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文献阅读丨复杂注射制剂的不断拓展:开发和监管考虑(1)
评论文章 ，已发布:2022 年 8 月 14 日
第 13 卷，第433–472 页，（2023 年）
制药市场在不断改进各种适应症的药物输送新技术。这些新技术要么由市场驱动，要么由技术驱动，旨在提高整体治疗效果和患者的生活质量。制药行业在复杂注射产品领域经历了快速增长，因为它们在尚未满足的市场中非常有效。这些新型肠外产品，即纳米颗粒、脂质体、微球、悬浮液和乳剂，已证明其作为“安全有效”产品的价值。然而，这些注射产品的开发、可扩展性和特性方面的潜在挑战至关重要。此外，现有的指导方针没有提供对这些复杂产品的清晰理解，因此很难预测监管要求。因此，理解这些产品的重要性并加深对这些产品的了解势在必行。本综述讨论了肠外产品所涉及的各种复杂性，例如复杂的药物成份、赋形剂、剂型、药物给药装置（如预充式注射器和注射笔），以及不同的特性工具和技术。该评论还简要讨论了其他肠外产品的监管方面和相关障碍。在过去的几十年中，制药行业的无菌产品市场迅速增长，并催生出多种剂型。混悬液、乳剂、脂质体以及微粒和纳米颗粒等无菌产品配方的进步重塑了治疗系统的设计，使其具有更好的安全性和有效性
[ 1 , 2 ]。由于这些药品设计和开发的复杂性，它们被称为“复杂注射产品”，需要进行大量研究和获得专门的批准途径。根据美国食品药品管理局仿制药用户付费法案
II (USFDA GDUFA II) 承诺书，复杂注射产品由复杂活性药物成分 (API)（例如，Copaxone ®；醋酸格拉替雷注射液；由
Teva Pharmaceuticals USA, Inc. 销售）或复杂配方（例如，Sandostatin LAR ® Depot；注射用醋酸奥曲肽；由诺华制药公司销售）组成。此外，它还可能由复杂的药物-设备组合组成，其中药物预先装入特定产品的设备中（例如，EpiPen® ；肾上腺素预装自动注射器；由Mylan
Specialty LP销售）（图 1）[ 3、4 ]。这些产品已被证明可以提高患者的依从性，并为具有独特知识产权的制药公司提供有效的治疗方式和良好的市场地位[ 1 ]。开发用于缓解和治疗各种疾病的新药物分子是一个持续不断的过程。当今开发的大多数新化学实体的水溶性较差，并具有一些不良的物理化学特性，如半衰期短、降解程度高、蛋白质结合率高、首过代谢和肠道通透性差
[ 5 ]。为了克服这些挑战，这些分子正在使用先进的递送系统进行配制，如脂质体、聚合物或脂质纳米颗粒、微球和纳米晶体
[ 6 ]。人们非常重视药物的靶向和位点特异性递送，这随着纳米制剂的发展而成为可能。这些新型制剂主要设计和开发用于肠外应用，以获得更好的治疗效果，其优点包括改善药物的药代动力学/药效学行为、减少给药频率和减少不良反应
[ 7 ]。此外，缓释剂型（如长效注射产品）有助于重新配制现有的传统药物产品，以改善临床应用 [ 8 ]。这些复杂的药物输送系统还赋予小分子和大分子药物在体内的稳定性，因为这些药物在生理条件下容易降解
[ 9 ]。复杂注射剂的商业应用已被广泛探索，从癌症治疗到用于治疗中枢神经系统疾病的长效缓释注射剂
[ 10 , 11 ]。过去几十年的历史性转折决定了复杂注射剂类别药物的成功，从而引起制药行业和监管机构对这一领域的兴趣飙升（图 2）。全球各地的制药公司正逐渐将重点转向开发复杂的注射产品，这些产品有助于为患者提供更多的治疗价值，并由于竞争较少而提供可持续的市场地位的机会。然而，由于制造/操作复杂、需要高技能的人力资源和专家、高资本投入以及从实验室到市场的转化活动耗时，这些产品的开发和审批具有挑战性。由于复杂的多单元操作/制造过程和使用不常见的设备（如高压均质机、脂质挤出机等），放大过程非常繁琐。此外，由于特定的质量属性、非常规的测试要求以及监管要求不明确，复杂注射剂的审批途径也令人困惑。由于制剂和辅料复杂，药物产品/药物物质/辅料的表征复杂，体外药物释放测定方法不明确，以及缺乏建立体内药代动力学的模型，因此监管备案中的模糊性仍然存在
[ 12
]。表1总结了常见的技术挑战及其原因和后果。 | | |
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| | 剂量不稳定和变化影响治疗效果，以及部位特定或全身毒性 |
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| | 表征困难，因此需要特定的分析、体外和体内工具和设备 |
为了将这些产品从实验室顺利地转化为市场，必须了解开发、特性描述、扩大规模和监管备案等各个阶段的障碍。考虑到临床和商业重要性，我们回顾了与复杂注射产品开发相关的可能性和障碍。在这篇评论中，我们将详细介绍各种类型的复杂注射产品及其相关问题。它还包括成功表征这些产品所需的各种生物分析工具/技术。这些科学细节将有利于在这一领域工作的制药研究人员和行业。复杂注射产品通常根据剂型、专用辅料、药物成分和药物-器械组合的复杂程度进行分类
[ 13
]。表2总结了各种已获批准的复杂注射产品的信息。以上文章为作者个人意见，不代表公众号的观点，阅读请剔除糟粕，各取所需。本公众号只是个人喜好，为公众服务的提供一个小小的窗口，任何不妥或者冒犯，可以直接联系删除。PS：时间已经记不起岁月的不堪，春夏秋冬也唤不醒沉睡的躯壳。
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