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基因检测在疾病确诊、家系遗传模式分析与再生育计划中的重要作用
脱氢胆固醇病是由DHCR24基因突变引起的。该基因提供制造一种称为 24-脱氢胆固醇还原酶的酶的指令，该酶参与胆固醇的产生（合成）。胆固醇是一种蜡状脂肪状物质，可从动物食品（特别是蛋黄、肉类、家禽、鱼类和乳制品）中获取。它也可以在身体的各种组织中产生。例如，大脑无法获取来自食物的胆固醇，因此脑细胞必须自己产生。胆固醇是正常胚胎发育所必需的，在出生前和出生后都具有重要作用。
DHCR24基因突变导致 24-脱氢胆固醇还原酶活性降低。结果，胆固醇生成减少。由于大脑完全依赖细胞生成胆固醇，因此受到的影响最为严重。如果没有足够的胆固醇，细胞膜就无法正常形成，神经细胞得不到髓鞘的保护，从而导致这些细胞死亡。此外，由于细胞数量迅速增加，胆固醇生成减少在出生前的影响比其他发育时期更为严重。出生前正常细胞形成的中断可能是脱氢胆固醇病导致其他发育异常的原因。
1、遗传基础
2、临床表现
患有脱髓鞘病的儿童：言语和运动技能（如坐和走）发育迟缓。在儿童期后期，一些患者能够在有人搀扶的情况下行走；口头交流通常仅限于几个单词或短语。脱髓鞘病的常见脑部异常包括连接大脑左右半球的组织（胼胝体）畸形和白质损失，白质由被称为髓鞘的脂肪物质覆盖的神经纤维组成。
患有脱骨质疏松症的患者：通常会出现肌肉僵硬（痉挛）和僵硬的关节（关节挛缩），这些症状会影响手和脚，手指和脚趾屈曲畸形以及肌肉萎缩，尤其是大鱼际肌和小鱼际肌。一些患者还会出现其他症状，包括身材矮小、头部尺寸异常（比正常大或小）、下颌小（小颌畸形）、上颚开口（腭裂）、心脏缺陷。
3、诊断
4、管理和治疗
5、预后
6、研究和未来方向
1、遗传基础
2、病理生理
Conradi-Hünermann综合征是由破坏emopamil结合蛋白 ( EBP ) 基因功能的特定变化引起的。该基因编码一种称为3β-羟基类固醇-∆8,∆7-异构酶或固醇-∆8-异构酶的物质，可激发反应（酶）。这种酶在胆固醇产生的最后步骤中很重要。胆固醇是一种蜡状脂肪物质，存在于身体的所有细胞中。胆固醇由我们的细胞产生，并通过我们食用的食物获取。虽然胆固醇过多会增加我们患心脏病的风险，但胆固醇在出生前后的发育中起着重要作用。研究表明，胆固醇缺乏会破坏某些影响胎儿四肢发育的分子信号。由于固醇-∆8-异构酶功能障碍，胆固醇之前的物质（前体化合物）会积聚，称为固醇，这些物质会积聚并具有毒性。胆固醇生成中断究竟如何导致与 Conradi-Hünermann 综合征相关的体征和症状尚不完全清楚。
导致 Conradi-Hünermann 综合征（致病变异）的EBP基因变化可能由于受影响个体的随机机会（即从头发生）而发生，或可以以 X 连锁显性方式遗传。
X连锁显性遗传病是由X染色体上的非功能性基因引起的疾病。女性有两条 X 染色体，而男性有一条 X 染色体和一条 Y 染色体。在女性中，X 染色体上的疾病特征可能被另一条 X 染色体上的正常基因所掩盖。由于男性和女性只需要一条功能性 X 染色体，因此女性每个细胞中的一条 X 染色体基本上处于“关闭”状态，通常是以随机模式（随机 X 染色体失活）。因此，如果某些细胞中基因突变的 X 染色体被激活，女性携带者可能会表现出某些Conradi-Hünermann综合征的特征，通常更具可变性。
由于男性只有一条 X 染色体，如果他们继承了X染色体上的致病基因，该基因将始终处于开启状态。继承了EPB致病基因的男性通常症状更严重，可能无法生存并导致流产。但是，据报道男性患有 Conradi-Hünermann 综合征。通常，这些男性体内的部分细胞携带受影响的EPB基因，而其他细胞不携带（嵌合体）或他们有一条额外的 X 染色体（XXY 染色体组成）。携带 X 连锁疾病致病基因的男性会将该基因遗传给他们的所有女儿，但不会遗传给他们的儿子。携带致病基因副本的女性有50%的风险将该基因遗传给女儿和儿子。
对于一些没有明显家族病史的Conradi-Hünermann综合征患者，这种疾病可能是由于患者生殖细胞基因组成差异（性腺嵌合体）而发生的。其中包括罕见的情况，即看似未受影响的父母会生出不止一个孩子患有这种疾病。在性腺嵌合体中，父母的一些生殖细胞（生殖细胞）可能携带基因突变，而其他生殖细胞则含有正常细胞系（嵌合体）。因此，父母的一个或多个孩子可能会遗传基因突变，从而可能导致这种疾病，而父母可能没有明显症状（无症状携带者）。当看似未受影响的父母有不止一个孩子患有相同的基因异常时，可能会怀疑患有性腺嵌合体。在家庭中，受影响女性的临床表现严重程度存在差异，这主要是由于 X 失活的差异。
3、临床表现
3.1 骨骼异常
患有Conradi-Hünermann综合征的婴儿在“生长部分”或长骨的头部（点状骨骺）以及软骨骨架的其他部位会出现小而硬化的钙化斑点。软骨是一种坚韧而有弹性的结缔组织，可为身体提供缓冲和结构。骨骼开始发育时，主要由软骨组成，软骨会逐渐被骨骼取代。这些异常钙化斑点的形成也称为点状软骨发育不良。患有Conradi-Hünermann 综合征的婴儿的脊柱、骨盆、肋骨前端（肋软骨）、胸骨、肩胛骨、锁骨以及（在极少数情况下）声带（喉）和气管（气管）都可能出现点状钙化。点状软骨发育不良往往会在出生后的头几年内自行消退。
