先天性代谢障碍是影响细胞生化过程的遗传性疾病。大多数遗传代谢障碍疾病(inborn errors of metabolism，IEM/IEMs) 是由酶缺陷引起的，导致终产物不足或缺失。在许多情况下，代谢过程中产生的毒性物质的积累会导致严重后果。
诊断IEM疾病需要结合患者临床症状、遗传代谢组学检测、基因检测和酶学检测等，而遗传代谢组学检测是诊断IEM疾病的基石，属于IEM疾病的指导性与特异性检测，该类检测可以将IEM疾病诊断范围进行精确定位，以便于后续基因诊断或酶学诊断的开展。
一、遗传代谢障碍疾病的介绍
IEM疾病任何年龄均可发病，可以从胎儿期至老年期间发病，常以1岁为界分为早发型和晚发型，晚发型的患者一般酶活性比早发型的高，所以晚发型疾病程度也会比早发型的轻微，但是目前有些晚发型的患者预后没早发型的好，因为早发型的患者有些出生足跟血时候能筛查出来，或者早期急性期发作在专业的一线城市儿科代谢医生的诊断下确诊疾病，早期诊断进行疾病管理或者手术干预（肝移植）大部分能有正常的发育情况，而晚发型的患者出生时候因为代谢能力好，很多足跟血筛查没能查到异常代谢物，往往儿童晚期或者成年期急性期发作，在临床诊断方面又面临很多曲折，导致无法确诊，不能第一时间确诊，导致有些晚发型患者急性期发作很大可能会致残致死。
晚发型IEM疾病神经系统的临床表现具有高度的异质性，主要表现为癫痫、认知功能减退、精神行为异常、急/慢性脊髓病、运动障碍、周围神经病及肌肉病，而且这部分患者多在首次发病前生长发育正常，所以极易被误诊为后天获得性疾病，如脑炎、脊髓炎或其他变性病。
如果有的IEM疾病因不能及时诊断，以及进行错误的治疗，就会加重患者疾病进程，导致患者致残致死。例如将尿素循环障碍UCD患者，急性期昏迷、谵妄、癫痫、呕吐等症状当脑炎治疗，并进行皮质类固醇与大剂量丙球蛋白静脉注射等错误治疗方法，造成患者脑水肿脑损伤。
1、人体生化代谢通路
人体代谢涉及很多通路，食物营养进入人体，通过身体各个消化吸收器官协作将营养分解输送到人体各个需求器官，这其中涉及的代谢生化通路有：糖类、氨基酸、嘌呤与嘧啶、脂类合成与降解、胆固醇与卟啉等，涉及的循环通路有尿素循环UCD、三羧酸循环TCA等，这些代谢通路有障碍就会引起很多类型的遗传代谢障碍疾病（IEM）
更多人体代谢通路内容可以查看下列合集：
2、常见的遗传代谢障碍疾病（IEM）的类型：
根据上述介绍的多种人体生化代谢通路，这些通路引起障碍就会引起多种遗传代谢障碍疾病（IEM）,下列列举的都是比较常见的IEM类型：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；（4）胆固醇合成与代谢障碍 ，（5）肌酸代谢障碍
3、IEM相应的生化体征和症状表现
运动障碍：即 IEM 中出现神经系统异常范围内的运动症状和运动障碍。虽然震颤、不自主的肌肉收缩和精神运动迟缓是运动症状的例子，也可以在患有精神疾病的患者中观察到，主要是由于使用精神药物所致，但它们在患有 IEM 的患者中可能很突出。例如，这些运动症状已在半乳糖血症、NPC 和 WD 中描述。尤其是在没有开出精神药物的情况下，这些症状可被视为危险信号。
文献发现精神病、抑郁和焦虑等精神表现与轻度运动不耐受的发生之间存在明显关联。尽管MD 患者也被描述为严重的慢性疲劳、嗜睡和肌肉无力，但轻度运动不耐受可被视为“危险信号”，但如果在精神评估期间没有进行专门调查，可能会被忽视。另一种与急性精神症状和身体活动相关的 IEM是急性间歇性卟啉症。然而，与 MD 相反，卟啉症发作是由身体劳损或剧烈体力运动引发的。因此，当在（剧烈）体力活动期间或之后出现精神症状时，也应该怀疑是由于 IEM 导致的精神表现。
运动障碍疾病：肌张力障碍、肌阵挛、舞蹈症、震颤、抽动、帕金森症或共济失调、眼球运动障碍、进行性肌阵挛癫痫、中风和中风样发作
4.7 其他精神异常疾病：抑郁症、认知障碍、老年痴呆
帕金森：帕金森病PD的病因：由晚发型遗传代谢障碍疾病（IEM/IEMs）引起的运动障碍
老年痴呆：阿尔茨海默病AD的病因：晚发型遗传代谢障碍疾病IEM引起的老年痴呆症
4.8 代谢性肌病：肌肉无力、张力减退、运动不耐受、肌红蛋白尿（酱油尿）、横纹肌溶解症
4.9 代谢性肾脏疾病：肾小管、肾小球、肾囊肿、肾结石、肾畸形
4.10 代谢性肝病MLD：肝肿大；伴有转氨酶升高或明显急性肝功能衰竭的肝细胞疾病；胆汁淤积; 脂肪变性；纤维化或肝硬化；和肝脏肿瘤
4.11 肠胃消化道GI病症：没胃口、胃食管括约肌功能障碍、便秘、吞咽困难、呕吐、胃轻瘫、假性肠梗阻、腹泻、胃肠道空腔器官的罕见表现、胰腺炎、肝病
4.12 呼吸道系统疾病病症：间质性肺病、下呼吸道感染、慢性气道抽吸、肺动脉高压、肺泡通气不足、上呼吸道阻塞
4.13 免疫缺陷：先天性免疫与适应性免疫
