查尔斯·罗伯特·达尔文（1809年2月12日-1882年4月19日）是一位英国博物学家、地质学家和生物学家， 因其对进化生物学的贡献而广为人知。他提出的所有生命物种都来自共同祖先的命题，现已被普遍接受并被认为是一个基本的科学概念。达尔文在1859年出版的《物种起源》一书中，以令人信服的证据发表了他的进化论。查尔斯·达尔文与他的表妹埃玛·韦奇伍德结婚，他是第一批证明近亲繁殖负面影响和质疑近亲交配后果的实验者之一。他记录了许多植物物种的近交衰退现象，这让他担心自己经常生病的子女的健康。达尔文在16岁之前就已经出现一些症状，查尔斯·达尔文的祖父（伊拉斯谟·达尔文1731-1802）、父亲（罗伯特·沃林·达尔文1766-1848）和哥哥（伊拉斯谟·阿尔维·达尔文1804-1881）都是医生，查尔斯在爱丁堡大学接受了两年的医学教育，之后于1831年在剑桥大学获得文学学士学位。他非常关注自己的健康，保留了健康日志，并不断提到自己的不适。根据他的信件与日记医生总结他的症状包括：心悸、恶心、剧烈呕吐、消化不良、胀气、头晕、脓肿、湿疹和手指麻木（感觉异常）等等。他尝试过“镀锌”疗法（将电池电流施加到他的身体上）和“水疗法”（水疗），在此期间，他用冷水擦洗，用床单裹住，然后浸泡在水中。（水疗法应该将血液从内脏转移到皮肤。）达尔文服用的药物包括氯化亚汞（甘汞）、氯化汞、硝酸铋、白垩（碳酸钙）和鸦片。有一段时间，他的饮食中不允许“任何糖、黄油、香料、茶或任何好东西”。这些治疗虽然取得了不同程度的成功，但疾病却一直跟随着达尔文。回顾了各种可能的诊断，包括疑病症、屈光不正、砷中毒、恋母情结、家族性精神病、严重嗜睡症、慢性布鲁氏菌病、慢性焦虑症、抑郁症、查加斯病、鸽子过敏、心身疾病、免疫功能障碍、肾上腺疾病、红斑狼疮、乳糖不耐症和克罗恩病等。查加斯病：在乘坐小猎犬号航行时被原生动物寄生虫克氏锥虫的媒介长凳蝽叮咬而感染。有医生认为查加斯病对达尔文的胃和小肠造成了永久性损伤，这使得它们在压力下更具反应性。在达尔文的理论被科学界普遍接受后，他的健康状况在晚年确实有所改善，有医生认为达尔文患有周期性呕吐综合征，这是一种定义模糊的疾病，与线粒体DNA异常有关（因此是母系遗传）。达尔文最终于1882年4月19日在家中因心脏病发作去世，当时妻子艾玛和几个孩子在场。晕船症：在环球航行等待起航时，达尔文就感到“心悸和心脏周围疼痛”，但他将这些症状藏在心里，整个航行过程中，他一直晕船，但不是一般的晕船，而是随着航行的进行病情越来越严重。1825年他穿越英吉利海峡访问巴黎时，也经历过同样的症状。恐慌症/惊恐发作：半夜醒来时感到“非常害怕”，“艾玛离开我时我很紧张”以及歇斯底里的哭泣等，这种描述是惊恐发作的特征。达尔文还出现过惊恐障碍的其他症状，如濒死感、颤抖、出汗和心悸（DSM-5）。已知此类发作发生在患有线粒体疾病的患者身上。这些发作都发生在夜间，把达尔文从睡梦中惊醒，这表明这种症状可能是由于抑制失败而不是激素过度或不适当释放造成的。1839年1月结婚后，病情加重，恶心、干呕、呕吐和胀气的发作频率增加。全家从伦敦搬到了肯特郡的唐恩，希望更清新的乡村空气能改善查尔斯的健康状况。然而，事与愿违。除了反复出现的头痛和心悸外，他还出现腹痛、出汗、头晕、颤抖、昏厥和视力障碍。有时他非常嗜睡，只能“躺在沙发上什么也不做” 。晚年，他出现了记忆丧失、无法说话和部分瘫痪的症状。他还有过垂死的感觉，有时会歇斯底里地哭泣，他的这这些病症经常在他经历了多种压力刺激下才会发生的，比如担忧的时候、或者在高温下进行体力消耗。达尔文病的诊断按时间顺序排列：诊断及其提出年份和考虑状态。1849：神经性消化不良/加重性消化不良、抑制痛风（诊断不再被认可）1863：Waterbrash/胃酸反流是唾液和胃酸的混合物，会导致口腔出现难闻的酸味。这是慢性胃酸反流 (GERD) 的一种可能症状。（诊断反映了部分症状，但不是疾病的全部范围）1865：晕船的持续，贝格尔号航程（诊断被认为是错误的）1888：疾病的后遗症， Valparaiso瓦尔帕莱索（诊断被认为是错误的）1920：心因性——压抑敌意的父亲、心因性 – 隐性同性恋（诊断被认为是错误的）
