一、基因测序的类型与作用
遗传代谢障碍疾病的诊断，很多诊断都需要基因检测来验证。
1、基因检测的类型
基因检测测序：全基因组(WGS)、全外显子组 (WES)、新一代测序 (NGS）、mRNA 测序 (RNA-Seq)，具体类型介绍可以参考下列文章：
基因检测测序：全基因组(WGS)、全外显子组 (WES)、新一代测序 (NGS）、mRNA 测序 (RNA-Seq)
2、基因检测在遗传代谢障碍疾病（IEM）的作用
确认特定遗传疾病的诊断：这种疾病有时也可能影响其他器官，需要其他专家的意见，或者有既定的治疗方法（例如， 针对RPE65基因突变引起的视网膜变性的基因治疗，具有双等位基因RPE65突变的患者现在可以接受一种名为voretigene neparvovec (Luxturna)的视网膜下基因疗法的治疗 ）
确定特定病症的预后：一些患者可能存在与全身性疾病相关的变异，需要其他相关专业的投入，这反过来可能会提高预期寿命和/或生活质量
遗传模式：确认其他家庭成员和后代的遗传模式和复发风险
确定携带者的亲属：与患者具有相同基因突变但没有表现出任何症状的人，他们可以将这种疾病遗传给后代。例如，患有外显率降低的常染色体显性遗传疾病的患者或患有X连锁遗传疾病的高危女性携带者
协助计划生育：可以产前诊断与生育辅助
科研好处：为参与新疗法的临床试验铺平道路，为新基因或特定基因突变的发现将为未来的诊断和临床试验提供信息的研究做出贡献
具体基因检测在疾病诊断中的作用介绍可以参考下列文章：
基因检测在疾病确诊、家系遗传模式分析与再生育计划中的重要作用
3、基因检测在遗传风险评估中的作用
遗传风险评估的临床意义，识别疾病不仅有助于求医的患者，还惠及其亲属和未来的后代，特别是有可靠筛查手段的疾病。
例如：
●对具有轻症或可变表型的家系成员进行诊断，诊断可以帮助家系成员确诊是否患有该疾病，以及确诊后的疾病管理与生育风险评估，提前将疾病风险与生育风险降到最低。
●识别携带者
●孕前计划
●产前诊断
具体基因检测在遗传风险评估中的作用介绍可以参考下列文章：
遗传风险评估：家族家系成员患病风险与产前诊断
二、中国罕见病联盟的基因检测资助计划的介绍
1、适合的群体
经评估怀疑遗传代谢障碍疾病（IEM），可进行基因检测实现早期诊断的患者
SWAN无名综合征的群体
需要遗传风险评估的人群。
未确诊的患者群体-SWAN无名综合征
帮助SWAN无名综合征确诊的医疗资源：SWAN与UD的确诊资源：未确诊疾病网络UDN与未确诊疾病计划UDP
SWAN无名综合征的确诊之旅：未确诊疾病网络UDN：患者确诊之旅
SWAN无名综合征的急性期管理：SWAN无名综合征（疑似遗传性代谢病）的代谢性急症表现、评估和治疗
2、流程
患者线上提交意向申请，申请递交给中国罕见病联盟审核后，会有志愿者联系患者，帮助患者就近医院进行后续检测流程。资助计划将通过承担部分基因检测费用的方式为患者及家庭提供帮助，减轻他们的经济负担。
三、中国罕见病联盟的基因检测资助计划的类型
目前资助计划的类型有三个：瑞见资助计划、博爱资助计划、罕贝资助计划。
1、瑞见资助计划
主要是全外显子基因检测类型，全外显子WES的介绍，可参考：基因检测测序：全基因组(WGS)、全外显子组 (WES)、新一代测序 (NGS）、mRNA 测序 (RNA-Seq)
【患者及医生申请入口】
点击下方卡片即可申请“瑞见资助计划”。如果您对这个项目有任何疑问或建议，欢迎进入小程序点击左上角联系客服咨询。
2、博爱资助计划
主要是全基因组WGS检测类型