4.14 代谢性耳病：感音神经性听力损失、混合性听力损失、先天性外耳异常、先天性外耳异常、内耳或耳蜗后受累
4.16 代谢性眼科疾病：色素性视网膜炎 (RP)、无脉络膜血症、斯塔加特病、锥杆营养不良症 (CRD)、莱伯先天性黑蒙 (LCA)
4.17 CVI脑皮质视觉障碍（皮质盲）：视而不见失认症、视野缺失、视觉刺激
4.18 肿瘤：有毒代谢物的积累、肿瘤代谢物、线粒体功能障碍、代谢重组
4.19 代谢性皮肤病与毛发异常：丘疹、皮肤结节、结节性黄瘤、黑色素沉着、光敏性皮炎、糙皮病、肠病性肢端皮炎、血管角化瘤、短、稀疏和/或脆弱的头发、结节性脱发
4.20 代谢性心血管疾病：心肌病、心律失常、血管疾病、心脏代谢
4.22 代谢性糖尿病：高血糖酮症酸中毒、糖尿病与遗传代谢障碍疾病IEMs的联系
5、基于病理生理学，IEM 可分为三个亚类
即引起中毒的疾病、能量代谢疾病和复杂分子疾病。
A. 中毒引发疾病：可导致急性或进行性中毒，涉及IEM，如氨基酸代谢（苯丙酮尿症、高胱氨酸尿症、枫糖尿病等）、尿素循环缺陷、糖不耐症（遗传性果糖不耐症、半乳糖血症）、有机酸尿症、金属中毒和卟啉症。所有这些疾病都有类似的临床特征，如急性期呕吐、昏迷、肝功能衰竭和血栓栓塞并发症，慢性期发育迟缓和发育迟缓。
B. 能量代谢障碍：通常与肝脏、肌肉、心肌、脑或其他组织的能量产生或利用不足有关。这些疾病可细分为线粒体和细胞质能量缺陷。线粒体缺陷导致先天性乳酸血症（三羧酸循环酶），线粒体呼吸链疾病（呼吸链、辅酶 Q10 合成受损）是最严重且无法治愈的。细胞质疾病不太严重且可治愈，例如糖酵解、糖原代谢和糖异生缺陷以及高胰岛素血症。能量代谢障碍的症状包括低血糖症、高乳酸血症、严重全身性肌张力减退、肝肿大、心肌病、发育不良、肌病、婴儿猝死和脑发育受损。
C. 涉及复杂分子的疾病：与溶酶体、过氧化物酶体和线粒体等细胞器的合成或分解代谢有关。
二、遗传代谢组学检测
临床医生应注意从病史、体格检查、患者的体貌特征中找寻诊断IEMs的蛛丝马迹。
1、建议对患者进行彻底的评估
患者家族史：父母近亲婚育史、阳性家族史、不孕不育史、夭折同胞史
特殊的饮食习惯：如PKU患者喜欢素食不喜欢高蛋白，瓜氨酸血症Ⅱ型患者喜食豆类高脂肪、遗传性果糖不耐受患者不喜欢水果等
身材矮小：如线粒体病
高足弓、高腭弓、脊柱侧弯或强直脊柱：如Pompe病
肥厚性心肌病：如Danon病、Fabry病、PCD
肝肿大：如戈谢病、黏多糖沉积症、尼曼-匹克病
皮肤毛发异常：如线粒体脑肌肉病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征（MELAS）患者的体表多毛、PKU患者的毛发枯黄、Menkes病的卷发、Fabry病的皮肤血管角质瘤、类脂质蛋白沉积症的皮肤粗糙及眼睑串珠样丘疹、Refsum病的皮肤鱼鳞样改变、生物素酶缺陷的脓疱样皮损、卟啉病的光敏性皮疹等
角膜改变：如半乳糖血症、脑腱黄瘤病的角膜混浊及Wilson病的角膜K-F环、家族性高胆固醇血症的角膜弓
眼底视网膜色素变性：如Keams-Sayre综合征，周围神经病、共济失调和视网膜色素变性综合征
眼底樱桃红斑：如唾液酸沉积症Ⅰ型、GM2神经节苷脂沉积症
小头畸形：如葡萄糖转运体1（GLUT1）缺陷、Menkes病
自毁面容与皮损：如Lesch-Nyhan综合征
跟腱黄瘤：如脑腱黄瘤病
短指（趾）畸形：如假性甲状旁腺功能减退
脊柱鸟嘴样畸形：黏多糖贮积症
特殊体味与尿气味色：如MMA的臭脚丫味、枫糖尿症的焦糖味、PKU的鼠尿味
尿液的颜色改变：如尿黑酸尿症、卟啉病。
具体内容可参考：
遗传性代谢障碍疾病IEM的发病机制和临床特征
遗传性代谢障碍疾病IEM的类型与诊断方法
2、IEM疾病诊断最重要的基石：遗传代谢组学检测
这类IEM疾病的临床诊断仅仅依靠基因检测是不全面的，疾病诊断分四步走：患者临床症状的收集、患者家族遗传模式分析、遗传代谢组学检测、基因测序检测或酶学检测，其中遗传代谢组学检测是IEM疾病诊断的基石
代谢组学相关的生化检测是患者诊断病因的基石，因为有些代谢组学的检测很小众，需要临床专业医生的识别，根据怀疑的诊断完善代谢组学检查，旨在确诊和指导治疗。
基础检测：
血常规、尿常规、血乳酸、血氨、血同型半胱氨酸、血尿酸、血脂、血糖、肝肾功能、血清铜及铜蓝蛋白、血锰、铁蛋白、心肌酶谱、血气分析，脑脊液糖、蛋白及乳酸测定等常规实验室检验项目都有可能提供IEMs的诊断线索。
大细胞贫血往往提示叶酸或钴胺素代谢异常
酸性尿和血气分析中异常升高的阴离子间隙提示有机酸血症
顽固性高氨血症警惕尿素循环障碍
高乳酸血症提示线粒体功能异常
高同型半胱氨酸血症需警惕以钴胺素C缺陷为主的钴胺素细胞内代谢异常或蛋氨酸循环障碍
低酮性低血糖往往提示脂肪酸β氧化障碍
波动性肌无力、不耐受疲劳伴高肌酸激酶血症需警惕代谢性肌病
