*了解睡眠障碍类型前，需要先阅读下列文章：
人体睡眠生理解剖学：睡眠的解剖学、睡眠阶段和睡眠机制
睡眠障碍的诊断：睡眠障碍诊断测试：睡眠日记、体动记录仪、家庭睡眠呼吸暂停/多次睡眠潜伏期/清醒维持测试、CPAP滴定/睡眠研究
睡眠障碍的治疗方法：睡眠障碍疗法：CPAP、口腔器械、褪黑激素、认知行为、安眠药、明亮光线、外科手术和上呼吸道刺激
关于睡眠障碍的文章可以查看此合集：遗传代谢障碍疾病与睡眠障碍
一、遗传性疾病与睡眠障碍
1、唐氏综合症DS的睡眠障碍
唐氏综合征 (DS) 大多数病例是由于多余的21号染色体引起的。然而，在5%的个体中，1条21号染色体会易位到另一个近端着丝粒染色体上，在2%到4%的病例中，存在三体嵌合体，由于儿童存活率的提高，现在有更多的唐氏综合征患者活到40、50 和60岁。
多种身体特征使唐氏综合征患者容易出现睡眠障碍，由于上颌骨和中面部发育不全以及相对的巨舌症，唐氏综合征患者的上呼吸道骨尺寸较小，此外，唐氏综合征患者有不同程度的肌张力减退，这种肌张力减退使他们容易出现气道阻塞和呼吸道感染。
唐氏综合征儿童的睡眠障碍经常被漏诊。研究显示，唐氏综合征患者的快速眼动睡眠 (REM) 减少，睡眠效率下降，与正常发育 (TD) 儿童相比，唐氏综合征患者白天嗜睡、睡眠不连续、清晨早醒和睡眠维持性失眠的症状更为严重，这些是阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的常见症状，与对照组相比，唐氏综合征成人患者的睡眠效率较低，OSA患病率较高。
唐氏综合症患者主要表现为嗜睡症，这是由于未治疗或有时治疗不足的OSA引起的。21 三体综合征患者还有患中枢性睡眠呼吸暂停 (CSA) 和通气不足的风险。根据经验，除了嗜睡症之外，CSA和通气不足还常常表现为晨间头痛和/或恶心，婴儿期患CSA的风险似乎更大，而随着患者年龄的增长，患OSA的风险也会增加，大约50%到80%的唐氏综合症儿童患有OSA，唐氏综合症成人中的OSA患病率估计为35%到42%，OSA患病率较高是由于与21三体综合征相关的颅面和上呼吸道异常，OSA的严重程度会随着合并症而增加，例如甲状腺功能减退和心脏异常。
未治疗的OSA有多种健康相关后果，包括认知功能受损和心血管疾病风险增加，未治疗的OSA的一些心血管后果包括充血性心力衰竭、左心室肥大和肺动脉高压。此外，唐氏综合征患者的肺心病和肺动脉高压与OSA有关。
未治疗的OSA可导致认知功能障碍，OSA患儿常表现为多动、行为紊乱和学习成绩差 。一项研究表明，患有DS和OSA的儿童在认知灵活性任务中的表现比没有OSA的儿童更差。此外，PSG上阻塞性呼吸暂停低通气指数( oAHI) 较高的DS患者的视觉感知能力下降。未治疗的OSA患者的情绪也会受到影响，在患有DS的青少年中，共病抑郁症和 OSA与功能衰退有关。
治疗：
在出生后5年内，应至少与唐氏综合征患儿的父母讨论评估一次OSA症状，包括白天嗜睡、呼吸沉重、打鼾、睡眠姿势异常、频繁夜间觉醒、呼吸暂停和行为问题。此外，每次心脏病学随访都应包括OSA筛查，鉴于多导睡眠图 (PSG) 结果与父母报告之间的相关性较差，建议所有唐氏综合征患儿在4岁前进行夜间PSG检查，无论其症状如何，即使在 4岁以后，也应进行定期筛查。
腺样体扁桃体切除术：是儿童OSA的金标准一线治疗方法，腺样体扁桃体切除术后，唐氏综合征患者的睡眠参数确实有所改善，尽管腺样体扁桃体切除术通常会降低唐氏综合征儿童的oAHI，但通常不会使其恢复正常。因此，有必要在腺样体扁桃体切除术后3个月重复进行PSG检查，
体重管理：肥胖是唐氏综合征患者严重OSA的唯一危险因素。如果OSA持续存在，有必要让耳鼻喉科医生重新评估是否需要进行多层上呼吸道手术，例如舌扁桃体切除术和可能的中线舌切除术，如果患者不适合手术，可以选择CPAP治疗，CPAP应作为唐氏综合征和OSA成人患者的一线治疗方法，治疗OSA的一项较新的技术是舌下神经刺激器。对于不能耐受CPAP的大龄学龄儿童、青少年和年轻人，舌下神经刺激似乎是一种有效且安全的替代治疗方法。
2、脆性 X 综合征(FXS)的睡眠障碍
当脆性X智力低下（FMR1）基因的CGG扩增大于200时，就会发生脆性X综合征。它是一种 X 连锁神经发育障碍。脆性 X (FXS) 是智力障碍 (ID) 最常见的遗传原因之一。通常情况下，男孩比女孩更容易受到影响。2014年的一项荟萃分析估计，FXS 的患病率为男性中的 1/7000，女性中的 1/11,000。表型表现多种多样。除了智力低下（轻度至重度）外，还可能同时出现多种疾病，包括注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、自残行为、癫痫、焦虑、抑郁和语言发育迟缓，FXS患者具有特征性外貌，包括肌张力低下、前额突出、脸部细长、腭弓高、耳朵突出和大睾丸症。FXS 是已知导致自闭症谱系障碍 (ASD) 的最常见单基因突变。
