
等人，2022 年）。FDA 在 SUPAC-SS 指南中引入了 IVRT 作为产品相同性的衡量标准63。此后，FDA
发布了越来越多的产品特定指南草案，其中将体外试验作为获得生物豁免的潜在途径。IVRT 可以用作主要测试之一，也可以作为更复杂的比较方法的一部分（例如与
IVPT 结合）（FDA，2022a，FDA，2022b，FDA，2022c）。EMA
和 FDA 有类似的要求，尽管 FDA 关于阿昔洛韦的产品特定指南提供了有关程序验证的更详细信息（FDA，2022a，Ilić
等人，2021 年）。根据EMA的草案指南要求，对于IVRT参数，考虑均值比值，CI为90–111％（EMA，2018a)。FDA
采用更宽的接受值，给出的限度为 75–133.3%。RP 和 TP 之间必须始终证明 Q1 和 Q2 相同（FDA，1997年，FDA，2022a）。欧洲和美国方法之间的主要区别在于样本量（EMA
为 12 个重复样本；FDA 为 6 个重复样本）、比较程序和验收标准（EMA，2018a，FDA，1997年，FDA，2022a，Miron
等人，2021 年）。