线粒体病多合并脑脊液蛋白和乳酸增高
血清铜及铜蓝蛋白降低需警惕Wilson病、Menkes病及无铜蓝蛋白血症
高锰血症提示锰转运蛋白缺陷。
神经影像检测：
一部分神经系统IEMs的影像学具有相对特异性的改变
如MELAS的局限于皮质的可逆性迁徙性卒中样病灶
肾上腺脑白质营养不良的侧脑室枕角周围白质蝶翼样改变
Krabbe病的选择性锥体束损伤
异染性脑白质营养不良的"豹纹征"
Hallervorden-Spatz病的"虎眼征"
戊二酸尿症Ⅰ型的侧裂池囊肿及不对称基底节核团萎缩、变性
L-2-羟基戊二酸尿症的选择性皮质下白质受累
脑腱黄瘤病的双侧内囊后肢、桥臂、小脑齿状核受累
磁共振波谱学（MRS）分析可以发现线粒体脑病的病灶处或脑脊液高乳酸峰以及脑肌酸缺乏症的肌苷峰降低
基底节对称性的钙化可见于MELAS、Fahr病、脑叶酸缺乏症及假性甲状旁腺功能减退
双侧豆状核的短T 1、长T 2异常信号提示锰的过度沉积，需警惕锰离子转运蛋白缺陷
颅脑磁敏感加权成像有助于诊断脑内铁沉积性神经变性病
颅脑磁共振血管造影显示以后循环为主的脑动脉延长扩张需除外Pompe病和Fabry病
颅内动脉走行迂曲、极度蜿蜒，提示Menkes病可能。
肌电图检查：
对代谢性神经肌肉病具有重要的提示价值
IEMs相关的周围神经病呈长度依赖性、轴索损伤为主
强直放电及复合重复放电可见于Pompe病、糖原累积病Ⅲ型、中性脂肪沉积症等代谢性空泡肌病
重频电刺激检查有助于发现乙酰胆碱酯酶缺陷为代表的先天性肌无力综合征。
其他检查项目可能包括：
组织活检：穿刺/活检肾脏、骨髓、淋巴细胞、皮肤、骨骼肌或肝组织等进行酶测定、组织学分析或电镜检查，如多种酰基辅酶A脱氢缺陷（MADD）的肌细胞内脂质沉积，线粒体脑肌病肌肉活体组织检查的不整红边纤维，尼曼-匹克病骨髓穿刺涂片的泡沫细胞，异染性脑白质营养不良患者腓肠神经活体组织检查发现施万细胞内异染颗粒的沉积，神经元腊样质脂褐素沉积病患者活体组织检查电镜下可见指纹体、荧光显微镜下可见胞质内自发荧光物质，中性脂肪沉积症外周血涂片中性粒细胞胞质可见脂质颗粒（Jordan现象）等。
腰椎穿刺脑脊液分析CSF:以测定葡萄糖、蛋白质、乳酸、丙酮酸、甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸、有机酸、神经递质、蝶呤或其他疾病特异性代谢物。癫痫患者若血糖正常，脑脊液（CSF）检测葡萄糖低，则提示葡萄糖转运体1缺陷综合征（GLUT1）缺陷
血清酮体：β-羟丁酸、乙酰乙酸和/或游离脂肪酸可用于低血糖的检查。
血肉碱：如果怀疑脂肪酸氧化障碍，可定量检测血浆肉碱水平(游离水平、总体水平和酰基肉碱)。
检测尿磺酰半胱氨酸(sulfocysteine)：以诊断亚硫酸氧化酶和钼辅因子缺乏。
尿嘌呤/嘧啶谱分析：以评估嘌呤和嘧啶代谢障碍。
尿多元醇分析：以评估多元醇代谢障碍(包括白质营养不良表型和肝表型)。
测定血浆和尿液的肌酸及胍乙酸水平：可评估肌酸代谢异常，如胍乙酸甲基转移酶缺乏。单凭血浆分析不能可靠检测X连锁肌酸转运蛋白缺乏。
测定尿糖胺聚糖和寡糖：以评估溶酶体贮积症。
碳水化合物缺乏性转铁蛋白(异常糖基化的转铁蛋白同种型)：有助于检测先天性糖基化障碍。
极长链脂肪酸分析：以检测过氧化物酶体病。
尿酸检测：GSD和Lesch-Nyhan病患者的尿酸水平升高，在嘌呤代谢缺陷或钼辅因子缺乏的患者中降低。
血尿胆固醇谱：血清胆固醇与前体7-脱氢胆固醇（7-DHC）
尿植物固醇谱：谷固醇、胆淄醇、菜油淄醇、胆固醇、胆汁醇、正胆酸等。
血/尿胆汁酸串联质谱：胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、熊脱氧胆酸、石胆酸、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、甘氨熊脱氧胆酸、甘氨猪脱氧胆酸、甘氨石胆酸、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、牛磺猪脱氧胆酸、牛磺石胆酸。
脊柱X线片、心脏彩色超声、腹部彩色超声：可发现多系统受累的证据，如脊柱畸形、肥厚性或扩张性心肌病、肝脏肿大及多憩室膀胱等
维生素检测：辅酶Q 10及维生素D、维生素E、维生素B 1、叶酸、维生素B 12水平测定
血尿金属矿物质代谢检测：评估是否有金属矿物质代谢障碍疾病
酶活性检测：为诊断粘多糖贮积症的金标准
代谢物组学分析是一种新兴的临床诊断性检测，可一次性筛查数百种小分子。若患者存在慢性症状且表型不明确，但怀疑是生化途径异常所致，或者如果已知可致小分子IEM的基因分子检测结果模棱两可，则代谢物组学分析或可替代其他小分子检测，例如血浆氨基酸、尿有机酸、氨基肉碱分析等。代谢物组学分析+基因测序检测分析或许是最有效的确诊方法。