患有 Conradi-Hünermann 综合征的患者通常有其他骨骼异常。这通常包括四肢长骨的不对称缩短，特别是上臂（肱骨）和大腿骨（股骨）。这导致手臂和腿的长度不成比例，一侧通常比另一侧受影响更大。患有 Conradi-Hünermann 综合征的患者还经常出现脊柱侧向和前后弯曲异常（脊柱侧凸或脊柱后侧凸）。关节或固定或锁定在弯曲位置的关节也可能出现异常僵硬（屈曲挛缩）。在一些患者中，还报告了其他骨骼异常，包括髋部畸形（髋关节发育不良）、脊柱缺陷和足部异常扭曲变形或位置异常（马蹄足）。
3.2 皮肤异常：
在新生儿时期，许多患有Conradi-Hünermann综合征的婴儿会出现皮肤发红（红斑）和异常增厚、干燥和脱屑（鱼鳞病样红皮病），呈线状、斑点状分布于全身。虽然皮疹通常在婴儿期消退，但年龄较大的儿童随后可能会出现毛囊炎症和萎缩（毛囊萎缩症），导致毛孔异常大。在某些患者中，皮肤的某些区域可能比周围区域更暗或更亮（色素沉着过度和色素减退）。头皮上可能会出现斑块状脱发和疤痕（瘢痕性脱发）。稀疏的头皮头发也可能异常粗糙和无光泽。
Conradi-Hünermann 患者的其他报告特征包括气管和/或喉部（连接喉咙和气管）的异常钙化和潜在狭窄（狭窄）；颈部异常短；指甲异常，例如指甲扁平或裂开；和/或其他身体发现。
通常情况下，Conradi-Hünermann 综合征患者的预期寿命与普通人群相似，除非他们患有影响肺和心脏功能的严重脊柱问题（脊柱侧弯）。Conradi-Hünermann 综合征患者的智力通常不会受到影响。
3.3 眼部异常
患者会出现眼球晶状体混浊（白内障）。白内障可能是先天性的，也可能是在婴儿期发育的。白内障可能会影响一只或两只眼睛，并可能导致视力模糊或视力清晰度下降。罕见情况下，其他眼部（眼部）异常包括眼睛异常小（小眼球）、角膜异常小（小角膜）、眼睑下倾（眼裂）、快速、不自主的眼球运动（眼球震颤）以及将神经冲动从视网膜传输到大脑的主要神经退化（视神经萎缩）。对于某些患者，眼部异常可能会显著降低视力。
3.4 面部异常
患者可能具有独特的面部特征，包括异常突出的前额（额头凸起）、扁平的颧骨（颧骨发育不全）、扁平的鼻梁、上翘的鼻孔（前倾的鼻孔）和畸形的耳朵（发育不良）。据报道，一些患者患有听力损失。
3.5 生长情况
患有该病的婴儿可能无法按照其年龄和性别预期的速度生长和增加体重（发育不良）。生长缺陷最终可能导致成年后身高低于正常水平（身材矮小）。一些患有Conradi-Hünermann综合征的婴儿易受反复感染。
3.6 其他特性：
Conradi-Hünermann 患者的其他报告特征包括气管和/或喉部（连接喉咙和气管）的异常钙化和潜在狭窄（狭窄）；颈部异常短；指甲异常，例如指甲扁平或裂开；和/或其他身体发现。
通常情况下，Conradi-Hünermann 综合征患者的预期寿命与普通人群相似，除非他们患有影响肺和心脏功能的严重脊柱问题（脊柱侧弯）。Conradi-Hünermann 综合征患者的智力通常不会受到影响。
4、诊断
临床检测和诊断：
初步评估以确定诊断通常需要多学科专家团队的帮助。疑似患有Conradi-Hünermann综合征的患者应进行以下评估：
肌肉骨骼（骨科）评估，检查肢体长度、脊柱侧弯和其他骨骼异常
只有患有严重脊柱侧弯并影响呼吸功能的患者才需要进行肺部评估
皮肤（皮肤病学）评估以评估皮肤发现
眼科评估，用于评估和治疗白内障和其他眼部异常
听力（耳鼻喉科）评估以检查听力损失
肾脏（肾病专家）评估，以获得肾脏的详细图像（肾脏超声）并识别或监测肾脏疾病（肾积水）
其他咨询，如临床遗传学和遗传咨询，讨论计划生育和可能的基因检测选择
5、管理和治疗
6、预后
研究和未来方向
是一种以反复发烧为特征的疾病，通常始于婴儿期。每次发烧持续约3至6天，发病频率因人而异。儿童时期发烧似乎更频繁，每年最多发烧25 次，但随着年龄的增长，发烧次数会减少。
甲羟戊酸激酶缺乏症还有其他症状和体征，严重程度取决于病情类型。甲羟戊酸激酶缺乏症有两种类型：一种不太严重的类型称为高免疫球蛋白血症 D 综合征 (HIDS)，另一种更严重的类型称为甲羟戊酸尿症 (MVA)。
在发烧期间，HIDS患者通常会出现淋巴结肿大（淋巴结病）、腹痛、关节痛、腹泻、皮疹和头痛。偶尔，他们的口腔周围会出现疼痛的溃疡，称为口疮。在女性中，阴道周围也可能出现这种溃疡。罕见的是，HIDS 患者的肾脏中会出现蛋白质沉积物（淀粉样变性），这可能导致肾衰竭。HIDS患者的发烧发作可能由疫苗接种、手术、受伤或压力引发。大多数 HIDS 患者的血液中免疫系统蛋白质（称为免疫球蛋白 D (IgD) 和免疫球蛋白 A (IgA)）的水平异常高。目前尚不清楚为什么有些 HIDS 患者的 IgD 和 IgA 水平高，而有些则没有。这些免疫球蛋白水平升高似乎不会引起任何体征或症状。患有 HIDS 的患者在发烧期间不会出现任何症状和体征，并且通常具有正常的预期寿命。
MVA 患者随时都会出现该病的体征和症状，而不仅仅是在发烧期间。患儿会出现发育迟缓、运动和平衡问题（共济失调）、复发性癫痫（癫痫）、视力逐渐恶化以及体重增加和生长速度减慢（发育不良）。MVA 患者的头部通常异常小且细长。在儿童期或青少年期，患者可能会出现眼部问题，如眼部炎症（葡萄膜炎）、眼白部分呈现蓝色（蓝巩膜）、导致视力丧失的眼部疾病视网膜色素变性或眼球晶状体混浊（白内障）。患儿成人可能身材矮小，并在以后的生活中出现肌肉无力（肌病）。发烧期间，MVA 患者可能会出现肝脾肿大（肝脾肿大）、淋巴结肿大、腹痛、腹泻和皮疹。患有 MVA 且受到多种问题严重影响的儿童可能只能活到幼儿期；而受到轻度影响的个体可能具有正常的预期寿命。