【患者及医生申请入口】
点击下方卡片即可申请“博爱-遗传病全基因组检测资助计划”。如果您对这个项目有任何疑问或建议，欢迎进入小程序点击左上角联系客服咨询。
希望通过“博爱-遗传病全基因组检测资助计划”，能更好地帮助临床医生早期精准诊断，帮助更多患者早期得到有效治疗，促进防控体系建设。
3、罕贝资助计划
大多数罕见病是可以进行有效预防的，主要策略就是三级预防
婚前、孕前筛查——【罕贝】基因筛查（单人或夫妻）
备孕期或孕早期进行【罕贝】基因筛查，可以一次性高效筛查153种单基因疾病，了解双方生育风险，从而有效科学备孕，避免严重遗传病患儿出生，更高概率的生育健康宝宝。
产前筛查和产前诊断
生殖干预产前诊断：被诊断患有遗传性疾病或特定基因突变的携带者可能会导致一定的遗传风险，例如决定要孩子。这是因为存在将相同的基因突变传递给后代的风险，并且根据遗传方式，该突变可能会也可能不会导致您的孩子患病。医生可以根据患者的遗传结果提供有关患病的确切风险的信息，并讨论可用的生殖选择，从而帮助患者对生育风险的评估。
更多介绍可以参考下列文章：
遗传风险评估：家族家系成员患病风险与产前诊断
新生儿筛查-【罕贝】新生儿筛查
出生30天内的新生儿，进行【罕贝】新生儿筛查，可以一次性高效筛查407种单基因疾病，实现新生儿疾病的早发现，早诊断，早治疗，给新生命更全面的呵护。
【患者及医生申请入口】
点击下方卡片即可申请“罕贝资助计划”。如果您对这个项目有任何疑问或建议，欢迎进入小程序点击左上角联系客服咨询。
四、遗传代谢障碍疾病的诊断
诊断因IEM疾病，需要根据患者的家族遗传模式、临床表现、临床特异性检查、基因测序来分析诊断。
1、诊断的好处
很多患者家属表示“这些遗传代谢紊乱的疾病都是罕见病，即使确诊了也是没药治的，还花那么多代价确诊有什么用呢？”，我们认为确诊有下面的好处
可以评估家系患者患病情况：比如哥哥确诊了是某个疾病，那么根据遗传模式可以分析同胞弟弟以及爷爷奶奶是否是患者（轻度症状），或者携带者，那么根据确诊后可以进行疾病管理，以及家系成员生育风险评估。
比如上期文章这个家庭的大女儿要是能早点确诊，进行疾病规范治疗也许不会死亡，同时弟弟嘉嘉确诊早的话，很大可能能避免这次急性危机发作造成的后果，同时也能诊断二女儿与爸爸的患病情况，和二女儿以后结婚生育风险的避免。
上期文章：以精神异常为首发的一家三口一死一残的晚发型遗传代谢障碍疾病
帮助其他患者确诊：临床有时候患者确诊了一些新发突变的点位或者新的疾病基因，那么这些点位就会在医生和科研人员的评估下入基因库，这样就能帮助更多其他的患者确诊，确诊了就会有患者的圈子，那么患者就不会在疾病的旅程里感到那么的孤单。
得到治疗：随着医疗的发展，有部分遗传代谢障碍疾病是有一部分规范治疗办法的，例如补充辅酶因子、循环底物优化代谢；饮食管理减少不可代谢物质，这类患者早期得到确诊，以及及时规范治疗，可以阻止脑神经损伤，患者智力与身体发育可以得到正常的发展，确诊后管理好当下疾病，有时候可以使疾病不至于恶化，给患者争取个时间差，等待将来基因疗法来治愈。
上期文章介绍的这个家庭，大姐姐、四弟弟和爸爸出现精神异常发作，一直是按精神病方面的姑息治疗（针对精神异常症状的治疗），所以这类精神异常，会反复出现，由于没有确诊，所以没有正确的治疗方式去管理疾病，以至于姐弟后面出现急性代谢期，临床有些没能及时确诊的这类IEM疾病的患者，很多急性期死亡都没能确诊病因，比如上期文章里面嘉嘉的大姐姐。