FXS 患者最常见的症状是失眠（入睡困难和/或难以保持睡眠），然而，异态睡眠和阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 也经常出现在该人群中，研究 FXS 患者睡眠障碍的研究表明，睡眠障碍的患病率为 32% 至 47%。一项使用父母调查评估 1295 名 FXS 儿童的大型队列研究发现，常见的主诉是入睡困难（入睡困难性失眠）和频繁夜间觉醒（睡眠维持困难性失眠）。研究该人群的多导睡眠图 (PSG )数据的研究有限。然而，已有多项研究使用 PSG 客观评估了睡眠，结果表明，与对照组相比，FXS 患者的总睡眠时间更短，入睡后觉醒次数增加，N1 睡眠增加，睡眠宏观结构受到干扰。
由于潜在的肌张力低下以及面部形态（高弓形腭），FXS 患者罹患OSA的风险较高。脆性X临床和研究联盟数据库显示，FXS 患者的OSA患病率为7%。患有脆性X共济失调震颤综合征的 FMR 置换携带者 OSA 患病率较高，罹患 OSA 的可能性是正常人的 3.4 倍。
治疗：
建议初级保健医生在每次儿童健康检查时询问 FXS 儿童的潜在睡眠问题。在任何睡眠干预中，都应解决并发的医学/精神问题和药物问题，因为它们可能是睡眠障碍的潜在原因。这包括OSA等潜在睡眠障碍。一旦排除这些因素，行为干预就是失眠的一线治疗方法。缺乏睡前习惯和/或不良的睡眠卫生（白天和夜间习惯）会导致 FXS 患者的睡眠障碍，行为干预已被证明对 FXS 患者的睡眠有积极影响。
如果在实施行为干预后失眠仍未消失，则需要使用药物，目前还没有 FDA 批准用于儿童的失眠药物。很少有研究评估睡眠药物对 FXS 的疗效。有多项研究表明褪黑激素对 ASD有效，如上所述，ASD通常与 FXS 同时发生。在一项随机对照试验中，褪黑激素缩短了入睡潜伏期并增加了总睡眠时间。显示褪黑激素对 ASD 有效的研究使用药物级褪黑激素，剂量范围为 2 毫克至 10 毫克/晚，睡前 30 至 60 分钟服用，以发挥其催眠作用。
一项调查显示，61% 的男性和 38% 的女性目前正在服用药物治疗至少一种症状，如癫痫、注意力缺陷多动症、抑郁症。因此，用药物治疗失眠可能涉及治疗同时发生的医学和精神问题，例如，对患有抑郁症和失眠症的患者使用镇静抗抑郁药，或对患有失眠症和癫痫症的患者使用镇静抗癫痫药（如加巴喷丁），行为干预可能必须与药物同时使用。
3、威廉斯综合症 (WS) 的睡眠障碍
威廉斯综合征 (WS) 的发病率为1/7500，该病是由7q11.23染色体上的连续基因缺失引起的。诊断是通过染色体微阵列或荧光原位杂交。关键基因似乎是弹性蛋白基因 (ELN)。该病累及多个器官，通常因先天性心脏病（主动脉瓣上狭窄、外周肺动脉狭窄）的诊断而确诊。其他独特特征包括智力障碍、过度友好、焦虑、多动症、内分泌疾病（高钙血症、甲状腺功能减退和性早熟）、发育不良、肌张力低下、柔韧性过强和典型面容（例如星状虹膜图案）。
睡眠障碍在 WS 中非常常见，一些人认为它是该病的典型特征之一。研究报告显示，65%~97%的WS患者存在睡眠障碍。基于家长报告的研究发现，WS儿童表现出抗拒就寝、睡眠焦虑、频繁醒来导致睡眠时间缩短，以及白天过度嗜睡。据报道，患有WS的青少年和成年人入睡时间延长，睡眠效率降低。研究表明，WS 儿童的语言发育评分与夜间睡眠时间存在相关性。夜间睡眠时间可以解释10%的语言发育差异，而年龄无法解释这一差异。
已有多项研究使用客观数据，例如体动记录仪和多导睡眠图 (PSG)。最近的一项研究同时使用了问卷和体动记录仪数据，对18至30个月大的WS幼儿进行了评估，发现WS患者的严重睡眠障碍早在18个月大时就开始了。与正常发育儿童（TDC）和DS儿童相比，WS患者的入睡时间是其两倍。据报道，与对照组相比，WS患者入睡困难且躁动加剧。一项针对9名 WS 青少年和 9 名对照组的研究证实了这些结果，发现非快速眼动睡眠百分比增加、慢波睡眠增加、快速眼动睡眠百分比减少、腿部运动次数增加和睡眠周期不规律。另一项研究报告称，PSG检测发现呼吸相关觉醒增加和慢波睡眠增加。
治疗：
对WS患者睡眠障碍的管理建议与对许多其他NDDS患者的建议相同，尽管与对照组相比，WS儿童的呼吸参数似乎通常在正常范围内，但仍可能需要进行整夜PSG来评估潜在的睡眠障碍。此外，患有WS的成年人往往超重，并可能由于体重增加而患上OSA。应认识并治疗反流等医学问题。应实施行为干预来解决睡眠卫生和睡眠习惯问题。鉴于研究报告称夜间褪黑激素峰值异常或缺失，使用褪黑激素治疗可能会有益。WS患者的睡前皮质醇水平升高，而睡前褪黑激素水平升高不太明显。如果失眠不能通过行为干预和/或褪黑激素得到解决，则有必要使用治疗同时发生的医学和精神问题的药物来治疗失眠。
4、雷特综合征 (RTT)的睡眠障碍
雷特综合征 (RTT) 是一种严重的NDD，每10,000名活产女婴中就有1名患有此病。该病的典型表现是最初发育正常，随后语言和运动技能退化。重复性的刻板手部运动取代了有目的的手部使用。其他特征包括清醒时呼吸障碍、磨牙症、自主神经功能障碍、肌张力异常、手脚冰冷以及睡眠模式受损。女孩可能会出现尖叫、哭泣和惊恐发作。男性表现出一系列表型，从严重的新生儿脑病、帕金森病到严重的智力障碍。