3、血串联质谱、尿气相色谱质谱及尿氨基酸肉碱谱检测
遗传代谢组学的特异性检测指标，可以将患者疾病缩小到一个初步范围，遗传代谢检测最普遍基础的除了血氨、血乳酸、血气分析外，就是血串联质谱及尿气相色谱质谱检测，血串联质谱也就是新生儿足跟血检测，血串联质谱主要是检测血氨基酸与酰基肉碱，尿气相色谱质谱主要检测尿有机酸，然后还有比较小众的例如尿氨基酸与肉碱检测、尿多元醇、胆固醇与胆汁酸相关血尿检测谱，小众化的检测一般没有普及开展，因为这类代谢组学检测，有的是医院自己实验室检测，大部分医院都是通过外送专业机构检测，希望患者尽量通过医院指认的专业机构检测，因为有的机构的这类检测不具备疾病诊断的资格，这些不具备疾病诊断的机构大部分的检测是用于营养指导。
气象色谱-质谱联用，可以筛查几十种种氨基酸、有机酸代谢紊乱、和脂肪酸氧化代谢障碍、部分尿素循环障碍的相关遗传代谢疾病
遗传代谢病（Inherited Metabolic Disorder, IMD），又称为先天性代谢缺陷病（Inborn Errors of Metabolism，IEM），是由于基因突变导致机体生化代谢发生紊乱，不能正常代谢某些氨基酸、有机酸、脂肪酸等人体必需的营养物质，毒性物质在机体内蓄积，引起一系列临床表现的一类疾病，遗传代谢病病种繁多，目前已发现近3000余。
3.1 血氨基酸值升高
苯丙氨酸增高（Phe、Phe/Tyr）：
高苯丙氨酸血症（单纯Phe增高）
希特林蛋白缺乏症（同时Cit、Met增高）
酪氨酸血症（同时Tyr增高）
静滴氨基酸（伴多种氨基酸增高）
酪氨酸增高（Tyr、Tyr/Phe）：
酪氨酸血症I，II，III型
希特林蛋白缺乏症（同时Cit、Met增高）
甲基丙二酸血症（同时C3、C3/C2增高）
继发于肝功能损伤
新生儿暂时性酪氨酸血症（筛查发现）
蛋氨酸增高（Met、Met/Phe）：
希特林蛋白缺乏症（同时Cit增高）
同型半胱氨酸血症（血同型半胱氨酸增高）
高蛋氨酸血症
酪氨酸血症（同时Tyr增高）
继发于肝功能损伤
瓜氨酸增高（Cit、Cit/Arg、Cit/Phe）：
希特林蛋白缺乏症（同时Met、Tyr增高）
瓜氨酸血症-I型（血氨显著增高）
精氨琥珀酸尿症
精氨酸增高（Arg、Ayg/Orn、Arg/Phe）：
希特林蛋白缺乏症（同时Cit、Met增高）
精氨酸血症
溶血
亮氨酸/异亮氨酸、缬氨酸增高（Leu、Leu/Phe）：
枫糖尿病
继发于早产儿
丙氨酸Ala：
线粒体疾病：肝大，乳酸增高，低血糖
丙酮酸代谢障碍
尿素循环障碍。
甘氨酸Gly：
非酮性高甘氨酸血症
丙酸血症
MMA
组氨酸His：
组氨酸血症（良性）
赖氨酸：
Citrin 希特林蛋白缺乏症
高赖氨酸血症（良性）
鸟氨酸：
鸟氨酸氨基转移酶缺乏症
高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸血症 (HHH) 综合征
脯氨酸PRO：
高脯氨酸血症
苏氨酸THR：
希特林蛋白缺乏症
精氨基琥珀酸盐：
精氨基琥珀酸尿症
谷氨酰胺Gln：
尿素循环障碍/高氨血症
同型半胱氨酸（游离）：
同型半胱氨酸尿症
维生素 B12 转运和合成障碍
3.2 血氨基酸值降低：
瓜氨酸降低：
鸟氨酸氨基甲酰转氨酶缺乏症（尿乳清酸及尿嘧啶增高）
氨甲酰磷酸合成酶缺乏症
蛋氨酸降低：
甲基丙二酸血症（cbl C型多见）
同型半胱氨酸血症
维生素 B12 运输和合成障碍
精氨酸：
精氨基琥珀酸尿症
瓜氨酸血症
鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
氨甲酰磷酸酶缺乏症
饮食不当
胱氨酸：
钼辅助因子缺乏症
硫酸盐氧化酶缺乏症
丝氨酸：
3-磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症
6、酪氨酸：苯丙酮尿症
多种氨基酸降低：
继发于营养不良
3.3 尿氨基酸值高（尿氨基酸排泄增加）
丙氨酸：
丙酮酸代谢障碍
尿素循环障碍
线粒体障碍
亮氨酸/异亮氨酸 缬氨酸：
枫糖浆尿病
精氨酸：
精氨酸血症
胱氨酸尿症
赖氨酸尿蛋白不耐受
精氨基琥珀酸尿症
瓜氨酸：
瓜氨酸血症
citrin 缺乏症
精氨基琥珀酸尿症
胱氨酸：
胱氨酸尿症
甘氨酸：
甘氨酸脑病
有机酸血症
组氨酸：
组氨酸血症（良性）
同型半胱氨酸（游离）：
胱硫醚β-合成酶缺乏症
维生素 B12 转运和合成障碍
赖氨酸：
胱氨酸尿症
赖氨酸尿蛋白不耐受
蛋氨酸：
胱硫醚β-合成酶缺乏症
肝功能障碍
鸟氨酸：
胱氨酸尿症
赖氨酸尿蛋白不耐受
鸟氨酸氨基转移酶缺乏症
苯丙氨酸：
苯丙酮尿症
脯氨酸：
高脯氨酸血症
酪氨酸：
I 型和 II 型酪氨酸血症
肝功能障碍
异常模式：
精氨酸血症 - 血浆精氨酸升高
精氨基琥珀酸尿症 - 血浆瓜氨酸升高、血浆精氨基琥珀酸升高、血浆精氨酸降低