MVK基因突变会导致甲羟戊酸激酶缺乏。MVK基因提供制造甲羟戊酸激酶的指令。这种酶参与胆固醇的产生，胆固醇随后转化为类固醇激素和胆汁酸。类固醇激素是正常发育和生殖所必需的，胆汁酸用于消化脂肪。甲羟戊酸激酶还有助于产生某些细胞功能所必需的其他物质，例如细胞生长、细胞成熟（分化）、细胞结构框架（细胞骨架）的形成、基因活性（表达）以及蛋白质的产生和修饰
大多数导致甲羟戊酸激酶缺乏症的MVK基因突变会导致酶不稳定并折叠成不正确的三维形状，从而导致甲羟戊酸激酶酶活性降低。尽管甲羟戊酸激酶活性不足，但患有甲羟戊酸激酶缺乏症的人通常可以正常产生胆固醇、类固醇激素和胆汁酸。
目前尚不清楚甲羟戊酸激酶活性的缺乏是如何导致这种疾病的症状和体征的。一些研究人员认为，这种症状可能是由于甲羟戊酸的积累所致，甲羟戊酸激酶通常作用于这种物质。其他研究人员认为，甲羟戊酸产生的物质（例如某些细胞功能所必需的物质）的短缺，会导致发烧和这种疾病的其他症状。
酶缺乏的严重程度决定了病情的严重程度。甲羟戊酸激酶活性约为正常值的 1% 至 20% 的人通常会患上HIDS。酶活性低于正常值的 1% 的人通常会患上MVA。
3.3 免疫学症状：
4、诊断
5、管理和治疗
基因治疗
理论上，可以通过修复或替换受影响组织中的突变等位基因之一来治愈甲羟戊酸激酶缺乏症。这将重现杂合子携带者的情况，已知他们在临床上不受影响。然而，到目前为止，还没有研究报告这种方法，无论是临床还是临床前研究。
酶替代品
甲羟戊酸激酶是一种细胞质酶。与溶酶体酶不同，外源性替代不能恢复蛋白质在其天然隔室中的位置。如果过量的甲羟戊酸是导致该疾病临床特征的原因，那么这不会有太大影响。然而，更有可能的是异戊二烯类终产物的短缺是罪魁祸首。目前还没有进行过关于酶替代的研究。
更换受影响的细胞
甲羟戊酸激酶是一种普遍存在的酶。然而，炎症表型很可能是由吞噬细胞中这种缺陷的表达引起的。因此，通过同种异体干细胞移植用遗传正常的细胞替换突变的髓系细胞可能是治愈方法。目前还没有关于这种方法的对照研究发表。然而，已经发表了几份病例报告，其中一些报告的结果令人鼓舞。
第一份报告描述了一名患有甲羟戊酸尿症的 3 岁儿童，使用阿那白滞素和依那西普治疗无效。该患者接受了来自 HLA 相合姐妹的同种异体骨髓移植。15 个月后的随访显示患者完全缓解，炎症参数正常，但患者仍有轻微的神经系统表现（持续性步态不协调）。英国的一份报告描述了对一名 8 岁 MA 男孩采用相同方法治疗的情况。该患者在停止使用环孢素后（由于嵌合不充分）发生了严重的移植物抗宿主病，并患有几种病毒感染。所有这些问题均得到解决，1 年后随访时患者发热发作完全缓解。然而，并非所有患者都受益于干细胞移植。一份土耳其病例报告描述了一名男孩，他患有严重的甲羟戊酸尿症，导致腹水和呼吸窘迫。糖皮质激素和卡那奴单抗治疗失败后，患者出生后 138 天接受了来自 HLA 相合姐姐的异基因骨髓移植。尽管腹水消退，但患者在移植后 3.5 个月因败血症死亡。
改变异戊二烯生物化学
一项小型、随机、安慰剂对照、双盲交叉试验，涉及 6 名患者，研究了口服他汀类药物治疗对甲羟戊酸底物蓄积的影响。治疗组患者在使用辛伐他汀治疗后，病情略有改善，其中 6 名患者中有 5 名报告病情有所改善（证据级别 1B）。然而，迄今为止最大规模的回顾性系列研究并未证实这些令人鼓舞的结果，15 名患者中有 11 名对他汀类药物治疗无效。其中 3 名患者甚至提到病情恶化，而只有 4 名患者报告有一定益处（证据级别 3）。
提高香叶基-香叶基-焦磷酸水平是一种合理的方法，可以通过外源补充香叶基-香叶基-焦磷酸本身或其前体来实现，或者通过阻断角鲨烯合酶使甲羟戊酸途径中的代谢流偏向香叶基-香叶基-焦磷酸来实现。这两种方法都已得到研究，但仅限于临床前研究。
抑制Pyrin炎症小体
吡啶炎症小体是另一种自身炎症性疾病，家族性地中海热 (FMF) 发病机制的核心。秋水仙碱是治疗 FMF 的有效药物，但尚未在甲羟戊酸激酶缺乏症中得到正式研究。早期报告指出其缺乏疗效。欧洲热登记处的回顾性数据表明，秋水仙碱可能对少数患者有有限的益处，但证据较弱（证据级别 3）。其他炎症小体（如含有 NLRP3 的炎症小体）可能也参与其中，在这种情况下，特定的 NLRP3 抑制剂将发挥作用。一项临床前研究调查了一名轻度 MKD 患者 PBMC 中 NLRP3 炎症小体与 MKD 之间的联系。用 NLRP3 特异性刺激剂尼日利亚菌素刺激这些细胞，可产生比亲本 PBMC 更多的 IL-1β。当用 MCC950 阻断 NLRP3 炎症小体时，这种反应被消除。这表明，阻断 NLRP3 炎症小体可能具有治疗 MKD 的潜力。最近有四种其他 NLRP3 抑制剂被确定为 NLRP3 炎症小体的药理学抑制剂。这些抑制剂 CY-09、OLT1177、Tranilast 和 Ordinonin 尚未在 MKD 或其模型中进行研究。其中两种抑制剂（OLT1177 和 Tranilast）对于接受过其他疾病治疗的人类似乎相对安全。然而，需要进一步研究以调查 MKD 的安全性和治疗潜力。
