Morgan Lewis丨简述FDA2023 年药物和生物制品开发指南的更新（2）

                           作者：我心悠扬的

临床试验设计方面指南

分散临床试验（Decentralized Clinical Trials）

2023年5月，FDA发布了关于实施分散临床试验(DCT)的指南草案。DCT在COVID-19大流行期间

越来越受欢迎，具有使试验参与多样化、增强受试者便利性、增加研究可及性、减轻护理人员负担和促进罕见病研究的潜在优势。然而，DCT也面临挑战，包括与可能不熟悉临床试验研究中心合作。

因此，与FDA的早期讨论具体的权力下放计划，以及现场培训、监查和前期风险评估和管理至关重要。FDA特别指出，在规划DCT时应考虑的一些领域包括数据变异性和精度降低对研究边际和效应大小的影响，DHT的使用(例如，适用性、验证、确认)，多个数据源所需的数据管理措施，以及专门监测。

申办方还应特别考虑减少数据变异性和安全性监测的措施。用于试验记录的任何软件程序也需要符合FDA法规的第11部分。此外，申办方和研究者还需要考虑当地的任何要求，包括许可和远程医疗要求。因此，虽然DCT可能提供显著的优势，但这些优势需要大量的前期规划。

数字卫生技术（Digital Health Technologies）

作为对DCT指南的补充，FDA于2023年12月发布了关于DHT用于临床研究远程数据采集的指南。该指南“提供了确保DHT符合目的的建议(即，与DHT相关的验证水平足以支持使用，包括临床研究中数据的可解释性)，这涉及到DHT的形式(即设计)和功能(即调查中的独特目的)的考虑。”

FDA指出，DHT可能被FDA视为医疗器械。如果DHT是一种医疗器械，并且未被批准或授权，则DHT的使用将需要遵守FDA的研究器械豁免规定。作为医疗器械的DHT进一步受到设计控制的约束，“这是确保所设计的设备按预期运行所需的基本控制。”设计控制将根据DHT及其监管状态而变化。

在选择DHT时，FDA建议申办者考虑多种因素，包括临床试验人群、技术和性能规格、将测量的数据点、技术的设计和操作，以及受试者是否能够使用自己的DHT(例如，受试者可能已经在使用的连续血糖监测仪、智能手机、平板电脑)。当提交使用DHT的临床试验时，申办者应确保描述 DHT，如何使用，如何适合目的，以及数据流和数据管理。需要DHT验证和验证研究/数据，这些研究/数据可能已经存在于DHT制造商，以证明DHT适合用于远程数据收集。

在知情同意过程中进行描述。此外，使用DHT捕获的数据，包括元数据，应作为临床试验记录的一部分安全地传输和保留，其保留可能符合FDA第11部分的要求。

最后，FDA建议对培训、技术援助、风险管理、安全监测、数据传输、技术更新和变更、DHT错误和损害/损失的识别以及在申办者和现场层面的关闭程序作出规定。

外部对照试验（Externally Controlled Trials）

2023年2月，FDA发布了关于外部对照试验(ECTs)设计和实施考虑的指南草案。FDA指出，在设计 ECTs时应特别考虑一些方面，以减少潜在的偏倚和增加数据解释。ECT对照组应在研究方案中前瞻性定义，方案应明确描述数据源的适用性、分析计划以及减少缺失数据、偏倚和混杂因素的方法。

为了确保对照组适合其预期用途，申办方应确保来源人群与治疗组具有可比性，并特别考虑两组的基线测量值(包括诊断标准)是否相同。在确定外部对照组的索引日期(即第0日)时，还需要进一步关注，特别是在真实世界数据源的情况下。FDA建议治疗结果基于盲法评估，这可能需要对对照数据进行重新判断。

在选择结果测量指标时，FDA还鼓励申办者使用客观可靠的测量指标，并指出申办者应考虑结果评估的时机、评估使用的可变性以及所使用的适用诊断标准。预设的统计学分析计划对 ECT也至关重要。决定研究和统计设计的个人通常应不知晓外部对照数据。

实质性的证据（Substantial Evidence）

自2019年以来，FDA药物开发指南的圣杯之一就是其关于证明有效性的实质性证据的指南，该指南为该机构认为支持批准的功效数据类型提供了指导。在本指南中，FDA讨论了其实质性证据标准可以通过单个充分且控制良好的临床试验的数据以及其他确认性证据来满足。