氨甲酰磷酸合成酶缺乏症 - 低血浆瓜氨酸，±升高的血浆谷氨酰胺（与鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症相同的模式）
Citrin 缺乏症 - 血浆瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、赖氨酸和精氨酸升高
瓜氨酸血症 - 血浆瓜氨酸升高，血浆精氨酸降低
胱氨酸尿症 - 尿胱氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸升高
甘氨酸脑病 - 脑脊液 (CSF)：血浆甘氨酸比率 >0.08
HHH 综合征 - 血浆鸟氨酸升高
同型半胱氨酸尿症 - 血浆同型半胱氨酸*和甲硫氨酸升高
高脯氨酸血症 - 血浆脯氨酸升高
赖氨酸尿蛋白不耐受 - 尿赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸升高
枫糖浆尿病 - 血浆异亮氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸升高，异亮氨酸：亮氨酸：缬氨酸的正常 1:2:3 比例受到干扰，血浆丙氨酸偏低
鸟氨酸氨基转移酶缺乏症 - 血浆鸟氨酸升高
鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症 - 低血浆瓜氨酸，± 血浆谷氨酰胺升高（与氨甲酰磷酸合成酶缺乏症相同的模式）
苯丙酮尿症 - 血浆苯丙氨酸升高 ± 血浆酪氨酸偏低
I 型和 II 型酪氨酸血症 - 血浆酪氨酸升高
维生素 B12（钴胺素）加工障碍 - 血浆同型半胱氨酸升高*，血浆甲硫氨酸偏低或正常
* 常规血浆氨基酸分析测量游离血浆同型半胱氨酸，而不是总血浆同型半胱氨酸。总血浆同型半胱氨酸是诊断和管理同型半胱氨酸尿症以及维生素 B12（钴胺素）转运和合成障碍的首选检测方法。
更多关于血串联质谱及尿气相色谱质谱检测具体介绍可以参考往期文章：
4、基因检测联合诊断
基因检测需要结合患者症状与特异性生化检测，联合进行诊断的，如果只是根据自闭症、抑郁症、发育迟缓和精神异常这些病症，直接进行基因测序硬查/普筛，只有很小概率能查到病因，因为没有临床生化将疾病判断缩小在一个范围，是很难确诊的，比如往期文章：以精神异常为首发的一家三口一死一残的晚发型遗传代谢障碍疾病，这个里面患者嘉嘉临床检测发现血氨高、瓜氨酸高等，这些特异性的遗传代谢生化组检测作为证据，将疾病控制在一个范围里，再进行基因检测才能提高确诊的概率，如果嘉嘉仅仅因为精神异常直接进行基因检测，这样诊断出来的概率很小，而且即使基因检测得到病因结果，也是需要临床症状、家族遗传史分析、遗传代谢组学检测来进行核对验证。
基因检测类型选择也很重要，例如嘉嘉的血酰基肉碱谱提示是瓜氨酸血症1型，如果只根据报告提示只检测瓜氨酸血症1型的基因范围，那么就会得到阴性的基因诊断结果。
IEM疾病诊断的资助合集：遗传代谢疾病诊断资源
三、诊断IEM疾病的一般方法-基础代谢组学检测
帮助选择合适的实验室检查以排除 IEM 的第一步是确定该病症是否可能是由于小分子代谢缺陷（如氨基酸、有机酸、嘌呤和嘧啶、尿素循环）或细胞器代谢缺陷（如线粒体能量代谢障碍、溶酶体或过氧化物酶体）引起的 。小分子疾病患者通常表现为需要紧急干预的急性疾病。细胞器代谢紊乱患者通常表现为神经系统和神经肌肉表现、器官肿大、肝功能障碍，伴或不伴有畸形。然而，重要的是要记住，在某些情况下，影响细胞器功能的疾病也可能出现代谢危机，包括低血糖和/或代谢性酸中毒，需要紧急干预。此外，重要的是要认识到，一些 IEM 可能不会出现危及生命的代谢危机，而是表现出不寻常的症状，如日光照射后皮肤起水泡和/或神经系统表现（即隐源性腹痛、感觉异常或精神病发作），就像大多数卟啉症的情况一样；先天性红细胞生成性卟啉症 (CEP) 除外，它可导致严重的肝病，急性间歇性卟啉症 (AIP) 可导致严重的乳酸性酸中毒。
1、IEM的小分子代谢障碍
患有小分子代谢缺陷的患者可能首先出现急性病。对于每个可能患有潜在代谢紊乱的急性病儿童，都应进行基本的实验室检查。以下检查是评估患者是否患有潜在 IEM 时需要考虑的基本但关键的检查示例，因为这些疾病会直接影响结果。基本检查的结果可以为潜在病因提供指导，并有助于选择进一步更具体的检查
酸碱状态决定阴离子间隙：