阻断白细胞介素-1β
由于 IL-1β 在 MKD 炎症表型中起着重要作用，IL-1β 阻断剂阿那白滞素和卡那奴单抗已成功用于大量患者。IL-1 拮抗剂利洛西普尚未被描述为 MKD 的治疗方法。
一项前瞻性观察研究纳入了 11 名 MKD 患者，描述了阿那白滞素的使用情况。表型较重的患者被分配接受持续治疗，而表型较轻的患者可以自由选择持续治疗或按需治疗（16 岁以下儿童接受 1.6 mg/kg/天，最高剂量增加到 2 mg/kg/天；成人接受 100 mg/天，如果失败则最高剂量增加到 200 mg/天）。该研究表明，治疗伴随发热发作时间缩短、CRP 水平降低和症状减轻，但并未降低发热发作频率。在发热发作开始后 24 小时内开始这种治疗似乎最有效。使用持续治疗的患者报告的一个缺点是需要每天进行疼痛注射。不良事件包括局部注射部位反应和上呼吸道感染 ( n = 2 )（证据级别 2B）。Deshayes 等人。描述了 10 名连续接受阿那白滞素治疗（100 毫克/天）的成年患者。20% 的患者对这种治疗无效，而 50% 的患者有部分反应。另有 30% 的患者对阿那白滞素有完全反应。不过，三名完全反应的患者中有两名在开始治疗后 6 个月内失去疗效。此外，60% 的患者出现注射部位反应，而 20% 的患者出现呼吸道感染（证据级别 3）。回顾性欧洲热登记处报告 19 名患者连续接受阿那白滞素治疗。13 名患者有部分反应，而 3 名患者有完全反应。另有三名患者对这种治疗无效。8 名患者仅在发作期间使用阿那白滞素，其中 3 名患者有完全反应，5 名患者有部分反应（证据级别 3）。由于本研究采用回顾性设计，缺乏有关剂量的信息。治疗失败可能是由于阿那白滞素剂量不足造成的。
尽管阿那白滞素对许多患者有益，但长期作用的 IL-1 拮抗剂卡那奴单抗的研究更为深入。在一项大型随机对照试验 (CLUSTER 试验) 中，De Benedetti 等人研究了卡那奴单抗对周期性发热患者的疗效，其中包括 72 名 MKD 患者。纳入的患者年龄≥2 岁，每年发作≥6 次。该研究表明，每 4 周使用 150 mg（或<40 kg 的儿童为 2 mg/kg）卡那奴单抗治疗，16 周后 35% 的患者完全缓解，而接受安慰剂的患者这一比例为 6%。剂量增加至每 4 周 300 mg（或<40 kg 的儿童为 4 mg/kg）可进一步将效果增强至 57%。在少数患者中，随后可以每 8 周将剂量减至 150 mg（或<40 kg 的儿童为 2 mg/kg）。未达到完全缓解的患者发病频率仍显著降低。接受卡那奴单抗治疗的患者在医生的总体评估评分中得分也高于接受安慰剂治疗的患者，并且 C 反应蛋白水平显著降低。在本次试验期间，没有报告死亡或结核病等机会性感染。使用卡那奴单抗时报告了七起严重不良事件（三例肺炎和一例咽炎、喉炎、胃肠炎和结膜炎）（证据级别 1B）。另一项研究描述了七名接受卡那奴单抗治疗的患者。其中四人有部分反应，三人有完全反应。两名部分反应的患者之前对阿那白滞素没有反应（证据级别 3）。这种长效治疗只需要每月注射一次，与使用阿那白滞素时每天注射相比，这对患者来说是一个很大的优势。然而，这种药物的成本（≥70,000 美元/年）使许多患者无法使用它。相比之下，单剂量 150 毫克的阿那白滞素售价约为 35-40 美元（年度费用取决于持续使用或按需使用，但在西方国家，卡那奴单抗的价格约为其 7-10 倍）。
阻断其他细胞因子
由于 TNF-α 和 IL-6 被认为是 MKD 病理生理学的一个因素，因此这些细胞因子的拮抗剂已被用于治疗患者。
使用依那西普进行 TNF 阻断已使许多患者受益。一项回顾性病例系列研究描述了 27 名患者使用依那西普的情况，其中 16 名患者报告有一定益处，11 名患者无反应 。这 16 名患者中有 2 名达到完全缓解（证据级别 3）。另一项回顾性研究描述了 8 名接受依那西普治疗的患者，其中 7 名通过该治疗达到完全缓解（证据级别 3）。然而，另一项回顾性研究报告称，9 名患者中有 5 名使用依那西普治疗失败（证据级别 3）。鉴于 IL-1 阻断的证据更充分，依那西普如今已不再是首选药物，而主要用于治疗无法使用 IL-1 阻断药物或对 IL-1 阻断药物无反应的患者（证据级别 3）。
托珠单抗并未广泛用于治疗 MKD 患者。然而，它已成功用于几名对其他生物制剂或糖皮质激素治疗无效的患者。据报道，一名 13 岁女孩在接受阿那白滞素和依那西普治疗无效后，接受了托珠单抗治疗。接受这种治疗后，她的病情得到缓解，尽管感染是最初担心的问题（证据级别 4）。另一份病例报告提到，一名 32 岁女性使用辛伐他汀、NSAID 和阿那白滞素治疗无效，导致她在 1 年内住院 11 次。由于托珠单抗治疗尚属实验性，因此开始使用托珠单抗和甲基泼尼松龙治疗。这种治疗后病情缓解，因此可以减少甲基泼尼松龙的用量。此外，一项回顾性研究描述了两名对托珠单抗完全缓解的 MKD 患者。在接受此治疗之前，他们未能使用阿那白滞素和/或依那西普。其中一名患者因 AA-淀粉样变性而接受肾移植。移植后，他患上了 EBS 败血症，这导致托珠单抗剂量减半，直到败血症消退。
非特异性抑制炎症