在其指南草案中(如本文进一步讨论的)，FDA扩展了其先前的讨论，提供了其可能认为支持的数据的细节。在这一新指南下，FDA在做出批准决定时将考虑确证证据的质量和数量，以及特定疾病的考虑因素(例如，未满足的需求，患者群体的规模)。所需证据的数量将因开发项目的不同而异，并受主要关键试验强度的影响。

在评估确证性证据质量时，FDA的主要关注点将放在数据源上。可作为确证性证据的数据来源包括与适应证密切相关的临床研究；药物治疗效果的强有力机制证据；来自对同一适应证的同一药理学类别药物进行的充分和良好对照研究的数据；自然史数据；来自精心设计的研究的可靠和相关的真实世界数据和证据；来自扩大获取计划的证据；以及来自相关和有意义的动物模型的证据(较少见)。对于考虑通过单次试验和确证证据来支持产品批准的申办者，在开发过程的早期与FDA沟通是关键。

申办方应准备好提供他们提出的方法的理论基础，以及计划的临床试验和确证证据的描述。虽然FDA没有特别指出，但其他司法管辖区基于类似数据的批准也可能是支持的。

目前尚不清楚该指南是否会改变FDA如何利用允许的监管灵活性来批准基于单一关键研究的产品。FDA可能会对依赖于单一关键研究的申请进行密切审查，类似于其他监管机构，例如欧洲药品评估机构(EMA)(在其2001年对1荟萃分析;2. 一项关键研究，EMA指出“如果只有一项关键研究提供了证实性证据，那么这项研究必须非常令人信服。”)。

某些产品可能更适合依赖单一关键研究，例如治疗未满足医疗需求的严重或危及生命疾病的产品，这将与FDA和EMA过去的做法一致。

真实世界数据和真实世界证据的使用

真实世界数据(RWD)和真实世界证据(RWE)的潜力一直是一个备受讨论的话题，随着越来越多的申办企业开始使用RWE来支持产品安全性和有效性的确定，它们正变得越来越被广泛接受。随着RWE的使用越来越多，FDA于2023年8月向申办者提供了关于使用此类数据以支持监管决策的考虑的指南。

一般来说，FDA的临床试验法规适用于RWD作为介入性临床试验的一部分。非介入性研究(即，在常规医疗实践中评估上市药物使用的观察性研究)不受FDA临床试验规定的约束。然而，由于这些研究将包括研究方案规定的某些活动，申办方仍必须确保对人体受试者实施保护(例如知情同意、IRB批准)。

此类研究也可能引发数据隐私问题，FDA建议申办者咨询数据隐私专家。FDA特别关注的是确保任何RWD来源的使用都是公正的，并且数据源的选择不是为了实现特定的研究结果。为此，FDA强调研究设计、人群选择、分析和数据的透明度。例如，由于申办者需要为研究设计和可行性评估的目的分析数据源，FDA指出，研究方案描述评估的数据源和选择或排除相关来源的理由是至关重要的。

申办方还需要描述最终选择的数据来源和研究设计如何服务于最终研究问题，并证明选择数据来源和研究设计不是为了实现特定的结果。申办者还应确保他们能够根据要求和检查期间向FDA提供患者级 RWD，这可能需要与数据集所有者建立合同条款。

即使在RWD的情况下，申办者也必须进一步进行监测和安全报告。监测应从RWD源提取数据开始，并侧重于保护人类受试者和维护数据完整性。在安全性报告方面，申办方必须按照上市后研究的要求报告不良事件。最后，与许多新的或新颖的数据收集方法一样，FDA建议申办方尽早与该机构接洽。

RWD登记（RWD Registries）

FDA在2023年12月再次讨论了RWD问题，发布了关于RWD注册评估的指南。FDA特别关注的是确保注册登记表的使用符合人类受试者保护(即使用经过IRB审查，患者同意注册登记系统的特定使用)，以及任何特定的注册登记系统对拟议的用途都是相关和可靠的。这将需要申办方的努力，并与任何现有数据集的所有者合作。

