Morgan Lewis丨简述FDA2023年药物开发指南的更新（3）

Morgan Lewis丨简述FDA2023年药物开发指南的更新（3）

                                  作者：我心悠扬的

FDA对临床试验的审查

效益/风险评估

当FDA批准一种新药或生物制剂时，该机构的批准决定是基于对产品的利益和风险的权衡，考虑到评估相关数据后可能存在的任何不确定性，以及任何风险缓解工具或可用于转移风险效益分析的方法。在2023年10月的指南中，FDA进一步阐述了如何权衡产品的益处和风险。

根据FDA的规定，该评估是针对具体案例的，需要考虑产品打算治疗的病症、可用的治疗方法和风险管理工具。这项评估是在全民基础上进行的，因此“FDA可能得出结论……在整个预期人群中，药物所证明的益处超过预期的严重不良事件的发生率，即使一些患者在考虑到他们的个人情况时可能愿意接受这样的风险。

因此，申办方确定最有可能以最小风险获得最大获益的患者人群至关重要。在这种情况下， “产品标签需要适当地充分描述获益和风险，包括不同获批亚人群的反应差异，从而促进医疗保健提供者和患者做出个体获益-风险治疗决策。”

当试图证明有利的风险-收益概况时，FDA建议开发人员关注数据和效果的量化。例如，如果提出风险管理策略，开发人员应准备向FDA提供有关策略如何影响产品风险概况的临床数据和关于实施难易性的证据。开发者还应能够证明任何特定患者获益的意义(即结局将如何影响患者的感受、功能或生存)。在这方面，患者关于其症状和疾病的意见可能特别有价值，可以“指导和加强终点选择、COA的开发和总体获益-风险评估的理论基础”。

为此，申办方可能希望考虑在药物开发期间进行结构化的获益-风险规划，这将考虑以下因素：合适的患者人群或亚人群、剂量和终点选择、将证明获益和风险的研究设计(例如通过使用阳性对照和人群富集策略)，以及风险缓解策略。所有这些都着眼于确保数据适合于支持获益风险评估，并尽可能填补不确定性和数据差异。

使用获益-风险评估，申办者应考虑前瞻性评估亚群的策略，无论是限制特定亚群的开发，还是设计前瞻性的研究，包括适当的亚群分析，这比事后评估对FDA更有说服力。重要的是，在整个药物开发过程中，当获得关于开发计划的反馈以及上市申请时，申办者应准备好与FDA讨论收益-风险评估。

一般可接受的非临床科学知识

在其2023年5月的指南草案中，FDA讨论了在何种情况下，它可能愿意依靠普遍接受的科学知识(GASK)来满足上市申请中的某些非临床安全要求。

FDA指出，“在某些情况下，……例如，在给定的患者人群中，已知的药物、患者的病情或相关的生物学过程(即，药物预期作用的生物学环境)足以自信地预测给定的非临床研究的结果。如果存在与申请相关的GASK，申办者可能没有必要进行某些非临床研究。这可能会简化产品开发，避免不必要的动物试验，降低药物开发成本，并加快药物批准和上市的时间，从而为患者提供药物。”

FDA将GASK定义为“经过相关领域科学培训和经验的专家(包括FDA专家)普遍接受的医学或科学信息”。GASK通常基于长期存在且被广泛接受的科学原理或足够大量的科学研究/信息，这些研究/信息适用于开发该信息的特定环境之外。

FDA提供了该机构依赖GASK的两个情况示例:(1)当产品含有天然存在于体内的物质，并且GASK用于该物质对生物过程的已知影响;(2)申办者已经证明了药物对生物途径的影响，并依靠GASK得出某些非临床研究不需要的结论。

重要的是，FDA指出，这些并不是GASK可能适用的唯一情况。FDA指出，如果申办者计划依赖GASK，则应尽早向审查部门提交其基本原理和支持证据，以获得机构反馈。

联合用药指南

人因工程原理

2023年9月，FDA以问答的形式提供了关于人因工程(HFE)原则在联合产品开发中的应用的最终指导。HFE是“将有关人类行为、能力、限制和其他用户特征的知识应用于产品设计，以帮助确保产品的安全和有效使用。”HFE分析包括与用户群体和使用环境有关的考虑，以及可能影响产品使用的限制。

