《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》2019年颁布的CDE指南简单图解。供大家学习参考。
CDE近些年一直在构建自己的科学审评标准的体系，（Pre-IND,Pre-NDA,试验过程中）主动的沟通交流，每年也有近500-600件Pre-IND, 250-350左右的临床过程中的主动交流会，200件左右的Pre-NDA的会议，通过此会了解中心对于药物开发的一些要求。
向行业内发布技术指导原则，规范行业标准。共性问题指导原则40项，疾病和个药指导原则25项。相对应的标准越来越高，比如前期热度较大的2019年9月份《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》以及2021年11月发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》。
就晚期NSCLC主要终点的选择的指导原则给予简单的梳理及图解。
1）晚期NSCLC临床试验的终点主要分为两类——直接临床获益终点：OS以及症状改善；临床替代终点指标PFS及ORR等。替代终点的设定的目的很简单——主要考虑OS的收集的时间长，样本量大，花费巨大，PFS及ORR替代以获得加速批准。基于此才有替代终点的事情，若在某一瘤种中已经具有PFS或ORR与OS是正相关性，那么替代终点进行完全批准也是有可能的。
2）终点指标的设定也分为富集人群及非富集人群；
3）富集人群可以采用单臂试验，单臂试验通常以ORR为替代终点，但是有几个前提：难治性疾病，无药可治；突破性的疗效；监管事先沟通。单臂试验设计主要要和历史对照进行比较，所以对历史对照的数据要求较高。RCT试验是富集人群临床试验设计的金标准。初治的晚期NSCLC患者建议PFS，或PFS联合OS双终点；复发难治的晚期NSCLC患者建议OS。
4）非富集人群，通常只接受RCT试验。一线二线的晚期NSCLC患者建议PFS，二线以后建议OS。但免疫检查点抑制剂治疗药物，疗效主要体现为部份患者的长期生存获益，推荐PFS和OS作为双终点，或者将OS作为唯一的终点。
基于此PD-1现在开展一线的晚期NSCLC的RCT临床试验，基于PFS的主要终点也是无法符合当前的要求，基于PFS的完全批准是很难通过审评的。
5）统计学显著性后的临床价值的评价：
OS——在转移性肺鳞癌中，2.5 个月以上 OS 获益被认为具有显著的临床价值，非鳞癌中 3.25个月以上的 OS 获益被认为具有显著的临床价值，目标 HR 的点 估计值通常不高于 0.80。通常将风险比和中位获益结合评价，认为两者均达到具有更稳健的 OS 获益。
PFS——现阶段晚期一线 NSCLC 中，肺鳞癌中 3 个月以上 的 PFS 获益具有显著的临床价值，非鳞癌中 4 个月以上的 PFS获益具有显著的临床价值，目标 HR 的点估计值通常不高于0.70.
ORR——核心考虑为全分析集 IRC 评价的ORR是否达到了预设目标值，并兼顾足够的缓解持续时间。通常期望目标ORR值与历史对照相比有较大提高，目标ORR值95%的置信区间下限需高于标准治疗历史数据上限。