如果一个注册登记系统不能满足申办方可能需要的所有要素，申办方可以考虑链接多个数据源。在链接多个数据源时，申办方必须考虑是否会对注册登记系统的完整性产生影响，并应制定计划，以解决主题级链接的充分性和准确性。还必须考虑司法管辖权的法律要求，申办方应采取措施确保数据源可互操作并适当整合。从外部数据源转移到注册中心的数据验证文件应提供给FDA。

申办方应进一步确保任何软件更新和其他数据源不会影响注册数据的完整性、互操作性和安全性。重要的是，当从第三方拥有的来源向FDA提交注册数据时，FDA建议申办者“应与其他组织密切合作，确保每个链接数据源的数据输入、编码、清理和转换的适当方法到位”。

FDA还建议申办者在使用RWD注册之前与FDA协商，特别是关于

(1)根据计划的纳入和排除标准准确定义和评估目标人群的能力;

(2)哪些数据元素将来自注册登记系统(与其他数据源相比)及其充分性，以及数据收集的频率和时间;

(3)在预期连接时，计划将注册登记系统连接到另一个登记系统或其他数据系统的方法;

(4)确定和验证结果的计划方法，包括诊断要求和对结果的验证或裁定水平;

(5)用于验证所研究疾病诊断的计划方法。

申办者还应在研究开始前将其方案和统计分析计划提交FDA审查。使用注册登记数据进行研究的设计、分析和实施的所有基本要素都应该是预先定义的，对于每个研究要素(例如，入选标准、暴露、结果、协变量)，方案应该描述如何从选定的数据来源确定这些要素。最后，申办者应确保他们能够向FDA提供患者层面的数据和元数据以供检查，这可能需要与任何第三方数据所有者合作。

临床试验代表性

作为该机构增加临床试验多样性的更大努力的一部分，FDA于2023年7月发布了关于收集代表性不足人群数据的上市后策略的指南草案。用FDA的话说，“临床试验应该包括历史上在临床研究中代表性不足的患者群体(例如，基于种族、民族、性别或年龄的人群)。”然而，如果尽管申办方尽了最大努力，这些人群在上市前的临床试验中没有得到充分代表，那么在上市后的环境中收集这些数据可能是合适的。”

如果在FDA审查上市申请时，数据不能充分代表潜在患者群体，FDA可以要求申办者通过上市后要求或承诺进行上市后研究，作为上市批准的条件。作为加速批准的一部分所要求的确证性试验也应代表美国患者人群。

在指南中，FDA讨论了不同类型研究的各种设计考虑，包括单臂试验、随机试验、RWD来源和合并研究。FDA表示，申办者应该在产品开发的早期阶段，与FDA讨论他们开发未充分代表人群信息的方法，并建议提交多样性计划。

FDA和申办者应共同努力“确定针对每个开发计划的包容性和代表性数据包的适当基准”。如果在临床开发项目的过程中，尽管尽了最大努力，招募和保留代表性人群的策略似乎不太可能实现预期目标，申办者和FDA应讨论下一步。如果确定需要在上市后收集更多的信息，这些数据可以提供临床有用的信息，并可能在适当的情况下添加到药物标签上。”

以患者为中心的药物开发

FDA于2023年4月发布了关于以患者为中心的药物开发的第四份指南草案，其中涉及临床结果评估(COA)的终点设计、实施和分析。根据经验，COA终点的设计应反映患者健康的有意义方面，并支持对治疗效果的推断。在选择COA时，环境很重要，因为FDA特别指出，在不同产品的试验中使用特定的COA终点可能无法为在不同试验中使用提供足够的支持。

预计申办者将向FDA提供证据，以证明在COA终点观察到的任何观察到的益处的意义，特别是该措施如何证明产品对患者感觉或功能的影响。

因此，不仅要证明有统计学意义的结果，而且要证明一个结果与患者认为对他们的日常生活有意义的效应相对应。是否容易做到这一点以及需要多少证据将取决于该措施的可解释性以及COA措施在多大程度上反映了患者的健康经历。

FDA进一步建议使用COA的申办者考虑可能在各种领域出现的具体研究设计问题，包括盲法、训练效应、计算机化自适应测试的使用，以及辅助装置的使用如何影响COA测量。

主方案

2023年12月，FDA发布了关于在药物开发中使用主方案的指南草案。主方案是“设计了多个子研究的方案，这些子研究可能具有不同的目标，并涉及在整个研究结构内对一种或多种疾病或疾病中的一种或多种医疗产品进行评估的协调努力”。