使用对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药 (NSAID) 治疗可以缓解炎症发作期间的症状，但不会导致病情缓解。尽管缺乏这种方法的证据，但以这种方式对疾病发作进行对症治疗是标准做法，可能足以控制轻度复发性疾病。糖皮质激素也能减轻 MKD 患者的症状，尤其是在发作开始时以高剂量给药时。
其他疗法
对于严重感染且持续发炎的患者，该病可导致 AA-淀粉样变性并最终导致肾衰竭。Eurofever 队列报告了 5 名 AA-淀粉样变性患者（共 114 名患者）。其中 4 名患者因终末期肾衰竭而接受肾移植，1 名患者因透析并发症死亡 。当患者接受血液透析时，可以在肾移植准备期间继续使用生物制剂治疗。
7、治疗建议
由于缺乏证据，任何建议最终都将基于专家意见，并且效力有限。以下建议由儿科医生提供。
非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚可缓解发烧期间的症状，尽管从未进行过正式研究（证据等级 5，推荐强度 D）。这些药物成本低廉，可用于治疗大量发烧次数有限的轻度患者。
唯一真正有证据支持的甲羟戊酸激酶缺乏症治疗方法是使用卡那奴单抗阻断 IL-1（证据级别 1b）。对于疾病频繁发作的患者，这是首选治疗方法（推荐强度 A）。但是，卡那奴单抗非常昂贵，因此许多患者无法获得。此外，研究设计排除了年轻（<2 岁）患者和疾病发作不频繁的患者，将证据限制在年龄较大且病情更严重的患者。阿那白滞素（证据级别 3）是一种合理的替代方案，因为它价格较低，但许多患者无法获得它或无法忍受每天的疼痛注射（推荐强度 C）。但是，注射前局部敷冰袋或注射后使用氢化可的松乳膏可以减轻注射部位的疼痛。对于不能耐受或无效 IL1 拮抗剂的患者，可以尝试使用托珠单抗或依那西普进行维持治疗（证据级别 4，推荐强度 D）。对于无法控制的疾病且无法使用生物制剂或对生物制剂没有反应的患者，可以尝试使用高剂量糖皮质激素进行经验性治疗。
对于发作频率低且在发作间期完全康复的患者，无需持续进行细胞因子阻断。对于此类患者，我们建议按需治疗以终止发作。支持任何这些策略的证据水平都很低（推荐强度 D）。
该病是一种类似Smith-Lemli-Opitz综合征的胆固醇生物合成障碍，拉托固醇病是一种先天性胆固醇生物合成障碍，由缺乏 3-β-羟基类固醇-δ-5-去饱和酶（或固醇-C5-去饱和酶或 SC5D）引起。这会导致拉托固醇转化为 7-脱氢胆固醇受阻。
1、遗传基础
2、病理生理
3、临床表现
拉托固醇病具有一系列症状，通常出现在婴儿期或幼儿期：
3.1 神经系统症状：
3.2 身体症状：
手指异常：轴后多指畸形、并指畸形和/或弯曲指畸形
泌尿生殖系统异常：有两名患者患有马蹄肾，一名患者患有阴茎阴囊尿道下裂
3.3 其他症状：
Chiari 畸形、真空性脑积水、脑钙化、腰骶脊膜膨出、蝴蝶椎、双叶胆囊、严重厌食导致生长障碍、单脐动脉
4、诊断
拉托固醇病的诊断需要结合临床评估、生化检测和基因分析：
5、管理和治疗
拉托固醇病治疗的重点是控制症状和改善生活质量：
5.2 潜在的靶向治疗
辛伐他汀：可抑制羟甲基戊二酰辅酶 A (HMG-CoA) 还原酶，该酶将 HMG-CoA 转化为甲羟戊酸，这是胆固醇生物合成的早期限速步骤。该药物已用于治疗至少三名患有拉托固醇病的患者。这三名患者的血浆拉托固醇水平均显著降低。此外，一名患者的血浆肝酶水平降低，肝纤维化减轻，而另一名患者的发育改善归因于辛伐他汀。建议剂量为 0.2 mg/kg/天至 1 mg/kg/天。大型对照临床试验尚未确定辛伐他汀对患有拉托斯特罗林斯病的患者的安全性和有效性。
肝移植：一名患有莱索固醇病的患者在 7 岁时因终末期肝病接受了肝移植，结果血浆莱索固醇水平和肝功能检查完全恢复正常。此外，该手术还阻止了认知能力下降。另一名患有肝硬化和肝功能衰竭的患者在 13 岁时接受了肝移植，结果肝功能检查和血浆莱索固醇水平恢复正常。她的攻击性行为、生活质量以及并发疾病期间住院治疗的需求均有显著改善。然而，随访时间太短，无法确定该患者的神经系统结果。
6、预后
胆固醇是一种复杂的固醇分子，参与多种细胞过程，包括细胞壁通透性/稳定性、有丝分裂和减数分裂、Hedgehog信号传导，以及最终的胚胎发育。膳食摄入的胆固醇约占血清胆固醇的25%，其余部分主要在肝脏中由乙酰辅酶A从头合成。从头胆固醇生物合成途径需要20多种酶，一般分为两个部分：前角鲨烯和后角鲨烯胆固醇合成。前角鲨烯合成产生角鲨烯，后角鲨烯合成利用角鲨烯来生成固醇和维生素D。
3.1 神经系统症状：
部发育不全大池扩大
3.2 身体症状：
小头畸形、先天性白内障和银屑病皮炎 (MCCPD) 三联征
视力障碍：先天性白内障、视神经发育不全、斜视、近视、眼球震颤
皮肤表现：全身性银屑病样皮炎、皮肤干燥、婴儿早期牛皮癣样皮炎、轻度头皮脂溢性牛皮癣、口周和肛周银屑病样皮炎
3.3 其他症状：
骨龄延迟、慢性关节痛、关节挛缩、生长激素缺乏、NAA/Cr 比率降低（脑 MRS）、单侧隐睾