代谢性酸中毒是由于碳酸氢盐丢失、肾脏排泄减少或酸的产生增加而导致的身体酸碱平衡紊乱。确定酸碱状态对于评估患有潜在遗传性代谢缺陷的患者非常重要，因为高阴离子间隙代谢性酸中毒通常是由有机酸（包括乳酸、酮体或不常见酸及其衍生物）的积累引起的。相反，腹泻和肾小管酸中毒是阴离子间隙正常的代谢性酸中毒的主要原因。如果存在酸中毒，则应结合其他代谢状态进行评估，例如低血糖和高血糖、酮症、高乳酸血症和高氨血症。表现出压倒性代谢性酸中毒和酮症的IEM大部分是有机酸血症（即甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症）。另一方面，伴有低血糖但无酮症的代谢性酸中毒可能是线粒体脂肪酸氧化缺陷的唯一表现，由于无法从脂肪酸代谢中产生能量以及非生理性二羧酸中间体的产生增加，低血糖的通路受到损害。在没有乳酸和丙酮酸以外的有机酸升高的情况下，代谢性酸中毒和高乳酸血症可见于丙酮酸代谢障碍以及呼吸链缺陷
血糖：
严重低血糖症是一种危及生命的疾病，见于许多代谢疾病，包括蛋白质代谢疾病，如有机酸尿症和某些氨基酸病。然而，危重低血糖症是直接影响碳水化合物代谢的疾病的特征，如GSD、糖异生缺陷（葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症、果糖-1,6-二磷酸缺乏症）和线粒体脂肪酸氧化缺陷，这些疾病由于替代能源产生缺陷而导致循环和储备碳水化合物严重消耗
评估低血糖时，合理的方法是首先考虑患者是酮症还是非酮症。线粒体脂肪酸氧化、碳水化合物代谢、酮体代谢障碍和有机酸血症均可引起低血糖。线粒体脂肪酸氧化和生酮障碍（包括 HMG-CoA 裂解酶缺乏症和 HMG-CoA 合酶缺乏症）以及高胰岛素血症与伴有或不伴有严重代谢性酸中毒的低酮症性低血糖有关，而其他疾病（如有机酸血症、酮体代谢缺陷和不太常见的枫糖尿病 (MSUD)）通常会导致酮症性低血糖。
在正常生理条件下，当发生低血糖时，肝糖原转化为葡萄糖的过程会同时开始，游离脂肪酸的分解代谢也会增加。线粒体脂肪酸氧化缺陷会导致严重的低血糖，这是因为无法代谢脂肪酸以满足能量需求，导致循环葡萄糖和肝糖原储备耗尽。在这些缺陷中，由于β-氧化螺旋的通量减少，乙酰辅酶A的产生也会减少，从而影响酮体的产生。
在 GSD 中，空腹时肝糖原转化为循环葡萄糖的能力受损，从而消耗了可用的碳水化合物；低血糖与肝肿大、轻度至重度肝功能障碍和高乳酸血症有关。然而，在 GSD II 型（庞贝病或溶酶体酸性麦芽糖酶缺乏症）中可能不存在低血糖，因为细胞质糖原代谢不受干扰，糖原仅在溶酶体中积累，并且在 GSD IV 型的早期阶段也是如此。低血糖也可见于碳水化合物代谢紊乱，如半乳糖血症或遗传性果糖不耐症。在经典的半乳糖血症中，积累的半乳糖-1-磷酸会抑制磷酸葡糖变位酶，从而损害糖酵解，而在遗传性果糖不耐症中，积累的果糖-1-磷酸会同时抑制糖异生和糖原分解。
了解低血糖与进食之间的时间关系有助于诊断。餐后或短时间禁食（<4 小时）后的低血糖通常与葡萄糖过度利用问题有关，例如高胰岛素血症，而长时间禁食（>8 小时）后的低血糖则提示脂肪酸氧化缺陷。中等时间禁食（4-8 小时）后的低血糖可能是由于糖原沉积症或影响糖异生的疾病引起的。其他基本实验室检查结果也可能有帮助；例如，在肝纤维化和肝硬化的情况下出现低血糖可能是遗传性酪氨酸血症 I 型的唯一发现。
血氨
与低血糖症一样，高氨血症也是一种危及生命的疾病；因此，应对所有出现意识障碍和脑病的患者（尤其是幼儿）进行血浆氨水平检测。高氨血症可由多种非代谢性疾病引起，包括肝病、门腔静脉分流术、谷氨酸脱氢酶过度活跃或丙戊酸中毒。然而，氨的显著升高（通常为正常上限的 10-100 倍）可能与尿素循环障碍有关。虽然某些有机酸血症和线粒体脂肪酸氧化障碍也可能导致高氨血症，但通常不太严重。
氨是氨基酸脱氨的神经毒性副产物，通过尿素循环，在胞质溶胶或线粒体中发生的一系列酶促步骤，氨被转化为可排泄的尿素。尽管尿素循环在正常条件下非常有效，但它是一种相对脆弱的代谢过程，可能通过各种不同的机制受到遗传代谢疾病的影响
尿素循环障碍是指尿素循环中任何一种酶或变构辅因子 N-乙酰谷氨酰胺生成存在遗传缺陷，从而导致严重的原发性高氨血症。高氨血症也是有机酸尿症中相对常见的继发性表现，其中累积的底物或有机酸中间体会抑制近端尿素循环酶 N-乙酰谷氨酸合酶 (NAGS)，导致尿素循环解毒功效整体降低。在有机酸尿症中，丙酸血症和甲基丙二酸血症尤其可能出现间歇性继发性高氨血症，这是因为累积的丙酰辅酶 A 具有抑制能力。由于肾脏损失或内源性生成减少导致鸟氨酸、瓜氨酸或精氨酸循环水平降低的代谢紊乱也会导致高氨血症，因为这三种物质都是尿素循环中间体。当这些氨基酸的循环或细胞内水平下降时，尿素循环的效率会降低，导致高氨血症；对尿素循环至关重要的氨基酸的最严重损失见于胱氨酸尿症和赖氨酸尿蛋白不耐受症，由于对共享的二元氨基酸转运蛋白的竞争，肾脏对鸟氨酸和精氨酸的重吸收会严重减少。相反，线粒体脂肪酸氧化障碍可表现为高氨血症，这是由于底物耗竭和有毒的酰基肉碱物质抑制尿素循环的共同作用。当通过该途径的总通量减少时，脂肪酸 β 氧化的最终产物乙酰辅酶 A 的水平会降低。乙酰辅酶 A 是生成 N-乙酰谷氨酸所必需的，而 N-乙酰谷氨酸会变构激活酶氨基甲酰磷酸合成酶 1 (CPS1)；CPS1 在尿素循环的限速第一步中将氨转化为氨基甲酰磷酸。在某些长链脂肪酸氧化缺陷中，CPS1 活性位点残基的脂肪酰化直接影响尿素循环解毒能力。最后，一些疾病会因器官损伤而产生高氨血症。例如，在包括粘多糖病在内的溶酶体疾病以及一些过氧化物酶体疾病中，肝脏内复杂大分子的积累和储存会导致肝细胞损伤，进而导致尿素循环效率下降。