主方案通过最大化单一试验中收集的信息(如通过使用共享控制组和其他共享方案元素、共享基础设施和共享监督小组)，可以帮助申办方在临床试验过程中提高许多效率。然而，主方案需要大量的前期规划。例如，为了优化研究的功效以及对照组的选择，应该特别考虑随机化。

此外，在获得受试者的知情同意时，申办方应确保考虑到受试者可以随机进入的所有研究组。在使用主方案时，申办方的设盲方法也应是一个特别考虑的领域，双盲是避免偏倚的最佳方法。随着主方案中的药物数量和不同治疗方案的增加，设盲可能会变得更加复杂。

对于考虑适应性设计的申办者，FDA进一步建议基于跨研究组的汇总数据进行中期分析，而不是基于单个治疗组，以避免关于比较产品功效的信息传播。然而，汇总分析提供的样本量估计值可能不太准确。在安全性评估方面，主方案的数据可作为总体安全性数据库的一部分，但可能需要更多的安全性数据。

主方案的类型和药物特异性因素将影响申办方在收集安全性数据时应采取的具体方法。主方案的一个优点是使申办方能够使用单一的审查组织(如IRB、数据监察委员会)，但需要特别注意避免研究信息从一个研究组无意中传播，因为这种传播可能导致对其他研究组的推断，从而影响研究的完整性。

最后，由于主方案带来了一些额外的复杂性，FDA的指导方针为申办者提供了关于如何向机构提交监管文件的指导，并建议制定明确的沟通计划，特别是当多个申办者的药物可能涉及时。

罕见病研究

FDA还于2023年12月发布了指南，概述了申办者研究用于罕见疾病的产品的考虑因素。虽然FDA对罕见病产品的批准标准与其他疾病相同，但其规定为如何达到这些标准提供了灵活性。FDA表示，它“致力于帮助申办者创建成功的药物开发项目”，并在影响罕见病项目的各种领域提供建议，以促进这一承诺。

首先，由于对罕见病的自然史通常知之甚少，FDA建议申办者评估现有的疾病自然史信息，如果没有足够的信息为开发提供信息，考虑在最早的开发规划阶段进行“前瞻性设计，方案驱动的自然史研究”。对于非临床研究，FDA可以根据多种因素灵活决定所需数据的种类和数量，包括目标疾病的严重程度和未满足的患者需求。

当目标适应症是严重衰弱或危及生命(SDLT)的罕见疾病时，FDA打算行使最大的灵活性；因此，重要的是申办者与FDA协商，以了解FDA对项目的具体期望。在非临床研究之后，FDA希望临床药理学评估为剂量选择提供信息，并鼓励申办者识别和评估与疾病过程相关的生物标志物。在研究过程中，用于支持关键决策的生物标志物需要得到证实，生物标志物检测需要得到验证。

在旨在支持产品安全性和有效性确定的临床研究期间，FDA指出，鉴于患者人数有限，“优化临床研究设计的各个方面，标准化数据收集和管理，以确保质量和可解释性”至关重要。为了进一步实现这一目标，该指南就对照、随机化、盲法、终点选择和创新研究设计的使用提供了具体建议。

关于安全性评估，FDA进一步强调可用的灵活性，并指出“什么是可行和充分的安全性评估，是基于每种药物和疾病所带来的特殊挑战的科学和监管判断问题，包括患者在未满足医疗需求的情况下对风险的容忍和接受程度以及药物提供的益处。”因此，在罕见病开发项目中，较高程度的安全性不确定性是常见的，“疾病的患病率和随之产生的研究规模的局限性，可能会限制安全性和疗效特征的准确性”。

关于生产发展，FDA强调了确保药品生产发展与临床发展保持同步的重要性。FDA建议申办者评估药物生产工艺的任何计划变更，并通过早期会议告知FDA其药物质量开发计划，以潜在地减少药物开发或批准延迟。

在考虑诸如药品质量体系的稳健性和申办者基于风险的质量评估的强度等因素后，FDA可能会在特定病例的基础上，对提交和批准上市申请时预期的生产信息程度行使一定的灵活性。总的来说，由于罕见病产品开发的细微差别，FDA鼓励赞助商与该机构合作，并指出这样的会议可以导致更有效的药物开发。

来源于Morgan Lewis的2023 年药品和生物制品年度回顾。