疾病能被更多医疗研发团体关注：如果患者确诊几率小，那么这个疾病确诊人数就不多，就会失去很多机会，比如：药厂研发药品治疗、医疗团队对疾病的关注与研发疾病的护理机会。
2、遗传模式分析
家族史应涵盖三代系谱，需询问以下问题：
血亲关系：大部分IEM为常染色体隐性遗传，但有一些疾病为X连锁遗传 ，例如鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏、Hunter综合征、X连锁肾上腺脑白质营养不良症、肌酸转运蛋白缺乏症；还有一些为线粒体(母体)遗传模式，例如MELAS(线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和脑卒中样发作)、MERFF(肌阵挛性癫痫伴碎红纤维)、NARP(神经病变、共济失调和视网膜色素变性)。
有无类似情况的家人：没有此类家族史也不能排除IEM，因为大部分IEM为常染色体隐性遗传，并且可能只累及同胞。
儿童期早期死于神经系统、心脏和/或肝功能障碍：患儿的同胞或母亲一方的男性亲属有无脓毒症或不明原因死亡：没有这类家族史也不能排除IEM，因为大部分IEM为常染色体隐性遗传，再发风险为25%。
患者突变：家族没有异常遗传史，也不能排除IEM，因为有的IEM是患者自身基因突变
详情可以查看：
基因检测在疾病确诊、家系遗传模式分析与再生育计划中的重要作用
3、诊断方式
临床表现：收集并分析患者体格检查与临床表现
代谢组学生化检测：患者血乳酸、血氨、血气分析、血氨基酸肉碱、尿有机酸、尿常规等
由眼科医生进行眼部检查：识别特定IEM的特征性表现。
累及眼睛的遗传代谢障碍疾病：遗传代谢紊乱疾病IMD与眼科表现
心脏评估：如果怀疑长链脂肪酸代谢障碍、线粒体疾病或其他能量疾病，行超声心动图评估心肌病
其他检查项目：脑部核磁共振（MRI+MRS）、脑血管CT造影等
脑电图检测：因为有的抑郁症患者会合并癫痫或者仅仅表现脑电图异常
脑电图在疾病诊断中的作用：
脑电图在癫痫病症临床诊断中的作用
遗传代谢病临床诊断的蛛丝马迹线索：癫痫病症
基因测序：对于有临床特异性检查指标的患者进行基因检测，可以帮助疾病确诊
IEM的类型与诊断可以查看往期文章：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
SWAN无名综合征（疑似遗传性代谢病）的代谢性急症表现、评估和治疗
基因检测测序：全基因组(WGS)、全外显子组 (WES)、新一代测序 (NGS）、mRNA 测序 (RNA-Seq)
4、遗传代谢障碍疾病的生化诊断：代谢组学
代谢组学相关的生化检测是患者诊断病因的基石，因为有些代谢组学的检测很小众，需要临床专业医生的识别，根据怀疑的诊断完善代谢组学检查，旨在确诊和指导治疗。检查项目可能包括：
●如果皮肤、骨骼肌或肝脏受累，活检这些组织行酶测定、组织学分析或电镜检查。
●腰椎穿刺脑脊液分析，以测定葡萄糖、蛋白质、乳酸、丙酮酸、甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸、有机酸、神经递质、蝶呤或其他疾病特异性代谢物。
●血清酮体(β-羟丁酸、乙酰乙酸)和/或游离脂肪酸可用于低血糖的检查。
●如果怀疑脂肪酸氧化障碍，可定量检测血浆肉碱水平(游离水平、总体水平和酰基肉碱)。
●检测尿磺酰半胱氨酸(sulfocysteine)，以诊断亚硫酸氧化酶和钼辅因子缺乏。
●尿嘌呤/嘧啶系列分析，以评估嘌呤和嘧啶代谢障碍。
●尿多元醇分析，以评估多元醇代谢障碍(包括白质营养不良表型和肝表型)。