雷特综合征是由位于 X 染色体上的甲基 CpG 结合蛋白 2 (MeCP2) 的功能丧失突变引起的。MECP2 相关疾病包括范围广泛的疾病，包括非典型雷特综合征和包括严重新生儿脑病的表型。诊断是通过对 MECP2 进行测序和缺失/重复研究。除了 MECP2 突变外，典型和非典型 RTT 的诊断标准还需要有明确的消退史，随后恢复或稳定。
睡眠模式受损是雷特综合征的支持性标准之一。在一项包括320个家庭的大型研究中，80%的个体有睡眠问题，个体有频繁夜间醒来、磨牙和入睡困难等症状，年龄与睡眠问题的患病率下降有关。夜间尖叫和夜间大笑的发生率分别有 49% 和 77%。这两种现象主要发生在 MECP2 基因大量缺失的个体中。药物治疗仅与进一步报告的睡眠问题减少 1.7% 有关。
退化与枕骨优势节律的丧失、背景活动减慢的进展、慢波睡眠改变以及非快速眼动睡眠减少有关。睡眠质量总体较差，研究表明睡眠效率降低，入睡后觉醒次数增加。RTT患者在清醒时常常出现呼吸功能障碍，清醒呼吸异常被描述为交替性呼吸过度和呼吸暂停，可与发绀有关，有时甚至可导致晕厥，一项关于Rett综合征PSG特征的研究显示，67%的女孩在清醒时出现通气不足、中枢性呼吸暂停和缺氧。清醒呼吸障碍会随着时间的推移而减少，19%的RTT 患者至少经历1年的缓解，有些患者进入缓解期超过8年。清醒时气道正压通气 (PAP) 1 - 2 小时有助于治疗白天呼吸道症状。
上述清醒呼吸障碍通常在睡眠期间消失。然而，睡眠呼吸障碍仍可能存在。研究报道了 11例RTT儿科患者的病例系列，其中阻塞性睡眠呼吸暂停的患病率为54.5%。最近的一项回顾性病例系列显示，69.2%的RTT患者患有OSA。患有 Rett 综合征的人患与低通气相关的中枢性睡眠呼吸暂停-低通气综合征的风险可能会增加。一项对13名患有 Rett 综合征的女孩与 40 名健康对照者相比的研究显示她们在睡眠期间表现出通气障碍。
治疗：
中枢性睡眠呼吸暂停和阻塞性睡眠呼吸暂停的典型表现包括睡眠中呼吸暂停 (呼吸暂停)，应立即转诊至睡眠专家处进行PSG检查。然而，其他症状（例如睡眠不安、睡眠中出汗和多次夜间觉醒）可能是睡眠呼吸暂停的细微表现。如果存在OSA，可转诊至儿科耳鼻喉科医生处进行评估，以考虑进行腺样体扁桃体切除术，PAP治疗 (连续或双水平) 是治疗此类人群睡眠呼吸暂停的另一种选择。褪黑激素可能有助于缓解入睡困难。在一项研究中，褪黑激素是治疗 RTT 睡眠障碍的最常用药物，其次是抗癫痫药物和苯二氮卓类药物。
5、普拉德-威利综合征 (PWS)的睡眠障碍
普拉德-威利综合征 (PWS) 是一种多系统遗传性疾病，即小胖威利综合征，大约1/15,000人患有此病。该病被认为是已知的导致病态肥胖的主要遗传原因之一。患者在大约8岁时会经历明确的营养阶段，并开始出现暴食症。下丘脑功能障碍可能是导致食欲失调、性腺功能低下、身材矮小、体温控制异常和白天嗜睡症的原因。婴儿出生时有严重的肌张力低下。
PWS是由15q11.2-q13区域基因缺乏父源表达引起的。15q11.2-q13 染色体父源拷贝缺失是最常见的原因，约70%的病例存在该情况。约25%的病例可检测到母源单亲二体性。<5%的病例存在印记缺陷。
肥胖及其后续后果（如 OSA 和睡眠通气不足）是 PWS 患者死亡的主要原因。睡眠呼吸障碍在PWS中很常见。中枢性睡眠呼吸暂停在婴儿期更常见，并随着年龄的增长而改善。然而，从2岁开始，OSA 更常见。据报告，3-6 岁的 PWS 儿童中约有 80% 患有 OSA。PWS 患者常见通气控制异常。在很大一部分 PWS 患者中，缺氧呼吸机反应迟钝或没有反应。呼吸暂停是缺氧的原因之一，与一般人群相比，PWS 患者中更为常见。同样，当暴露于高氧环境时，个体通常会减少每分钟通气量；然而，在 PWS 中，较高浓度的 O2会增加每分钟通气量。
嗜睡症可能是 PWS 的一个致残特征。在一项对 60 名 PWS 成年人的研究中，67% 的人报告白天嗜睡。35% 的人诊断为发作性睡病，12% 的人诊断为嗜睡症，53% 的人诊断有疑似但不清楚。与诊断为发作性睡病的个体相比，脑脊液中的下丘脑分泌素水平处于中等水平。在PWS组中，下丘脑分泌素水平与Epworth嗜睡量表评分呈负相关，这表明低脑脊液食欲素水平可能在PWS患者的嗜睡症中发挥作用。病例报告还表明PWS中猝倒的发病率增加。在文献中报道的病例中，只有 1/3 的病例具有HLA DR15(DR2) DQB1*0602单倍型。诊断PWS发作性睡病的一个障碍是，嗜睡症可能与未治疗的OSA有关，因为未坚持PAP治疗。根据国际睡眠障碍分类 (ICSD-3)，必须治疗睡眠碎片化的其他潜在原因，例如OSA，才能诊断发作性睡病。因此，如果一个人患有未治疗或治疗不足的 OSA，则无法做出发作性睡病的明确诊断。
在患有PWS的儿童和青少年中，白天过度嗜睡与这些行为障碍的增加有关。70%至 90%的PWS患者会出现特征性的行为特征。这种行为通常包括发脾气、固执、坚持相同和强迫症。此外，注意力缺陷多动 (ADHD) 症状和坚持相同在PWS中很常见。未治疗的OSA会加重 ADHD 症状。因此，在 PWS 患者群体中，未治疗的 OSA 和嗜睡症可能会导致易怒和行为冲动，从而加剧行为爆发。当出现任何新出现的行为问题时，都应考虑进行 PSG 检查。
