观点洞察 | 改变临床研究的面貌——临床试验患者多样性

观点洞察丨改变临床研究的面貌

——如何符合临床试验患者人群的多样性

作者：我心悠扬的

为临床试验方案设计成功的多元化行动计划的六个步骤。

Natalia Husby， Curavit 临床研究解决方案经理

纵观历史，临床试验常常无意中边缘化少数群体的观点和经验，导致业界对潜在治疗方法如何影响不同人群的理解存在巨大差距。临床试验中缺乏代表性可能会导致数据有偏见和不完整，并对代表性不足的群体造成潜在伤害，而多样化的参与可以为所有人带来更好的健康结果。临床试验中人群代表性的提高进展缓慢，但政府的行动可以加快进展。

2022 年 12 月，国会通过了《临床试验多元化和公平参与 (DEPICT)第 1 号法案》，该法案强制申办者在流程早期向 FDA 提交临床试验多元化行动计划。该机构评论道：“尽管这些人群的某些疾病负担相对于他们在普通人群中的比例而言不成比例，但在生物医学研究中的代表性往往不足。”

新的立法，加上行业意识的增强和纠正过去错误的动力，正在改变这一趋势。虽然 DEPICT 允许豁免多样性计划要求，但试验申办者必须证明其豁免的合理性。从今年开始，FDA 将每年发布一份多样性行动计划的汇总报告，以及任何试验未达到既定目标的原因。这实质上为贯彻多元化计划建立了责任（尽管有限）。

然而，一些专家表示，这项立法还不够。

“今天的政策和指导只是一个开始，但它们不应与多元化的强制要求相混淆，”临床创新合作伙伴创始人兼去中心化试验与研究联盟 (DTRA) 联合主席克雷格·利普塞特 (Craig Lipset) 表示。“现在需要的是一个多元化的‘计划’，而对未能实现该计划的反应可能仅限于要求进行后续的真实世界数据研究。这样的结果只会加剧两级证据体系的存在。我们有机会更多的‘胡萝卜加大棒’的立法，因为我们知道激励措施会推动行动和承诺。”

缩小中小型申办者的差距

虽然提高临床试验的多样性至关重要，但这并不是一项简单的工作，特别是对于中小型生物技术和初创数字治疗公司而言。

全球制药公司长期以来一直面临多元化问题，并且在许多情况下，都投入了大量的时间、资金和人员来开始解决这个问题。例如，辉瑞与 Tigerlily 基金会合作举办健康公平倡导和领导力 (HEAL) 研讨会，以更好地了解有色人种女性的乳腺癌历程，并促进临床试验的包容性。2该公司还加入了#InclusionPledge，该倡议旨在让组织负责采取具体行动，消除患有乳腺癌的黑人女性的不平等。

此外，强生首席数据科学官 Najat Khan 博士表示，强生正在使用人工智能 (AI) 来增加 50 项试验的多样性，并计划在 2024 年将这一数字增加到 100 项。3这家大型制药公司开发了一个名为 Trials360AI 的内部平台，该平台利用人工智能和机器学习支持的大型去识别化数据集来帮助识别最有可能招募不同患者的研究地点。

这些庞然大物的组织拥有资源优势，可以利用已经建立的多样性和包容性计划、专门的招募资金以及与社区外展团体的现有关系来支持其临床试验中更大的患者多样性。但对于其他公司来说，招募和留住多元化参与者所需的成本和后勤工作可能令人望而生畏。制定多元化行动计划会增加大量的前期工作，从而减慢进度并增加成本，例如，寻找和聘请在少数族裔招聘等专业方面的专家的精品合作伙伴相关的费用。

对于大型和小型公司来说，最大的挑战之一是改造已经正在进行的协议设计，以满足新的监管要求。将多样性计划逆向工程到现有协议中不仅非常耗时，而且并不总是有效。早期规划是关键——如果申办者计划将虚拟组件纳入试验，则更是如此。将现有协议“数字化”非常困难，而不是从头开始构建一个适合目的的协议，并从一开始就嵌入数字组件。

FDA 新指南指出，多元化计划应概述以下内容：

1. 入学目标，按年龄组、性别、种族和民族特征分类。

2. 这些目标背后的理由，包括有关该疾病及其在不同群体中的患病率的信息。

3. 实现这些目标的外展和招生策略。

申办者可以采用的一些关键策略包括限制排除标准（FDA 承认其过去的指导可能导致申办者在纳入/排除标准上过于严格，现在正在努力变得更加灵活）；采用数字工具根据人口统计数据识别更多参与者；通过利用分散式临床试验 (DCT) 方法和技术（例如 eConsent 和虚拟试验站点）减轻参与者的负担。

不知道从哪里开始？以下是遵循 Curavit 的包容性、多样性和行动公平 (IDEA) 工具包的六个步骤，4其中涉及临床试验规划和支持框架，旨在帮助申办者应对制定和执行多样性行动计划时面临的无数挑战（见图 1） ）。

图 1.多元化行动计划的支持框架。

资料来源： Curavit

行动中的包容性、多样性和公平性

1. 研究：进行情境分析。在设计方案之前，准备一份摘要文件，其中包含有关试验的特定患者群体需求的信息，这些需求基于治疗领域、疾病风险因素以及招募和保留的潜在障碍。对目标人群的人口统计数据进行彻底分析，查看最新的人口普查数据，同时覆盖正在研究的疾病患者的地理患病率。