●测定血浆和尿液的肌酸及胍乙酸水平可评估肌酸代谢异常，如胍乙酸甲基转移酶缺乏。单凭血浆分析不能可靠检测X连锁肌酸转运蛋白缺乏。
●测定尿糖胺聚糖和寡糖以评估溶酶体贮积症。
●碳水化合物缺乏性转铁蛋白(异常糖基化的转铁蛋白同种型)有助于检测先天性糖基化障碍。
●极长链脂肪酸分析，以检测过氧化物酶体病。
●尿酸检测，GSD和Lesch-Nyhan病患者的尿酸水平升高，在嘌呤代谢缺陷或钼辅因子缺乏的患者中降低。
●胆固醇与胆汁酸相关血尿检测谱，例如，尿胆汁酸分析，血清胆固醇与前体7-脱氢胆固醇（7-DHC）、谷固醇谱等。
代谢物组学分析是一种新兴的临床诊断性检测，可一次性筛查数百种小分子。若患者存在慢性症状且表型不明确，但怀疑是生化途径异常所致，或者如果已知可致小分子IEM的基因分子检测结果模棱两可，则代谢物组学分析或可替代其他小分子检测，例如血浆氨基酸、尿有机酸、氨基肉碱分析等。代谢物组学分析+外显子组分析或许是最有效的确诊方法。
五、遗传代谢障碍疾病（IEM）相关的治疗方法
随着一些抑郁症病症患者确诊了IEM疾病，并且进行通过解决特定的代谢缺陷的针对性治疗，这些患者发作症状得到了控制与缓解，有的患者通过长期针对性治疗，进入了长期稳定期，在专业医生的评估下进行减药与停止服用抗抑郁症药物。
IEM当下治疗方法主要是补充辅酶、排氮剂、鸡尾酒疗法，以及饮食疗法等。
遗传代谢障碍疾病（IEM）当下的治疗方法：
IEM的目前疗法都不是能治愈这类疾病的疗法，而且有的患者因为未能及时治疗出现脑损伤后遗症，因为脑损伤不可逆，就目前的疗法是不能治疗脑损伤的，未来疗法主要探讨的是治愈性疗法：基因编辑、酶替代疗法、干细胞疗法等，其中基因编辑与酶替代疗法可以根治患者这类代谢障碍疾病，干细胞疗法可以修复人体神经（脑神经与肌肉神经等），这些未来疗法的配合治疗，可以将改变患者目前的医疗困境，此类疗法目前大部分在研发阶段，相信不久的将来会临床应用于患者治疗，现阶段患者需要管理好疾病与营养，等待医疗进步的那一天。
六、遗传代谢障碍疾病（IEM）目前诊断的困难
罕见病大多数指的是遗传代谢障碍疾病（IEM），这类疾病目前因为确诊率低所以比较罕见，确诊率低主要有以下原因：
1、没有检测标志物
大部分影响人体大型器官的IEM疾病，都具有特异性生化检测指标，比如甲基丙二酸血症，这类疾病有血酰基肉碱与尿有机酸异常指标，可以通过串联质谱检测相关代谢物（相关内容查看：尿气相色谱与血串联质谱检测），再通过基因来确诊，而有的其他这类IEM疾病，目前没有临床检测方法能检测到这些异常代谢物，或者有的疾病点位目前基因检测探索不到，所以导致这类患者暂时没确诊。
2、遗传代谢组学检测不能普及开展
遗传代谢组学相关的生化检测是SWAN患者诊断病因的基石，因为很多代谢组学检测比较小众，所以大部分医院没有开展此类检测，有的医院是外送给专业的机构检测，即使同一机构每个地区开展的检测业务也不一致，导致医生和患者开展此类检测不够便捷，所以目前没有在临床诊断时候普及。
3、遗传代谢组学目前发展现状
神经内科医生对遗传代谢组学认识不足：遗传代谢组学目前是比较冷门的学科，上述介绍表明遗传代谢障碍疾病的范围很广泛，很多基层神经内科医生对遗传代谢障碍疾病与相关临床的生化检测了解不多，所以不能普及开展诊断。