治疗：
所有 PWS 儿童都应接受常规睡眠监测。中枢性睡眠呼吸暂停在婴儿期很常见；如果存在，应考虑用氧气治疗。OSA 在患有 PWS 的儿童、青少年和成人中更常见。最近的一项荟萃分析显示，腺样体扁桃体切除术对 OSA 儿童是安全有效的，尽管即使治疗后也可能存在残留 OSA。PAP 疗法是治疗难治性 OSA 和体重管理的一种选择。
生长激素治疗是 PWS 患者的标准治疗方法。FDA 已批准该疗法用于治疗儿童。指南要求在开始 GH 治疗前进行 PSG 检测，并在治疗后 8 至 10 周进行 PSG 检测。该指南与未经治疗的 OSA 患者使用生长激素治疗后猝死的担忧有关。然而，最近的病例系列表明，PWS 患者的死亡风险并未高于基线发病率和死亡率。病态肥胖患者在治疗的前 9 个月内猝死风险增加。
莫达非尼对许多PWS患者嗜睡症有效。应谨慎使用，因为这可能会增加焦虑风险和罕见但危及生命的史蒂文斯-约翰逊综合征。对于一些PWS患者，莫达非尼有助于改善行为和睡眠问题。尽管Pitolisant 尚未获得 FDA 批准用于治疗 PWS 患者的嗜睡症，但它有望成为治疗 PWS 患者嗜睡症的良药。
6、天使综合症 (AS) 的睡眠障碍
安格曼综合征 (AS) 的发病率约为 1/12,000 至 1/24,000。其特征是严重的智力障碍、严重的言语障碍、步态共济失调和四肢震颤。约 90% 的患者有癫痫发作。脑电图检查也有特征性发现。患者举止愉快，但会不合时宜地大笑、兴奋和微笑。进行性小头畸形通常在 2 岁时出现。出生时可能出现肌张力低下，通常在 6 个月左右出现发育迟缓。
AS是由母体UBE3A表达不足引起的。15q11.2-q13染色体甲基化研究可检测出 80%的病例。最常见的原因是15q11.2-q13 染色体缺失 (70%)。3%的病例存在父系单亲二体性。6%的病例由印记中心缺陷引起。约11%的病例是由母系遗传的UBE3A等位基因突变引起的，这些病例的甲基化研究结果正常。
异常的睡眠-觉醒周期和睡眠需求减少是相关特征。AS 患者的睡眠障碍患病率很高，据报道在 20% 至 80% 之间。与具有相同认知特征的个体相比，AS 患者的睡眠障碍更为常见。研究主要集中于父母报告的问卷来描述睡眠特征；这些研究中睡眠障碍的患病率为 25% 至 100%。睡眠问题在儿童早期似乎更为严重。在患有AS的青少年和成人中，睡眠障碍有所改善。总体而言，睡眠问题在2至9岁之间最为严重。
据报道，很大一部分 AS 儿童的睡眠潜伏期增加，这通常是由于入睡困难 (平静下来入睡)。最常见的问题是入睡困难、夜间频繁醒来和睡眠需求减少。每天平均睡眠时间为 5 至6小时。然而，并没有报告白天嗜睡的情况 ，这就是为什么“睡眠需求减少”是一个相关特征。小鼠模型显示 Ube3a 印记与昼夜节律之间存在联系。昼夜节律异常与入睡困难以及睡眠需求减少有关。总体而言，由于难以获得此类人群的研究，因此在使用 PSG 进行的大型研究中，睡眠无法得到很好的描述。多导睡眠图研究表明，REM睡眠百分比减少，慢波睡眠可能增加。一项 PSG 研究显示，7/10的参与者出现周期性腿部运动。如前所述，70%的AS病例是由母系遗传的 15 号染色体的 15q11-q13 区域缺失引起的。这种缺失会破坏编码 GABAA 受体 B3 亚基的基因。该受体在癫痫症、运动控制和认知处理中起着重要作用。GABAA 受体的改变可能导致丘脑皮质紊乱，从而导致 AS 患者的睡眠模式异常。
大约 90% 的 AS 患者表现为癫痫发作；癫痫发作会扰乱睡眠结构并改变 REM 睡眠。睡眠，特别是非快速眼动阶段的睡眠，可诱发临床癫痫发作。鉴于大多数AS儿童患有癫痫，因此癫痫发作导致睡眠碎片化是可以预料的。一项研究表明，69% 的患有癫痫的 AS 患者报告有睡眠问题。此外，癫痫发作的严重程度与睡眠障碍相关。对于表现为睡眠维持性失眠的 AS 患者，应在鉴别诊断中考虑因明显或亚临床癫痫发作而导致睡眠碎片化的可能性。
治疗：
患有 AS 的儿童和青少年睡眠不足会增加父母的压力，降低他们养育孩子的能力。因此，诊断和治疗这类人群的睡眠障碍非常重要。破坏性行为和入睡之间存在一定的关系。针对性治疗可以改善睡眠环境、睡眠卫生以及睡眠期间的亲子互动，从而可持续地改善破坏性行为。治疗可能包括试用褪黑激素来帮助最初入睡。在最近的一项随机对照试验中，与安慰剂相比，褪黑激素显著改善了 AS 儿童的入睡并增加了总睡眠时间。所用的褪黑激素剂量为 2.5 至 5 毫克。GABA-A 受体激动剂（如苯二氮卓类药物）可能有助于治疗夜间觉醒和癫痫。在最近的一项研究中，研究人员描述了 50 名 AS 患者（儿童和成人）的睡眠习惯，发现可乐定、曲唑酮和褪黑激素是最常用的助眠药物。这些助眠药物均能有效治疗 AS 患者群体中的睡眠障碍。对 8 名 AS 患者的回顾性图表分析显示，米氮平可改善入睡并减少夜间觉醒。
7、史密斯-马吉尼斯综合征 (Smith-Magenis，SMS）的睡眠障碍