乳酸：
通过细胞质糖酵解和多组织线粒体消耗产生的乳酸维持的循环乳酸生理平衡可能会受到非代谢和代谢条件的干扰。乳酸酸中毒可能是由于乳酸生成增加或其代谢减少而发生的。大多数表现为高乳酸血症的代谢性疾病都伴有酮症，丙酮酸脱氢酶 (PDH) 缺乏症、I 型糖原沉积症或某些脂肪酸氧化障碍除外。
乳酸性酸中毒最常见的原因是循环不良或多种原因（包括心源性或低血容量性休克）导致的供氧不足引起的组织缺氧。非代谢性高乳酸血症通常不伴有酮症。但是，包括有机酸尿症、线粒体能量代谢紊乱或糖异生缺陷在内的几种 IEM 也可能表现为乳酸性酸中毒。一旦排除了高乳酸血症的非代谢性病因，继发于有毒代谢物对线粒体能量破坏的高乳酸血症的最常见原因是脂肪酸氧化紊乱、有机酸尿症，以及在极少数情况下的尿素循环缺陷。持续性高乳酸血症的其他遗传原因包括糖原代谢紊乱、影响糖异生的紊乱以及直接影响克雷布斯循环或丙酮酸代谢的紊乱。在糖异生缺陷中，如果糖-1,6磷酸酶缺乏症和 GSD IA 型 [葡萄糖-6-磷酸酶 (G-6PD) 缺乏症]，高乳酸血症在空腹或低血糖情况下达到峰值。在影响糖原降解的疾病中，高乳酸血症在餐后达到峰值。高乳酸血症在直接影响丙酮酸代谢的疾病中可能有所不同。在丙酮酸脱氢酶 (PDH) 缺乏症、α-酮戊二酸脱氢酶缺乏症和呼吸链疾病中，高乳酸血症通常发生在进食状态下，而在丙酮酸羧化酶缺乏症中，高乳酸血症在空腹和进食状态下都会发生。在评估患者的高乳酸血症时，一个经常被忽视的关系是乳酸/丙酮酸和 3-OH 丁酸/乙酰乙酸比率之间的平衡。血浆乳酸/丙酮酸摩尔比与 NAD+/NADH 比值相关，可以间接反映胞浆氧化还原状态，而3-羟基丁酸/乙酰乙酸比值反映线粒体内氧化还原状态。
酮体：
酮体 3-羟基丁酸、乙酰乙酸和丙酮是线粒体脂肪酸 β-氧化的天然终产物。酮尿症是尿中酮体排泄增加的生理现象，在婴儿晚期、儿童期和青春期可见，但在新生儿中并不正常。生理性酮症不伴有代谢性酸中毒、高乳酸血症或低血糖症（代谢应激的标志）；它是禁食、呕吐、食用生酮饮食或分解代谢增加状态后的常见表现。但是，由于酮是有机酸，因此产生代谢性酸中毒的严重酮尿不应被视为生理性，而应视为 IEM。酮尿症与进食或禁食的时间关系是重要的区别因素，可以指出潜在代谢紊乱的类型。例如，严重酮尿伴空腹低血糖，或餐后高血糖伴高乳酸血症是某些糖原沉积症的常见表现。相反，酮体处理障碍（如琥珀酰辅酶 A 转移酶 (SCOT) 缺乏症或 β-酮硫解酶 (BKT) 缺乏症）可能会在进食和空腹状态下出现纯显著酮尿。MSUD 和有机酸血症（如丙酸血症和异戊酸血症）可能表现为高阴离子间隙代谢性酸中毒和酮尿。与其他代谢应激标志物不同，酮症在增加和缺失时都具有临床意义。虽然酮体排泄严重减少以及低循环葡萄糖水平（低酮性低血糖症）是呕吐、厌食或全身分解代谢状态的常见表现，但这种模式也是线粒体脂肪酸氧化潜在障碍的重要指标，无论是否伴有葡萄糖过度利用。然而值得注意的是，当受影响的酶在β氧化降解途径中位于足够远端时，几种线粒体脂肪酸氧化障碍可表现为间歇性轻度至重度酮尿症，而长链脂肪酸代谢仍然能够产生一些酮，例如在3-羟基酰基辅酶A脱氢酶（HAD）缺乏症或中链酰基辅酶A脱氢酶（MCAD）缺乏症的情况下，或在极长链酰基辅酶A脱氢酶（VLCAD）缺乏症的情况下，不饱和脂肪酸的氧化主要受到影响，而饱和脂肪酸的氧化大多保持完整。
其他注意事项：
除上述检查外，其他重要的初步检查包括全血细胞计数、肝功能检查、凝血研究、肌酸激酶水平、肾功能检查、尿素氮、尿酸、血脂谱和脑脊液细胞研究以及脑脊液葡萄糖。非实验室检查对于 IEM 的诊断也至关重要。包括 MRI 和 MR 波谱在内的神经影像学研究可以显示某些遗传缺陷特有的特定脑部发现，例如线粒体疾病中出现的对称性基底神经节和丘脑受累、I 型戊二酸血症 (GA1) 中出现的硬膜下积液和岛叶封盖化减少、先天性肌酸代谢障碍中 MR 波谱显示的肌酸峰缺失，以及 X 连锁肾上腺脑白质营养不良和异染性脑白质营养不良等疾病中的白质变化。
根据患者的临床表现和常规实验室分析结果，一旦怀疑患有代谢紊乱，最有用的后续检测将取决于鉴别诊断中包括的潜在疾病或疾病组。实验室检查范围广泛，可用于诊断多种 IEM，包括尿液有机酸、血浆和尿液氨基酸、血浆酰基肉碱和血清极长链脂肪酸分析。由于肉碱以酰基肉碱酯的形式在尿液中流失导致的继发性肉碱缺乏症是许多代谢紊乱（包括脂肪酸氧化紊乱和有机酸尿症）的常见症状，因此在评估患者是否患有潜在代谢紊乱时，还应包括血清肉碱定量。在安排此类诊断测试时，最有用的标本类型不仅取决于预期的异常代谢物，还取决于潜在紊乱是由于酶缺乏还是转运蛋白缺陷引起的。