了解地理流行率可以深入了解哪些区域是研究者临床研究中心和患者招募的目标区域，同时也为有关权力下放的任何决策提供信息。例如，如果疾病患病率最高的患者群体聚集在美国西南部的偏远地区，则应在协议设计中内置电子同意工具和远程医疗服务，以减少潜在的旅行负担。要了解这种疾病在不同群体中的流行情况，查看美国国立卫生研究院的出版物和疾病预防控制中心的数据很有用。

在大多数情况下，这项初步研究需要几个不同的数据源相互叠加，以将地理与疾病患病率和人口统计数据相关联。交叉引用多个数据点以确保患者群体的准确性。这将使研究人员对情况有一个全面的了解，以便更好地为多样性计划提供信息。

有一点需要注意：由于历史上患者在研究中的代表性不足，现有数据可能无法准确反映该疾病在少数群体中的真实患病率。在生成更准确的数据之前，请考虑对少数民族群体进行超额招募。

2. 设计：制定战略多元化计划。关键词是“战略”。该计划应基于对目标人群的人口统计数据的彻底分析，包括参与的潜在障碍。它还必须包括现实的招募目标、患者参与、保留策略和衡量成功的指标。寻求专业公司的帮助来帮助制定该计划，并从代表性不足的人群中招募适当数量的参与者，以提交研究性新药和研究性设备申请。

3. 实施：基于多样性、公平性和包容性（DE&I）计划优化协议设计。 DE&I 计划最终确定后，考虑情境分析研究的结果，优化研究设计。首先是在不同社区中进行战略性研究中心的选择（如果使用实体的），或者确定传统研究中心和替代研究中心或虚拟研究中心的组合，以最大程度地接触目标患者群体。

此外，与患者招募专家交谈，以发现创新和新的招募方法、技术以及具有独特资格以接触目标患者群体的合作伙伴。如果需要，调整方案设计，以提高历史上代表性不足群体的患者入组率和保留率。这可能包括重新考虑纳入/排除标准并消除任何过于严格的资格标准。

在这一点上，也可以考虑将分散的方法和技术纳入试验设计中，以提高患者的入组率。DCT 减少了参与学习的许多传统障碍。例如，使用虚拟试验研究中心的 DCT 不需要受试者出差（以及相关费用），需要更少的下班时间，并且提供更大的灵活性，不受医疗办公室工作时间的限制。

4. 参与：审查不同社区的参与材料。坦率地说，决定是否参加临床试验可能是一项艰巨的任务。必须仔细权衡风险和收益，对于那些健康和科学素养不高的人来说，这并不总是那么容易。对于犹豫不决的潜在受试者来说，让值得信赖的朋友、家人和社区成员就决定进行咨询可能会带来很大的不同。通过与当地社区组织、领导者和社区医疗提供者合作，临床试验申办者可以通过那些已经深入社区并受到信任的人来传播他们的研究意识。这些社区领袖可以帮助在研究团队和潜在参与者之间建立熟悉、信任和理解的桥梁。

审查招募内容非常重要，以确保与历史上服务不足的社区进行富有成效的接触。通过寻求有关所有患者招募营销材料（即网站、宣传册、社交媒体帖子）的语言、设计、图像和文化相关性的外部反馈，避免自然偏倚。通过使用适合文化的视觉效果和信息将研究材料翻译成不同的语言，并在研究访问期间提供口译服务，解决参与的任何文化和语言障碍。

5. 培训：促进整个研究团队的多样性。临床试验申办者应促进其研究团队的多样性。这可以包括招募和提拔来自不同背景的研究人员，为研究人员提供培训和支持，以更好地了解不同社区并与他们合作，并确保研究团队反映所研究人群的多样性。一些研究甚至表明，当研究团队来自熟悉且相似的文化背景时，少数族裔参与者的流失率较低。

通过在内部推广 DE&I，赞助商和网站为试验带来独特的视角和文化能力。例如，一位黑人女性研究协调员指出，一名试验参与者告诉她，她很感激在研究团队中看到与她相似的人——“这给了我一种社区感并促进了信任，”她说。

6. 监控：持续检查多样性里程碑。申办者应了解整个研究过程中研究参与者群体的人口统计变化，并准备采取措施解决代表性方面的任何变化差距。实时跟踪脱落率，并不断寻找消除可能导致参与者停止参与试验的压力点。技术平台可以为研究团队提供近乎实时的仪表板，以跟踪注册进度与预计的里程碑，以持续监控状态并根据需要进行优化。

管理临床研究的多样性是一个持续的微调过程，监控是否达到计划中概述的关键里程碑，并在循环过程中进行改进以实现持续改进。例如，在一项可能涉及超过 20,000 名参与者的多年期临床试验中，工作人员应准备好根据患者脱落情况进行调整，因为最近的数据显示，大约 18% 和高达 38% 的患者脱落率跨越治疗领域和阶段。进一步分析显示申办者需要确定 10 名患者才能随机分配一名患者。

由于试验之间存在差异，因此不存在一刀切的多样性规划方法、技术或方法。然而，从一个经过验证的框架开始可以加速规划过程，消除不确定性，并防止在实现多样性里程碑时出现代价高昂的失误。

未来是什么样子？

美国政府历史上首次将确保患者群体具有代表性的责任写入法律，这对临床研究行业来说是一个里程碑式的时刻。虽然这是一个姗姗来迟的改变，但新的改变需要一些时间才能正确实施，并且需要长期的承诺。

没有灵丹妙药，也没有可持续的快速解决方案。尽管如此，生命科学行业正在朝着一个更好的研究环境迈进，这看起来与十年前有所不同——这将造福全人类。

Natalia Husby， Curavit 临床研究解决方案经理

Appliedclinicaltrials-03-01-2024 第33卷第3期