组合产品的设计应考虑使用环境等因素，包括任何限制(例如有限的互联网/移动电话服务)。HFE原则旨在确保用户界面能够安全有效地使用产品。该指南讨论了“组合产品关键任务的定义、由于将药物和器械组成部分一起使用而导致的组合产品的考虑因素、作为用户一部分的培训界面，以及人为因素(HF)验证数据来支持可能包含在上市前提交的组合产品用户界面。”

药物/生物器械组合产品的开发应在整个产品开发过程和产品生命周期变化中采用“HFE原则和流程”。值得注意的是，作为HFE的一部分，设计控制“应包括组合产品整体的使用相关风险分析 (URRA)，而不仅仅是其组成部分”，因为药物、器械或它们一起使用可能存在与使用相关的风险，这可能会影响用户界面设计输入。值得注意的是，FDA对组合产品及其使用可能影响剂量或产品管理或可能导致危害的方面特别感兴趣。

申办方还应特别关注使用时间敏感或时间紧迫的产品。在HF验证试验之后，申办者应彻底分析任何剩余的风险，并做出适当的调整，以尽量减少这些风险，因为“FDA将评估HF验证研究结果，以确定组合产品用户界面设计是否已优化，从而充分降低了与使用相关的风险。”HF原则也将在 FDA是否允许进行临床试验方面发挥作用，因此，申办者应尽快开始考虑临床试验。

ONCOLOGY-FOCUSED指导

肿瘤学加速批准

2023年3月，FDA向肿瘤药物申办者提供了关于加速批准试验设计考虑的指导建议草案。根据FDA，具有反应终点(和支持性反应持续时间数据)的单臂试验历来用于支持肿瘤产品的加速审批。然而，这些试验有显著的局限性，可能带来安全性和/或疗效方面的不确定性，这可能成为产品获得批准的障碍。因此，FDA表示，它更倾向于随机对照临床试验，以支持肿瘤领域加速审批申请。

在某些情况下，单组试验可能是合适的，例如当存在重大的可行性问题时。FDA建议仔细考虑单臂试验是否合适，并且发起人在开始研究之前与该机构协商。潜在的研究选择，FDA在指南中提供了具体的设计考虑，包括进行两项随机对照试验(一项用于加速批准，另一项用于提供有效性的确认证据)，一项长期随机对照试验，作为加速批准和确认有效性的基础，或者在某些情况下，单组试验。

肿瘤学剂量优化

FDA于2023年1月正式更新了其关于肿瘤领域剂量优化的指导建议草案。尽管肿瘤剂量发现传统上侧重于寻找最大耐受剂量(MTD)，但由于目前正在研究的靶向肿瘤领域的技术可能不需要最大剂量即能最大有效，MTD可能永远无法达到，FDA发现MTD范式可能不适合。该机构指出:“研究剂量范围并根据临床数据和对剂量和暴露反应的理解选择进一步研究的剂量的dose-finding试验代表了确定最佳剂量的更明智的方法。”

规划他们的开发项目，以便在确定药物的安全性和有效性之前或同时确定最佳剂量。”FDA建议通过临床药代动力学、药效学和药物基因组学数据以及比较多种产品剂量的试验(理想情况下是随机、平行剂量反应试验)来完成剂量优化。

实时肿瘤学审查

在2023年11月的指南中，FDA提供了根据该机构的实时肿瘤学审查(RTOR)计划提交上市申请的建议。在该项目下，申办者可以“在数据库锁定后更早地提交顶线结果(即在研究报告完成之前的临床研究的疗效和安全性结果)和数据集，以支持更早地开始FDA申请审查。”根据FDA的说法， “RTOR的目的是为FDA审查员提供更早的数据访问权限，识别数据质量和潜在的审查问题，并有可能向申请人提供早期反馈，这可以允许更简化和有效的审查过程。”

为了符合RTOR资格，申办者必须有充分且控制良好的研究数据，表明该药物在临床相关终点上可能比现有疗法有实质性改善，临床试验终点必须易于解释，并且提交的任何方面都不需要更长的审查时间(例如，需要风险评估和缓解策略或咨询委员会的产品)。