每24,000人中就有1人患有史密斯-马吉尼斯综合征 (SMS)，但很可能未被充分诊断。实际患病率可能接近1/15,000。SMS的特征是发育迟缓、智力障碍、行为异常、随着年龄增长而发展的独特面部特征以及睡眠障碍。其他常见特征包括肌张力低下、喂养困难、发育不良、适应不良和自残行为（通常在 18 个月后出现）、嗜睡和精神萎靡 。通常会出现言语发育迟缓、身材矮小、视力问题和听力丧失。SMS是由17p11.2染色体缺失或RAI1突变引起的。诊断检查最常包括染色体微阵列，尽管也可以完成FISH分析。如果怀疑诊断并且这些研究结果为阴性，则应进行 RAI1 的分子遗传学检测 。
睡眠障碍早在婴儿期就出现，并持续到成年期。SMS 患者的睡眠问题特点是睡眠周期零散、缩短，以及频繁夜间觉醒。与正常发育儿童和孤独症谱系障碍（ASD）儿童相比，SMS患者的夜间觉醒和清晨觉醒次数更多。SMS患者的睡眠呼吸障碍比正常发育儿童更严重。这种障碍的特征与行为问题有关，睡眠障碍更严重，行为问题的严重程度也会增加。语言发育迟缓与睡眠障碍的严重程度相关。SMS 患者的睡眠障碍可能是由于面部解剖结构、肥胖相关的通气问题和褪黑激素周期紊乱等多种因素共同造成的。SMS患者的褪黑激素昼夜节律会发生变化。褪黑激素的分泌是昼夜性的，而不是夜间的。SMS患者的褪黑素峰值时间为中午12点（对照组为凌晨3点半）。因此，白天过度嗜睡是其典型症状。
治疗：
应通过行为干预和医疗管理相结合的方式处理SMS的睡眠障碍。应实施行为干预来解决睡眠卫生和睡眠习惯问题。治疗的目的是逆转昼夜节律，例如早上使用 β 受体阻滞剂来停止每日褪黑激素分泌。褪黑激素应在晚上服用。白天加用 β 受体阻滞剂可能有助于应对挑战性行为。
8、威廉斯-伯伦综合征WBS
这种 AR 神经发育障碍 (OMIM #612547) 是 7 号染色体特定区域微缺失的结果。威廉姆斯-伯伦综合征 (WBS) 的患病率估计为 1:7500。患病儿童患有神经、认知、心血管、肌肉骨骼和内分泌异常。轻度至中度智力障碍和与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 儿童相似的症状是主要的神经认知特征。父母经常为孩子的睡眠紊乱而烦恼。文献报告的主要症状是入睡困难、烦躁不安和呼吸相关觉醒增多。NPSG显示睡眠效率下降、入睡后清醒时间增加以及慢波睡眠增加。父母对夜间觉醒/觉醒的评价与 NPSG 发现之间存在良好的相关性。作者无法证实之前观察到的 PLM 率增加的现象。尽管 52% 的受试者表现出与 ADHD 相符的症状，这可以解释大部分发现，但父母报告的“类似 ADHD”症状与这项大型近期研究揭示的睡眠障碍之间没有明确的关联。
二、自闭症谱系障碍与睡眠障碍
自闭症谱系障碍ASD的特征是社交沟通障碍以及存在限制性和重复性的行为模式。睡眠障碍通常与ASD同时发生，睡眠问题在各种谱系诊断和认知水平中都很普遍 。据估计，ASD中睡眠障碍的患病率为40%至80%。自闭症症状的严重程度、胃肠道问题和焦虑已被证明是睡眠问题的主要危险因素。
自闭症患者的睡眠不足可能会影响日常功能。研究表明，自闭症患者的睡眠障碍会加重自闭症的核心症状，例如重复行为、社交互动不良和沟通困难，一项评估大型患者队列的研究表明，睡眠时间短与父母报告的强迫症、抑郁症和注意力缺陷障碍更多有关。研究表明，ASD 儿童的睡眠障碍与易激惹、注意力不集中和身体攻击行为有显著相关性。夜间觉醒（睡眠维持性失眠）是与行为问题最密切相关的睡眠问题。
ASD儿童失眠的特点是入睡困难和/或睡眠维持困难或睡眠质量不佳。入睡困难和入睡时间延长是家长常见的主诉（入睡困难性失眠症）。ASD儿童失眠表现为入睡延迟、频繁夜间觉醒和/或睡眠时间减少。ASD 儿童失眠的发生率是正常儿童的10倍，并且通常会持续到青春期。针对家长报告的研究表明，ASD儿童可能需要几个小时才能入睡。此外，经常报告儿童夜间多次觉醒且时间延长。父母报告说，孩子多次醒来可能持续 3 小时，其间孩子经常玩耍或躺在床上笑或说。研究还表明，与正常发育的同龄人相比，孩子的总睡眠时间减少，并且更多人自我报告白天过度嗜睡。研究表明，睡眠问题会持续到成年，并影响白天功能。一项研究表明，与神经正常成年人相比，高功能自闭症谱系障碍 (HFASD) 患者的睡眠障碍更多，睡眠效率更差。ASD 失眠的客观数据通常单独使用体动记录仪、多导睡眠图 (PSG) 或两者结合使用。体动记录仪是一种类似手表的微型计算机，可感知物理运动并在每次移动（加速）时产生信号。它通常戴在手腕上。根据收集到的数据估计睡眠参数。使用活动记录仪的研究表明，ASD儿童的睡眠潜伏期延长、夜间频繁觉醒和睡眠时间缩短。使用 PSG 的研究表明，ASD儿童的睡眠效率低下、睡眠潜伏期延长和夜间觉醒，ASD儿童的总REM睡眠时间和REM睡眠密度减少，与没有ASD的发育迟缓儿童相比，ASD儿童的REM睡眠百分比较低。
治疗：