治疗 SC4MOL 缺乏症患者的治疗目标是通过他汀类药物降低甲基固醇水平，并通过膳食补充提供可能缺乏的最终产物胆固醇。他汀类药物通过抑制 HMG-CoA 还原酶（前角鲨烯途径的第三步）起作用，从而降低甲基固醇和总胆固醇水平。抑制 HMG-CoA 还原酶反过来会导致编码这种酶的基因HMGCR下调，并可能导致参与胆固醇合成的基因（如MSMO1）上调，而残留的 SC4MOL 活性会导致甲基固醇水平降低。文献报告的患者开始服用辛伐他汀 2 mg/天（0.25 mg/kg/d）剂量，随着年龄的增长，需要 10 mg/天和普伐他汀。据报道，长期服用他汀类药物的副作用包括肝毒性、肌病、CK 升高，以及罕见的肾衰竭。后者被认为是继发于他汀类药物引起的肌病 (SAM) 。SAM 的病因尚不清楚，但一种可能的机制可能是由于泛醌 (辅酶 Q10) 减少导致的线粒体功能障碍。定期监测我们的先证者是否出现并发症，除了轻微的肌痛外，没有出现重大副作用。继续使用 CoQ10 治疗似乎可以改善这种症状。
鉴于多种生理功能仍需要胆固醇，可能有必要补充或增加胆固醇摄入量。在有些患者中，除了他汀类药物治疗外，还使用了胆固醇10-100 mg/kg/d 的剂量，使得血清胆固醇水平恢复正常化，甲基固醇降低 20%。两例 SC4MOL 患者的血浆胆固醇水平正常，在接受他汀类药物治疗的同时，还补充了胆固醇。然而，由于没有关于在诊断时的胆固醇水平正常的情况下补充胆固醇的影响的明确数据，因此我们选择不在患者的治疗计划中包括口服胆固醇补充剂或增加饮食摄入量。
其他表现出类似皮肤症状的疾病，如先天性半身发育不良伴有鱼鳞病样红皮病和肢体缺损综合征或 Conradi-Hünermann-Happle 综合征，表明使用胆固醇/他汀类药物联合局部治疗是有益的，例如外用凡士林 + 瑞舒伐他汀 1% + 胆固醇 10%。人们认为甲基固醇会影响细胞周期，导致皮肤细胞过度增殖，引起类似银屑病样皮炎的病理生理。因此，口服他汀类药物和胆固醇的拟议作用机制也适用于局部给药。受严重银屑病皮炎或相关皮肤变化影响的病例对胆固醇/他汀类药物联合局部治疗的反应令人满意。目前仍不清楚为什么一些 SC4MOL 患者没有表现出严重的皮肤相关特征。可能有多种因素，例如残留酶功能，但这一论点无法解释尽管胆固醇水平正常，但患者却出现了严重的银屑病皮炎。有的患者出现间歇性肛周皮炎，最初对传统局部治疗有反应。这最终发展为严重的肛周银屑病皮炎，局部胆固醇/他汀类药物治疗成功，没有进一步复发。
总之，SC4MOL 缺乏症是一种极为罕见的疾病，其临床特征包括小头畸形、白内障、银屑病皮炎和神经发育问题。由于其中一些特征与其他疾病重叠且相对不具特异性，这种疾病可能被误诊。在仅表现为白内障和发育迟缓的轻度病例中，应在鉴别诊断中考虑固醇代谢障碍，包括 SC4MOL 缺乏症，尤其是因为诊断测试和医疗干预措施的可用性。需要进一步的纵向数据来评估这种疾病的进展和治疗效果。
固醇是蜡状不溶性物质，由乙酰辅酶 A (CoA) 合成。也许最熟悉的例子是胆固醇。除了胆固醇，人类饮食中还存在 40 多种非胆固醇固醇。植物、真菌和酵母中含有非胆固醇固醇。非胆固醇固醇不是将角鲨烯转化为胆固醇，而是当角鲨烯转化为豆固醇、谷固醇、菜油固醇、麦角固醇等时产生的，而贝类则产生岩藻固醇。
在典型欧洲人饮食中，植物固醇通常通过坚果、种子、豆类和植物油摄入。植物固醇的含量与胆固醇相等，肠道以类似的方式处理它们。虽然大多数人平均吸收 40-50% 的膳食胆固醇，但只有不到 5% 的膳食植物固醇被吸收。
植物固醇在人体代谢中不起作用。因此，除了遗传性代谢障碍外，植物固醇的全身吸收有限，因为它们进入血浆受到肠道和肝脏的严格调节。血浆中植物固醇的浓度通常低于胆固醇的 0.5%。
甾烷醇，即饱和固醇，也存在于饮食中，主要来自植物。甾烷醇通常不从胃肠道吸收。甾烷醇和固醇都会干扰胆固醇的吸收。因此，50 多年来，这两种物质都被用作膳食补充剂，以帮助降低血浆胆固醇水平。
植物固醇和游离胆固醇通常由肠细胞上表达的 Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) 蛋白吸收。几乎所有被吸收的植物固醇都会通过ABCG5或ABCG8 转运蛋白排泄回肠腔。因此，正常人体能够区分胆固醇和非胆固醇固醇。位于人类2p21染色体STSL基因座的ABCG5或ABCG8转运蛋白基因的功能是限制肠道吸收并促进胆汁排泄。
一旦固醇进入胃肠道细胞，它们就会被运送到肠腔中。这种机制通过 ATP 结合盒转运体 (ABC 转运体) 蛋白实现。然而，谷甾醇血症患者的ABC转运体存在缺陷。因此，植物固醇无法有效地运送到肠腔中。此外，肝脏无法有效地将固醇排泄到胆汁中。结果就是血液中植物固醇过量积累。
谷甾醇血症的病理生理机制是基因突变的结果。基因 ABCG5 和 ABCG8 编码 ABC 转运蛋白。具体来说，它们编码固醇-1 和固醇-2。如果这两个基因中的任何一个发生突变，ABC 转运蛋白可能会失效。
谷甾醇血症的症状和体征因人而异，但任何一种症状都足以成为进行检测的理由。一些患者（尤其是儿童）表现出高胆固醇。虽然大多数高胆固醇病例不是由谷甾醇血症引起的，但如果患者的胆固醇随饮食变化很大，但对他汀类药物反应不佳，那么这可能是谷甾醇血症的征兆。
3.1 身体症状：
黄瘤：儿童时期开始出现称为黄瘤的小黄色肿块。黄瘤由累积的脂质组成，可能位于皮肤上或皮肤下的任何地方，通常出现在脚后跟、膝盖、肘部、眼周和臀部。它们也可能出现在连接肌肉和骨骼的带状物（肌腱）中，包括手部肌腱和连接脚后跟和小腿肌肉的肌腱（跟腱）。偶见报告脊髓黄瘤，然而，绝不能以没有黄瘤为由排除谷甾醇血症。大型黄瘤可引起疼痛、运动困难和美容问题。
肝脾肿大：肝硬化和脾脏肿大
3.2 其他症状：
并发症：关节僵硬和疼痛、动脉粥样硬化和冠状动脉疾病、心肌梗塞、主动脉瓣狭窄、心源性过早死亡。