一些疾病会导致循环中间代谢物增加，这些中间代谢物通过其特征模式构成诊断和饮食监测的基础（即苯丙酮尿症中血浆苯丙氨酸增加和酪氨酸减少，脂肪酸氧化障碍中游离脂肪酸升高，或MSUD中支链氨基酸升高）；其他疾病会导致关键代谢物的排泄增加，这些代谢物可用于相同目的（即胱氨酸尿症中尿胱氨酸升高），而一些疾病会导致两者。如果血液浓度达到该分析物的肾阈值，也可以在尿液中检测到血浆中异常代谢物的升高。一般而言，影响近端代谢步骤的氨基酸代谢障碍（即苯丙酮尿症或 MSUD）会导致血浆氨基酸谱异常。影响远端酶促步骤的氨基酸代谢障碍（即异戊酸血症或 I 型戊二酸尿症）可能会或可能不会在血浆氨基酸分析中显示异常，但通常会产生尿液有机酸谱异常。影响肾脏氨基酸转运蛋白的疾病（即胱氨酸尿症或赖氨酸尿蛋白不耐受症）通常通过尿液氨基酸谱来诊断。影响共同代谢途径中不同步骤的疾病可能会产生常见中间代谢物的异常模式；在这种情况下，可能需要进一步检测以缩小诊断范围，例如当在血浆酰基肉碱谱中检测到 3-羟基异戊酰-/2-甲基-3-羟基丁酰肉碱 (C5OH) 水平升高时。这种分析物存在于几种影响支链氨基酸代谢的疾病中。在这种情况下，可能需要进行尿液有机酸分析或进一步的补充生化或分子测试来确认初步发现或做出明确诊断。
在其他一些情况下，可能需要进行酶活性分析和/或分子分析才能做出特定诊断；应当注意，一些酶测试需要侵入性程序，例如肝糖原累积症的肝活检或脂肪酸氧化研究的成纤维细胞培养的皮肤活检。尽管在实施广泛的 NBS 后发病率和死亡率有所降低、治疗方法有所改善以及大多数 IEM 的晚发性临床表现得以识别，但患者最终还是会在确诊前去世，这是不可避免的。在这些情况下，尽可能收集死后血液和尿液样本非常重要，这有助于识别任何潜在的代谢紊乱。
2、细胞器代谢障碍
患有影响整个细胞器的代谢缺陷的患者通常表现为缓慢进展的脑病和全身症状。全血细胞计数、肝肾功能检查、铁蛋白和骨 X 光等基本实验室检查可以提供有关基线健康状况的信息、传达可能并存疾病的证据并缩小鉴别诊断范围。例如，全血细胞减少和高铁蛋白血症表明患有戈谢病。尼曼匹克 C (NPC) 可出现严重肝病。神经系统缺陷可导致营养不良、缺铁、贫血和低白蛋白。未经治疗的戈谢病和 NPC 中偶尔会出现低水平高密度脂蛋白 (HDL)。骨骼检查用于检测多发性骨发育不良或软骨点状病变，见于许多溶酶体贮积症 (LSD) 和过氧化物酶体生物合成障碍。病理学研究包括组织学、组织病理学、免疫化学和电子显微镜 (EM) 也可以提供一些诊断线索：例如，在淋巴细胞或巨噬细胞中检测到的细胞质空泡提示 LSD 。
3、生物标志物
对于某些代谢紊乱，不同体液中的物质可作为疾病存在和进展的指标，以及用于监测治疗效果。例如，肌酸激酶 (CK 或 CPK) 是代谢性肌病的非特异性指标，如线粒体脂肪酸氧化缺陷、糖原累积病和庞贝氏症中所发现的。循环细胞因子 FGF-21 和 GDF-15 最近被确定为线粒体肌病的潜在生物标志物。也有人提议使用微小 RNA (miRNA) 核苷酸作为线粒体疾病的生物标志物。微小RNA在转录后水平上以高度特异性调节基因表达，并且微小RNA的不同模式与各种疾病有关。有证据表明，micro-RNA 9/9* 模式与线粒体脑病、乳酸性酸中毒和中风样发作 (MELAS) 或伴有破碎红纤维的肌阵挛性癫痫 (MERRF) 表型有关。血浆壳三糖苷酶 (CHITO) 分析通常用作诊断戈谢病、鞘磷脂酶缺乏症（尼曼匹克病 A/B 型）和鼻咽癌的第一级筛查。未经治疗的戈谢病患者 CHITO 显著升高，NPA、B 和 C 患者 CHITO 中度升高。常规实验室检查异常时遇到的问题之一是缺乏特异性。医生应牢记，炎症或感染等其他常见疾病也会导致某些生物标志物升高。因此，所有实验室结果必须结合患者的临床发现进行解释。
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本文参考：
Guerrero RB, Salazar D, Tanpaiboon P. Laboratory diagnostic approaches in metabolic disorders. Ann Transl Med 2018;6(24):470. doi: 10.21037/atm.2018.11.05
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
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