指南建议医疗服务提供者审查个人的药物，以评估哪些药物可能导致睡眠中断，并评估可能导致睡眠问题的并发医学和精神疾病。癫痫、胃肠道问题和其他未确诊的睡眠障碍等疾病会导致失眠。如果确定患者的潜在疾病是睡眠问题的原因，则应予以解决。如果药物导致失眠，则应调整药物（如果安全）。行为策略应该是治疗的最初重点。不良的睡眠卫生（白天和夜间习惯）会导致自闭症儿童的睡眠障碍。如果行为策略和并发疾病治疗不成功，建议单独使用缓释和延长释放褪黑激素或与认知行为疗法结合使用。研究显示褪黑素的有效性，使用剂量范围为每晚 2 毫克至 10 毫克的药用级褪黑素，在睡前 30 至 60 分钟服用，以发挥其催眠作用。如果褪黑素无效，可以选择使用治疗并发疾病且具有镇静作用的药物。抗抑郁药通过缩短入睡潜伏期来促进睡眠，从而增加总睡眠时间 。抗癫痫药（如加巴喷丁）可帮助治疗睡眠维持性失眠
三、运动障碍与睡眠障碍
许多患有运动障碍的患者都存在睡眠和昼夜节律异常。睡眠和昼夜节律是由特定的调节中心产生的，包括前脑、丘脑和中脑多巴胺能神经元，这些区域也与运动障碍的发病机制有关。
不同运动障碍患者的睡眠障碍发生率、性质和时间模式各不相同。例如，帕金森病 (PD) 患者的睡眠障碍发生率估计高达 98%，其中快速眼动 (REM) 睡眠行为障碍已明确早于运动症状发作。相比之下，成人原发性特发性肌张力障碍等患者可能睡眠不佳，有证据表明与精神症状严重程度有关。
1、睡眠结构、解剖学和生理学
睡眠周期大约每 90-120 分钟一次，从最初的非快速眼动 (NREM) 阶段（细分为 N1-3 阶段）开始，然后是相对肌肉张力减退的 REM/R 阶段。
2、睡眠/觉醒回路
睡眠/觉醒回路的维持受速效神经递质谷氨酸和γ-氨基丁酸 (GABA) 的调节，而一系列兴奋性神经递质被认为具有调节作用，包括下丘脑分泌素/食欲素（下丘脑外侧，LH）、组胺（结节乳头核）、乙酰胆碱（脚桥核 (PPT) 和背外侧被盖）、去甲肾上腺素（蓝斑）、多巴胺（中脑导水管腹侧灰质 (vPAG)）和血清素（中缝核）。睡眠调节回路遍布整个脑干和下丘脑。基底前脑觉醒系统中的 GABA 能小白蛋白神经元和延髓旁面区的 GABA 能神经元对于驱动觉醒至关重要，后者通过抑制副臂核 (PB) 中的谷氨酸能神经元来促进睡眠。LH 中的 GABA 能神经元通过抑制丘脑和视前区有助于促进觉醒。腹外侧视前区也包含 GABA 能神经元，它们对于通过抑制觉醒系统来促进睡眠至关重要。
背下核 (SLD) 中的谷氨酸能 REM 促进神经元受到 vPAG 中的 GABA 能 NREM 促进神经元的抑制，而腹侧延髓中支配 vPAG 的 GABA 能神经元的激活则通过解除 SLD 的抑制促进向 REM 睡眠的过渡。NREM 睡眠由 vPAG 中的 GABA 能神经元和位于小脑上脚腹内侧的谷氨酸能神经元驱动。这些神经元通过抑制 SLD 来抑制觉醒和 REM 睡眠，而 GABA 能神经元对内侧 PB 的额外抑制也促进了 NREM 睡眠。睡眠/觉醒回路的较新模型认识到，这些相互作用受到多个大脑区域的调节，包括 PPT、背外侧被盖核 (LDT)、延髓投射和黑色素浓缩神经元系统
3、帕金森病（PD）患者的睡眠障碍
睡眠障碍通常是多因素的，在被诊断为帕金森病PD的个体中高达 74%–98%，有充分证据表明存在异睡症，包括快速眼动睡眠行为障碍 (RBD)、睡眠期间周期性肢体运动 (PLMS) 和睡眠相关呼吸障碍。许多睡眠症状与疾病持续时间有关，例如，与早期相比，疾病后期睡眠结构紊乱、失眠和嗜睡的情况有所增加。
RBD在PD人群中具有很好的特征，研究发现73.5%的特发性RBD (iRBD) 患者在12年后患上神经退行性疾病。与没有RBD的PD患者相比，那些被诊断患有PD和RBD的患者往往有更严重的临床特征，包括运动症状严重程度增加、中轴症状、精神症状、幻觉、自主神经功能障碍、认知障碍和冲动控制障碍的发生率更高，以及运动疾病持续时间通常更长。对同时患有 PD 和 RBD 的患者进行的成像研究表明，与单纯 PD 患者相比，脑桥中脑被盖体积明显减少、PPN 网络功能障碍和蓝斑信号传导减少。
PD与不安腿综合征(RLS)：引起PD患者不安腿综合征(RLS)发病的因素与多巴胺治疗有关，刺激丘脑底核 (STN) 会增加 RLS 的发生率，而多巴胺能系统的过度刺激被认为类似于增强的临床特征。
PD与睡眠呼吸暂停综合征 (SAS) ：睡眠呼吸障碍可能代表呼吸肌的夜间运动受累或晚期自主神经功能紊乱的前兆，而不是在一般人群中观察到的更典型的 OSA。神经元的大量丢失，特别是脑干等呼吸控制结构内的神经元，也可能导致呼吸系统疾病。帕金森病患者对缺氧和高碳酸血症表现出异常的通气反应，表明延髓受累，斜方肌后核、孤束核和前包青格复合体中的神经元和星形胶质细胞减少，导致帕金森病小鼠模型出现呼吸功能异常。
PD与褪黑激素分泌减少：研究显示一些帕金森病患者的血液中褪黑激素水平下降了四倍，白天过度嗜睡患者的褪黑激素节律幅度降低。这些昼夜节律紊乱出现在疾病早期阶段，通常与认知能力下降和精神障碍有关，此外，研究发现，Bmal1（一种时钟基因）表达减少与帕金森病严重程度和 PSQI 评分呈正相关，这进一步证明了昼夜节律与睡眠障碍之间存在联系。
4、治疗对睡眠的影响