血液异常：如血小板计数低（血小板减少症）、血小板异常大（巨血小板减少症）或红细胞形状异常（口红细胞），红细胞可能过早分解（发生溶血），导致红细胞短缺（贫血）。这种贫血称为溶血性贫血。红细胞中过量的植物固醇（如谷甾醇）可能会使其细胞膜变硬并易于破裂，从而导致溶血性贫血。红细胞和血小板膜脂质成分的变化可能是谷甾醇血症中有时出现的其他血液异常的原因。
4、诊断
需要进行实验室评估才能诊断出谷甾醇血症。临床上怀疑胆固醇紊乱通常会促使患者进行标准脂质检查。这通常包括总胆固醇水平、低密度脂蛋白 (LDL)、高密度脂蛋白 (HDL) 和甘油三酯水平。谷甾醇血症患者的总胆固醇水平可能升高，但除此之外，标准脂质检查并不能提供具体的诊断信息。与家族性高胆固醇血症不同，一旦饮食中植物固醇的摄入量降至最低，血清胆固醇水平就会显著降低。此外，谷甾醇血症患者对他汀类药物的临床反应通常较差。
血清植物固醇水平检测：尤其是谷甾醇、菜油固醇和豆固醇值的大幅升高，贝类固醇也可能偶见升高，患有这种疾病的患者血液中的植物固醇水平是健康患者的 30 多倍。
在以下情况下观察到了假阳性结果：
• 摄入商业婴儿配方奶粉（含有植物固醇）的正常婴儿血浆植物固醇水平可能会暂时增加。据报道，胆汁淤积和食用含有植物固醇的婴儿配方奶粉会出现假阳性结果。
• 接受肠外营养（含有植物固醇）的胆汁淤积或肝病患者可能无法有效清除植物固醇。脂肪乳通常含有胆固醇、谷固醇、菜油固醇和豆固醇，后三种是植物固醇。
• 仅携带一种谷甾醇血症基因突变的患者的谷甾醇浓度偶尔会轻度升高（但请注意，携带者的谷甾醇血浆浓度通常是正常的）。
在以下情况下可以观察到假阴性结果：
• 使用依折麦布或依折麦布组合，或胆汁酸结合树脂药物；
• 饮食中植物固醇含量较低含量低的个体。
全血细胞计数 (CBC) 和溶血诊断评估：溶血性贫血和血小板减少症
肝功能检测：可能表现为转氨酶炎
过早动脉粥样硬化和心脏瓣膜疾病评估：冠状动脉成像、计算机断层扫描 (CT)、钙化积分和超声心动图的形式进行诊断评估
基因诊断：ABCG5或ABCG8基因突变
5、管理与治疗
5.1 饮食治疗：
治疗方法包括限制非胆固醇固醇的饮食，限制贝类（蛤蜊、扇贝、牡蛎）和富含脂肪的植物性食物（如橄榄、人造黄油、坚果、种子、鳄梨和巧克力）的摄入，避免食用植物脂肪和油。不过，也可以食用不含胚芽的水果、蔬菜和谷类产品。
在纯合子中，尽管严格限制饮食中的谷甾醇，血浆固醇水平也可能不会显著改善 。人造黄油和其他含有甾烷醇（如菜油甾烷醇和谷甾烷醇）的产品推荐给高胆固醇血症患者使用，但对于谷甾醇血症患者则禁用，因为它们会加剧植物甾烷醇的积累。
5.2 医疗治疗：
甾醇吸收抑制剂：依折麦布 (Zetia ® ) （10 毫克/天）单独使用，可抑制 NPC1L1 并降低固醇的吸收。它是一线药物疗法，可降低植物固醇 10% 至 50%，并可能稳定黄瘤 。据报道，溶血性贫血和血小板异常也有所改善 。
胆汁酸螯合剂：对于对依折麦布反应不完全的患者，可以考虑使用胆汁酸螯合剂，如考来烯胺 (8-15 g/d)。据报道，一名 11 岁儿童在接受饮食和考来烯胺治疗后，黄瘤消退。一名 60 岁男性，患有 ABCG5 复合杂合突变，对依折麦布和阿利尤单抗联合治疗有反应。
他汀类药物：谷甾醇血症患者对他汀类药物没有预期的临床反应，这有助于将这些血浆固醇升高和黄瘤患者与家族性高胆固醇血症患者区分开来。对于对他汀类药物治疗反应不佳的高胆固醇血症患者，应怀疑患有谷甾醇血症。
他汀类药物疗法不直接适用于治疗谷甾醇血症。鉴于其在动脉粥样硬化背景下的心脏保护作用，它很可能被开给受影响的患者。它还有助于优化患者的脂质状况，以最大限度地降低其他心脏风险。然而，它不会降低植物固醇血清水平，因此单独使用他汀类药物疗法不是治疗谷甾醇血症的合适方法。
5.3 手术治疗：
部分回肠旁路手术（即缩短回肠）已被用于增加肠道胆汁酸流失。对患有谷甾醇血症的患者进行部分或完全回肠旁路手术可使血浆和细胞甾醇和甾烷醇水平降低至少50%。
据报道，谷甾醇血症并发症可通过手术治疗。在一名ABCG8突变患者中，至少观察到一次肝硬化。该患者通过肝移植成功治疗，谷甾醇血症得到显著改善。单单恢复肝脏中的ABCG8功能可能就足以纠正生化异常。
遗传性胆固醇生物合成代谢障碍是一组影响人体产生胆固醇和其他固醇能力的遗传代谢障碍疾病（IEMS）。
IEM疾病任何年龄均可发病，可以从胎儿期至老年期间发病，常以1岁为界分为早发型和晚发型，晚发型的患者一般酶活性比早发型的高，所以晚发型疾病程度也会比早发型的轻微，但是目前有些晚发型的患者预后没早发型的好，因为早发型的患者有些出生足跟血时候能筛查出来，或者早期急性期发作在专业的一线城市儿科代谢医生的诊断下确诊疾病，早期诊断进行疾病管理或者手术干预（肝移植）大部分能有正常的发育情况，而晚发型的患者出生时候因为代谢能力好，很多足跟血筛查没能查到异常代谢物，往往儿童晚期或者成年期急性期发作，在临床诊断方面又面临很多曲折，导致无法确诊，不能第一时间确诊，导致有些晚发型患者急性期发作很大可能会致残致死。
晚发型IEM疾病神经系统的临床表现具有高度的异质性，主要表现为癫痫、认知功能减退、精神行为异常、急/慢性脊髓病、运动障碍、周围神经病及肌肉病，而且这部分患者多在首次发病前生长发育正常，所以极易被误诊为后天获得性疾病，如脑炎、脊髓炎或其他变性病。