多学科会诊没能普及：因为懂有机酸代谢障碍疾病的专家，对同是IEM类的线粒体疾病的诊断与治疗，没有专门研究线粒体的代谢医生专业，而疑似遗传代谢障碍疾病患者的病因范围很广泛，这就导致很多患者在确诊的路上会面诊多个医生，这样造成患者诊断之路不够便捷，有的一线城市的专业医院对SWAN患者的诊断，会开展多学科会诊：神经内科、遗传代谢科、骨科、心脏内科、肾脏内科等多学科医生一起对患者进行会诊诊断，医生在会诊的同时会对患者检测方向提出意见并分析达到共识探讨，希望未来多学科会诊能普及展开，对患者疾病诊断概率能得到一定的提升。
专业的代谢学医生可选范围很窄：因为新生儿足跟血筛查的普及，以及有的早发型（婴儿期）发病的患者，在急性期治疗时候接触的更多的是一线城市的儿科医生，因为很多患者急性期，基层医院处理不了会让患者家属往一线城市转院，所以目前这类IEM专业且有经验的医生基本在儿科（一线城市的），而且这类儿科医生有的不接诊成人患者，当成人患者出现精神异常或者其他IEM疾病表现，有时候因为基层儿童神经内科与成人神经内科医生对代谢学认识不足，所以导致很多晚发型的疑似患者不能及时被诊断，大部分神经内科医生对患者心理行为分析，与使用抗癫痫、抗精神病药物研究比较多，而对病因的IEM疾病的研究不够深入，临床有些之前诊断为精神障碍的患者，在此后5-6年时间有的出现其他临床表现，或者经历急性期才被正确诊断为某类IEM疾病，这个诊断之旅的困难，给患者造成一些本来可以避免的后遗症和更多的医疗支出。
对检测机构的检测项目了解不深入：因为很多医院没开设遗传代谢组学的检测，这类检测一般是外送专业的机构，有的医生对机构开展的检测项目了解不多，所以目前很多患者检测不能做到一站式检测。
4、患者不配合与患者家属对IEM的认识不够
很多患者家属觉得IEM是罕见病，没治疗方法诊断了也没意义（为此文章将诊断的好处上述做了分析），而且诊断之路困难重重，还有很多诊断检查费用很贵且不能被保险报销，而且很多小龄患者对抽血抗拒，采尿不配合，恐惧哭闹情绪也会导致诊断不能顺利进行。
冷门、专业的代谢学医生队伍稀少、专业有经验的医生单向聚集在儿科、遗传代谢生化组学检测不能普及开展、患者家属认识不足与患者不配合诊断等，是目前患者确诊之路困难的一些原因。
5、目前很多SWAN无名综合征的患者没得到病因的确诊
精神障碍病症：癫痫、自闭症、抑郁症、脑瘫等精神异常表现，只是临床病症而不是病因，这类病症的患者全国约几个亿，这类患者里大部分是遗传代谢障碍疾病(IEM）引起的，因为上述分析的诊断困难的原因，导致这类患者很多没有得到确诊，这类庞大的疾患群体，如果得到确诊，将是一个很大的患者群体。
确诊才有希望：很多这类精神障碍患者只是确诊病症，而没有确诊病因，所以没得到针对病因的治疗，因为只有病因的确诊了才有病友圈，才有医生去研究，才有药厂针对病因开发药物、酶替代疗法、基因编辑疗法等，有确诊病因的患者群体才能推动疾病治疗的进展。
如果不能确诊：就会导致这类疾病暂时无法被攻克，没确诊病因的患者只能按自闭症、脑瘫、癫痫、精神分裂症、抑郁症等精神障碍病症进行诊断，所有的治疗都是对症状治疗，而不是对疾病的规范治疗。
疾病的确诊与疗法研发是需要，患者、医生、研发团体、药厂等多方面去推动，这些推动的因素最关键的就是第一步就是患者病因的诊断，因此诊断确诊才有未来与希望。
所以说患者是灯塔！罕见病并不罕见，而是很多患者群体没得到病因的确诊！希望未来更多的患者能确诊病因，目前对于全面检测后依旧没确诊的SWAN患者，建议做好患者营养、运动管理，以及疾病病症的姑息治疗（姑息治疗一般指的是患者出现癫痫、精神异常症状，规范使用控制癫痫的药品或精神药品治疗），定期重分析基因数据，等待医疗进步的那天！
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