临床医生应评估可能影响睡眠问题的并发医疗和精神药物。一些药物具有导致失眠（入睡和/或睡眠维持）的激活特性。抗抑郁药可以改善或扰乱睡眠，具体取决于药物的种类和剂量。客观研究评估了服用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) 的患者的PSG数据，表明这些药物通常会扰乱睡眠的连续性。氟西汀是一种常用的SSRI，已证实可减少总睡眠时间 (TST)、增加觉醒时间并增加 N1 期睡眠。服用 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRI) 的患者中，有失眠和嗜睡的报道。文拉法辛是一种常用的SNRI，研究显示，它可增加觉醒时间和N1期睡眠。SSRI和SNRI与不安腿综合征 (RLS) 的增加和睡眠中周期性肢体运动 (PLM) 的增加有关。未治疗的RLS可导致入睡困难性失眠，而过多的PLM可导致夜间觉醒和觉醒。大多数抗癫痫药物均会导致嗜睡增加，然而，拉莫三嗪与失眠的主观报告和慢波睡眠减少有关。典型和非典型抗精神病药物均与失眠的主观报告有关（9% 至 24% 的患者），尽管 PSG 研究的客观数据显示睡眠潜伏期减少、TST 增加。兴奋剂药物是治疗 ADHD 的主要药物。临床试验和主观报告表明，使用兴奋剂会增加失眠的发病率。通常需要药物来治疗 NDD 中的共病；认识到药物对睡眠的潜在影响并调整剂量或改变服药时间可以减少睡眠中断。
多巴胺治疗
夜间运动不能会加重潜在的睡眠障碍。一项针对 PD 患者（n=40）的控释左旋多巴/卡比多巴的安慰剂对照研究发现，夜间运动不能得到改善，因此总睡眠时间增加，然而，速释制剂会减少总睡眠时间，降低 RBD 相关症状的发生率。相反，几项研究表明，与左旋多巴疗法相比，使用多巴胺激动剂会导致夜间活动水平增加和白天嗜睡水平增加。PD患者有时出现突然入睡的情况，这归因于多巴胺激动剂的镇静作用，这些“睡眠发作”引发了安全问题，尤其是在驾驶方面。透皮罗替戈汀贴剂已被证明能有效促进睡眠连续性、睡眠稳定性和 REM 睡眠，其效果与普拉克索相当，且优于罗匹尼罗治疗。多巴胺激动剂也被批准用于治疗 RLS 和 PLMS，然而，由于人们越来越认识到冲动控制障碍和增强是常见的副作用，限制了它们的使用，而普瑞巴林或加巴喷丁经常被用作替代品。
单胺氧化酶抑制剂
雷沙吉兰可以起到警示作用，与安慰剂相比，未接受多巴胺治疗的PD患者在第36周时表现出剂量相关的改善，而PSG研究显示，与对照组相比，睡眠维持时间增加，入睡后觉醒时间减少（WASO）。沙芬酰胺还可以改善 PD患者的睡眠障碍，这可能是由于其双重多巴胺能和谷氨酸能机制，而苯丙胺类司来吉兰衍生物可能会促进失眠的发生，从而降低睡眠质量。
深部脑刺激
PSG研究注意到STN刺激后情况有所改善，总睡眠时间增加，WASO 减少（p<0.05）且连续睡眠时间更长（p<0.05），而 PPN 刺激（尽管是实验性的且仅在少数患者中进行）导致 PD 和 PSP 人群的 REM 睡眠百分比增加。DBS在治疗 PD 睡眠障碍方面的疗效相互矛盾，大多数研究表明 DBS 对 RBD 没有影响，尽管已经注意到 RWA 的恢复。多项研究表明 DBS 后 RLS 症状有所改善，而一项研究发现STN-DBS导致19% 的 PD 患者出现RLS。
5、路易体痴呆 (DLB)的睡眠障碍以及运动疾病治疗对睡眠的影响
警觉性水平波动和 REM 睡眠行为障碍构成了 DLB 的核心诊断标准，而 PSG 证据表明 REM 肌张力低下消失也构成了支持性诊断生物标志物。DLB 中的 RBD 通常在认知能力下降开始前几年就已出现，PSG 研究表明 DLB 中的 RBD 发生率高达 71%。病例对照研究也发现了更高水平的 PLMS，75% 的患者出现睡眠结构异常，主要表现为 RWA（44%）。用于治疗 DLB 认知能力下降的胆碱酯酶抑制剂（加兰他敏、多奈哌齐和利凡斯的明）已被证明可以改善睡眠质量、减少睡眠碎片化并减少夜间活动。
6、多系统萎缩MSA中的睡眠障碍
MSA患者睡眠障碍的记录也十分丰富，简而言之，报告的RBD发生率特别高（64%–100%），其中一项研究中 76%（n=21）的患者报告其发病早于运动症状。呼吸喘鸣也是众所周知的，并且与更严重的疾病进展和猝死有关。病例对照研究发现，OSA 和 AHI 水平 >5 的发生率增加，而对照组中持续气道正压通气 (CPAP) 可改善喘鸣和睡眠呼吸暂停。皮层下血清素神经传递中断被认为是关键的病理生理因素，缝核血清素神经支配的耗竭和参与呼吸调节的区域（脑干腹弓状核和前 Bötzinger 复合体细胞）的神经变性被认为是发病机制的核心。
7、进行性核上性麻痹 (PSP)的睡眠障碍
迄今为止的研究表明，至少60%的PSP患者报告睡眠障碍，失眠是主要症状。RBD和 RWA也会出现，但发生率（5%–13%）低于PD，而且似乎不会早于运动疾病的发作。影像学研究表明，包括 PPN 和脑桥盖在内的 REM 促进结构退化可能是病因。最近的一项研究还报告称，与没有路易氏病变的PSP患者相比，患有路易氏型α-突触核蛋白病的PSP患者更有可能被诊断出患有RBD。
8、皮层基底节综合征 (CBS)中的睡眠障碍
两项小型 PSG 研究报告称，所有患者均存在睡眠障碍，包括 PLMS 和/或 RLS 以及睡眠相关呼吸障碍，包括 OSA 和 CSA。还观察到睡眠结构改变，患者的睡眠维持时间、总睡眠时间和 RWA 减少。虽然没有研究报告 CBS 患者有发作性睡病，但有证据表明，与 PD 患者相比，CBS 患者的脑脊液 (CSF) 中的下丘脑分泌素减少。
