PPIs口服肠溶制剂BE试验等效困难的探究及对策（2）
江苏礼华 杨静 夏燕
上期提到PPIs肠溶口服制剂BE试验等效存在的一些困难和挑战，如：
制剂及工艺：剂型不一致时，单单元PPIs制剂基本上较难与相同规格多单元制剂生物等效，其在Cmax和Tmax方面一般会存在较明显的差异。剂型一致时，肠溶衣材料、包衣厚度、隔离层增重、辅料、制剂工艺等差异会带来的等效风险。
酸不稳定：几种PPI制剂在pH 7.0以下（雷贝拉唑为9.0以下）酸不稳定，通常当胃内pH＞5.5，肠溶衣溶解后，API暴露于胃酸中，将会受到不同程度的降解，导致暴露降低。而胃肠道pH又受饮食、生理身体状态、疾病状态（如消化溃疡、胃食管反流等胃肠道疾病）等众多因素影响，导致不同时期存在明显的个体内差异。
CYP2C19基因多态性：快慢代谢型受试者体内药代动力学存在差异，弱代谢（PM）的受试者比强代谢（homEM）的受试者的AUC高出3-10倍，比hetEM的受试者高2-3倍，Cmax和Tmax相似，但T1/2 PM更长。虽然PM和EM的AUC差异大，导致个体间的变异增大，但通常不影响个体内变异，不影响两制剂的等效评价，但仍需要注意或担心两周期酶活性差异带来的影响。
食物：食物会影响胃肠道pH和胃肠道转运时间，高脂餐、普餐的加入会使得制剂在胃内滞留时间延长，偶尔会产生食物包裹现象，导致Tmax延迟，个例甚至延迟至12h之后，此外，食物的摩擦和挤压、pH的改变较大都可能导致肠溶包衣层被破坏，导致药物提前释放并在胃内被降解，倾泻。因此，大部分PPI餐后Tmax会延迟，吸收降低，暴露量降低，个体内变异会更大。
性别：一方面药物代谢受女性生理周期影响，产生较大的周期间差异；另一方面女性受试者较男性更易发生胃内滞留、吸收延迟，暴露量降低的情况。
针对PPIs制剂特性及药代动力学特征，结合我们对多个PPIs制剂BE研究的实战经验及体内外相关的研究的工作积累，我们拟定了一系列的临床应对及控制措施，以确保从临床的角度，减少外源性变异以及周期间的混杂因素不均导致的生物不等效风险。
PPIs制剂BE研究的临床应对措施及对策