如果有的IEM疾病因不能及时诊断，以及进行错误的治疗，就会加重患者疾病进程，导致患者致残致死。例如将尿素循环障碍UCD患者，急性期昏迷、谵妄、癫痫、呕吐等症状当脑炎治疗，并进行皮质类固醇与大剂量丙球蛋白静脉注射等错误治疗方法，造成患者脑水肿脑损伤。
1、人体生化代谢通路
人体代谢涉及很多通路，食物营养进入人体，通过身体各个消化吸收器官协作将营养分解输送到人体各个需求器官，这其中涉及的代谢生化通路有：糖类、氨基酸、嘌呤与嘧啶、脂类合成与降解、胆固醇与卟啉等，涉及的循环通路有尿素循环UCD、三羧酸循环TCA等，这些代谢通路有障碍就会引起很多类型的遗传代谢障碍疾病（IEM）
更多人体代谢通路内容可以查看下列合集：
2、常见的遗传代谢障碍疾病（IEM）的类型：
根据上述介绍的多种人体生化代谢通路，这些通路引起障碍就会引起多种遗传代谢障碍疾病（IEM）,下列列举的都是比较常见的IEM类型：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；（4）胆固醇合成与代谢障碍 ，（5）肌酸代谢障碍
3、IEM相应的生化体征和症状表现
运动障碍：即 IEM 中出现神经系统异常范围内的运动症状和运动障碍。虽然震颤、不自主的肌肉收缩和精神运动迟缓是运动症状的例子，也可以在患有精神疾病的患者中观察到，主要是由于使用精神药物所致，但它们在患有 IEM 的患者中可能很突出。例如，这些运动症状已在半乳糖血症、NPC 和 WD 中描述。尤其是在没有开出精神药物的情况下，这些症状可被视为危险信号。
文献发现精神病、抑郁和焦虑等精神表现与轻度运动不耐受的发生之间存在明显关联。尽管MD 患者也被描述为严重的慢性疲劳、嗜睡和肌肉无力，但轻度运动不耐受可被视为“危险信号”，但如果在精神评估期间没有进行专门调查，可能会被忽视。另一种与急性精神症状和身体活动相关的 IEM是急性间歇性卟啉症。然而，与 MD 相反，卟啉症发作是由身体劳损或剧烈体力运动引发的。因此，当在（剧烈）体力活动期间或之后出现精神症状时，也应该怀疑是由于 IEM 导致的精神表现。
运动障碍疾病：肌张力障碍、肌阵挛、舞蹈症、震颤、抽动、帕金森症或共济失调、眼球运动障碍、进行性肌阵挛癫痫、中风和中风样发作
4.7 其他精神异常疾病：抑郁症、认知障碍、老年痴呆
帕金森：帕金森病PD的病因：由晚发型遗传代谢障碍疾病（IEM/IEMs）引起的运动障碍
老年痴呆：阿尔茨海默病AD的病因：晚发型遗传代谢障碍疾病IEM引起的老年痴呆症
4.8 代谢性肌病：肌肉无力、张力减退、运动不耐受、肌红蛋白尿（酱油尿）、横纹肌溶解症
4.9 代谢性肾脏疾病：肾小管、肾小球、肾囊肿、肾结石、肾畸形
4.10 代谢性肝病MLD：肝肿大；伴有转氨酶升高或明显急性肝功能衰竭的肝细胞疾病；胆汁淤积; 脂肪变性；纤维化或肝硬化；和肝脏肿瘤
4.11 肠胃消化道GI病症：没胃口、胃食管括约肌功能障碍、便秘、吞咽困难、呕吐、胃轻瘫、假性肠梗阻、腹泻、胃肠道空腔器官的罕见表现、胰腺炎、肝病
4.12 呼吸道系统疾病病症：间质性肺病、下呼吸道感染、慢性气道抽吸、肺动脉高压、肺泡通气不足、上呼吸道阻塞
4.13 免疫缺陷：先天性免疫与适应性免疫
4.14 代谢性耳病：感音神经性听力损失、混合性听力损失、先天性外耳异常、先天性外耳异常、内耳或耳蜗后受累
4.16 代谢性眼科疾病：色素性视网膜炎 (RP)、无脉络膜血症、斯塔加特病、锥杆营养不良症 (CRD)、莱伯先天性黑蒙 (LCA)
4.17 CVI脑皮质视觉障碍（皮质盲）：视而不见失认症、视野缺失、视觉刺激
4.18 肿瘤：有毒代谢物的积累、肿瘤代谢物、线粒体功能障碍、代谢重组
4.19 代谢性皮肤病与毛发异常：丘疹、皮肤结节、结节性黄瘤、黑色素沉着、光敏性皮炎、糙皮病、肠病性肢端皮炎、血管角化瘤、短、稀疏和/或脆弱的头发、结节性脱发
4.20 代谢性心血管疾病：心肌病、心律失常、血管疾病、心脏代谢
4.22 代谢性糖尿病：高血糖酮症酸中毒、糖尿病与遗传代谢障碍疾病IEMs的联系
5、基于病理生理学，IEM 可分为三个亚类
即引起中毒的疾病、能量代谢疾病和复杂分子疾病。
A. 中毒引发疾病：可导致急性或进行性中毒，涉及IEM，如氨基酸代谢（苯丙酮尿症、高胱氨酸尿症、枫糖尿病等）、尿素循环缺陷、糖不耐症（遗传性果糖不耐症、半乳糖血症）、有机酸尿症、金属中毒和卟啉症。所有这些疾病都有类似的临床特征，如急性期呕吐、昏迷、肝功能衰竭和血栓栓塞并发症，慢性期发育迟缓和发育迟缓。
B. 能量代谢障碍：通常与肝脏、肌肉、心肌、脑或其他组织的能量产生或利用不足有关。这些疾病可细分为线粒体和细胞质能量缺陷。线粒体缺陷导致先天性乳酸血症（三羧酸循环酶），线粒体呼吸链疾病（呼吸链、辅酶 Q10 合成受损）是最严重且无法治愈的。细胞质疾病不太严重且可治愈，例如糖酵解、糖原代谢和糖异生缺陷以及高胰岛素血症。能量代谢障碍的症状包括低血糖症、高乳酸血症、严重全身性肌张力减退、肝肿大、心肌病、发育不良、肌病、婴儿猝死和脑发育受损。
C. 涉及复杂分子的疾病：与溶酶体、过氧化物酶体和线粒体等细胞器的合成或分解代谢有关。
本文参考：
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遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