综上所述，许多患有运动障碍的患者也会出现与睡眠障碍相关的症状，脑区病变：延髓、缝核、脑桥和基底神经节的功能障碍可能形成运动和睡眠病理生理学的共同潜在机制。
四、遗传代谢障碍疾病IEM
IEM疾病任何年龄均可发病，可以从胎儿期至老年期间发病，常以1岁为界分为早发型和晚发型，晚发型的患者一般酶活性比早发型的高，所以晚发型疾病程度也会比早发型的轻微，但是目前有些晚发型的患者预后没早发型的好，因为早发型的患者有些出生足跟血时候能筛查出来，或者早期急性期发作在专业的一线城市儿科代谢医生的诊断下确诊疾病，早期诊断进行疾病管理或者手术干预（肝移植）大部分能有正常的发育情况，而晚发型的患者出生时候因为代谢能力好，很多足跟血筛查没能查到异常代谢物，往往儿童晚期或者成年期急性期发作，在临床诊断方面又面临很多曲折，导致无法确诊，不能第一时间确诊，导致有些晚发型患者急性期发作很大可能会致残致死。
晚发型IEM疾病神经系统的临床表现具有高度的异质性，主要表现为癫痫、认知功能减退、精神行为异常、急/慢性脊髓病、运动障碍、周围神经病及肌肉病，而且这部分患者多在首次发病前生长发育正常，所以极易被误诊为后天获得性疾病，如脑炎、脊髓炎或其他变性病。
如果有的IEM疾病因不能及时诊断，以及进行错误的治疗，就会加重患者疾病进程，导致患者致残致死。例如将尿素循环障碍UCD患者，急性期昏迷、谵妄、癫痫、呕吐等症状当脑炎治疗，并进行皮质类固醇与大剂量丙球蛋白静脉注射等错误治疗方法，造成患者脑水肿脑损伤。
1、人体生化代谢通路
人体代谢涉及很多通路，食物营养进入人体，通过身体各个消化吸收器官协作将营养分解输送到人体各个需求器官，这其中涉及的代谢生化通路有：糖类、氨基酸、嘌呤与嘧啶、脂类合成与降解、胆固醇与卟啉等，涉及的循环通路有尿素循环UCD、三羧酸循环TCA等，这些代谢通路有障碍就会引起很多类型的遗传代谢障碍疾病（IEM）
更多人体代谢通路内容可以查看下列合集：
2、常见的遗传代谢障碍疾病（IEM）的类型：
根据上述介绍的多种人体生化代谢通路，这些通路引起障碍就会引起多种遗传代谢障碍疾病（IEM）,下列列举的都是比较常见的IEM类型：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；（4）胆固醇合成与代谢障碍 ，（5）肌酸代谢障碍
3、遗传代谢障碍疾病IEM引起脑区功能受损
排除下列外在因素（外因），大部分脑区功能受损的患者是遗传代谢障碍疾病IEM/IEMs引起的：
头部受伤：淹溺与产伤导致的脑部缺氧、交通事故、跌倒或头部受到任何撞击都可能导致头部受伤。
脑部感染：感染可包括脑脓肿、脑膜炎、脑炎和神经囊尾蚴病。
免疫失调：导致免疫系统攻击脑细胞的疾病（也称为自身免疫性疾病），艾滋病等
某些肿瘤：例如脑部肿瘤，或者胰腺肿瘤引起低血糖，长期低血糖也会诱发癫痫引起脑损伤。
大脑状况和脑血管异常：动静脉畸形。
其他：药物、酒精、毒品的过量滥用等。
大脑化学物质的代谢异常会引起脑区功能受损，其中包括血氨、乳酸、某些氨基酸、脂质和金属元素等，这类代谢物在神经系统的代谢障碍，会造成患者脑水肿脑损伤，从而引起患者脑区功能受损。
患者的脑区异常取决于脑损伤首先影响的是左脑还是右脑，如果先影响左脑，患者的症状将以语言为主。如果先影响右脑，患者的症状可能主要表现为视觉空间类型的症状。
有关布罗德曼大脑分区的介绍，展示了大脑各个区域功能，当患者某个区域出现问题，就会出现该区域功能异常，有的区域是连接贯穿功能区，这些区域受损，会关联引起好几个区域的信息传达表达。
大脑功能区域有智力区、精神思维情感情绪区、肌肉控制、肢体运动区等，这些功能区域与眼睛、耳朵、身体知觉互相关联，传达人眼睛看到的、耳朵听到的、身体感知到的信息（凉爽、疼痛、烫等肢感信号），进入大脑各个功能区域进行分析反应，再进行指令反应，这个是一整套大脑功能共同完成的，有的区域神经元环环相扣，缺一不可。
认知过程：
人类大脑包含广泛的认知过程，包括感知、注意力、记忆、语言和决策，每个过程都涉及复杂的神经网络和不同大脑区域之间的相互作用。例如，视觉感知过程涉及将视觉信息从眼睛传输到视觉皮层，在那里进行处理和解释。
布罗德曼脑区功能：
Brodmann area布鲁德曼大脑分区
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本文参考：
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6. Hassold T, Sherman S. Down syndrome: genetic recombination and the origin of the extra chromosome 21. Clinical genetics. 2000;57(2):95–100.
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