如果申办者正在考虑RTOR，一旦顶线关键结果可用并且数据库被锁定，就可以提交RTOR申请，其中应包括顶线结果和拟议的提交时间表(时间表随后将与FDA达成一致)。在预新药申请 (NDA)/生物制品许可申请(BLA)会议期间，FDA可能会分享初步的关键审查问题或问题以及所需的关键分析。

申请费在提交第一个申请组件时到期，值得注意的是，FDA审查时钟直到机构收到完整的申请后才开始。因此，虽然RTOR可能允许更早地识别应用程序问题，但它可能不会导致更早的产品批准。

用于体外诊断试验的肿瘤药物

2023年6月，FDA发布了关于将肿瘤药物产品与体外诊断测试(IVD)一起使用的自愿试点项目的最终指导。FDA表示，在大多数情况下，FDA应在批准治疗产品的同时批准伴随诊断IVD。

然而，在某些情况下，FDA可能会在没有批准诊断的情况下批准治疗产品，例如当产品 “旨在治疗没有令人满意的替代治疗存在的严重或危及生命的疾病，并且使用治疗产品的益处如此明显，以至于超过了缺乏体外伴随诊断的风险。”

因此，FDA已经批准了一些肿瘤药物，这些药物需要伴随IVD，而IVD没有获得上市许可。在这种情况下，被称为实验室开发的检测(LDTs)的一类IVD被用作伴随诊断。根据FDA，该机构“通常对LDTs行使执法自由裁量权，这意味着，在这个时候，FDA通常不行使其权力来执行这些设备的监管要求，尽管它保持着这种权力。”

根据其自愿计划，“FDA打算试行一种新方法，为某些肿瘤生物标志物测试应满足的性能特征提供更大的透明度。通过这种透明度，FDA寻求支持某些LDT更好和更一致的表现，用于识别使用某些肿瘤药物治疗的患者，从而更好地选择药物并改善对癌症患者的护理。”

在试点项目中，如果一种治疗方法符合 FDA 的批准标准，FDA 表示“打算依靠支持药品批准的相同关键临床试验来确定所用临床试验测定 (CTA) 的临床有效性” 在这些试验中。” FDA 还将推荐最低分析性能特征，在进行验证研究时可将其用作其他测试的参考点。 批准的药物标签将注明该产品“适用于通过体外诊断测试确定具有指定生物标志物的患者，该生物标志物具有 FDA 推荐的性能特征。

”参加试点是自愿的，希望参加的申办者必须向FDA申请并符合某些标准。请注意，目前尚不清楚FDA医疗器械中心正在进行的进一步规范LDTs的努力会如何影响该试点。

过程指导

FDA正式会议

2023年9月，FDA更新了FDA与临床试验申办者之间正式处方药用户收费法案(PDUFA)会议的指导草案。虽然FDA以前的大部分指导保持不变，但FDA确实增加了一种新的会议类别(D类会议)，并增加了关于INTERACT会议请求的指导。

D类会议旨在讨论关键开发项目决策点的一系列问题，使申办方能够及时收到对推动项目向前发展至关重要的领域的反馈。通常，这些会议应解决不超过两个问题和相关问题，不应要求广泛的建议或解决需要三个以上学科或部门反馈的高度复杂的主题/主题。

INTERACT会议是针对在申办者举行新药研究前会议之前提出独特挑战的新产品和开发项目，其主题包括支持新药研究的毒性研究、复杂的制造技术或工艺、与药物或生物制剂一起使用的创新设备的开发或新方法方法的使用。申办者必须选择特定的研究产品或产品衍生策略才有资格参加INTERACT会议。

2024年前景

总的来说，随着FDA为申办者探索更多新颖的临床试验设计铺平道路，2024年及以后将成为临床试验的激动人心的时刻，这可能会加快上市时间。然而，希望利用这些新工具的申办方需要在前期规划和 研究监测方面投入更多的时间和精力，以确保研究的适当实施。申办者也应该为FDA的互动做好准备，因为申办者和FDA都通过这些新的临床试验结构进行工作。

来源于Morgan Lewis的2023 年药品和生物制品年度回顾。