1954：神经症——压抑对父亲的敌意（诊断被认为是错误的）1959：抑郁性精神病、查加斯病（诊断被认为是错误的）1965：阵发性心动过速（诊断反映了部分症状，但不是疾病的全部范围）1965：心因性——母亲去世后无法缓解的悲痛（诊断被认为是错误的）1966：嗜睡症，“糖尿病性高胰岛素血症”（诊断不再被认可）1977：卟啉症、心因性 – 压抑敌意的妻子（诊断被认为是错误的）1987：吡咯尿Pyroluria（诊断被认为是错误的）1990：慢性疲劳/肌痛性脑脊髓炎（诊断反映了部分症状，但不是疾病的全部范围）1994：肾上腺功能不全（诊断反映了部分症状，但不是疾病的全部范围）1997：恐慌症、梅尼埃病（诊断反映了部分症状，但不是疾病的全部范围）2000：特应性皮炎（诊断反映了部分症状，但不是疾病的全部范围）2005：“系统性”乳糖不耐受症、阿斯伯格综合症（诊断被认为是错误的）2009：心因性——对奴隶制的厌恶（诊断被认为是错误的）2009：周期性呕吐、幽门螺旋杆菌感染（诊断反映了部分症状，但不是疾病的全部范围）2012：肠易激综合症（诊断反映了部分症状，但不是疾病的全部范围）2018：慢性伯氏疏螺旋体病（莱姆病）（诊断被认为是错误的）达尔文及其医生、同事和同时代人做出的诊断：神经性消化不良、加重性消化不良、抑制性痛风、诈病（“假装”）、水肿、后遗症。据称他在乘坐贝格尔号航行期间获得的：晕船的后遗症，与贝格尔号的航行，长期疾病的后遗症瓦尔帕莱索，布鲁氏菌病，查加斯病，疟疾。心因性、心理诊断：神经衰弱、焦虑性神经症、精神神经症、抑郁性精神病；心因性——压抑对父亲的敌意、潜在的同性恋、对奴隶制的憎恶；对母亲去世的未解决的悲痛、父子关系；恐慌症、强迫症、创伤后应激障碍；阿斯伯格综合症。肠道疾病和紊乱：膈疝、乳糖不耐症（“系统性”）、克罗恩病、周期性呕吐 (CVS)、幽门螺杆菌感染、肠易激综合征 (IBS)。克罗恩病是一种更常影响回肠末端的疾病，但是现代医生从临床角度全面否定了这一诊断，他们指出达尔文的主要胃肠道症状是呕吐，这是克罗恩病的一个不常见特征。后来，对达尔文胡须上的一些毛发进行DNA分析后，人们再次提出了这一诊断，分析显示，他身上有与克罗恩病相关的DNA，但这一证据也远没有说服力。单靠这个诊断无法解释达尔文的严重头痛、视力障碍、肌肉颤动、恐惧发作、记忆丧失发作、歇斯底里地哭泣、心悸以及怕热怕冷等症状。另一种观点认为IBS可能解释了部分症状，但IBS症状主要集中在下肠，而达尔文的症状则更多地集中在胃和上肠。IBS与便秘或腹泻有关，有时交替出现。达尔文在1865年为他的医生写的笔记中写道：“排便正常且良好”，这一陈述似乎与IBS诊断不符。感染：牙周炎、布鲁氏菌病、恰加斯病、疟疾、幽门螺杆菌感染、慢性疏螺旋体病（莱姆病）卟啉症和红斑狼疮（系统性红斑狼疮，SLE）会导致尿液变化。在长期患病期间，达尔文咨询了许多医生，包括海德兰和本斯琼斯医生，他们都因尿液研究而闻名。达尔文本人指出，“尿液稀少（因为不喝水）冷时常常有很多粉红色沉淀物...” 。（沉淀物可能是结晶磷酸盐化合物，会在冷尿液中沉淀。）卟啉症会导致尿液呈紫色变化；SLE 与蛋白质（蛋白尿）有关。达尔文的尿液肯定经过检查，如果存在这些变化，一定会被注意到。在达尔文时代，通常红斑狼疮的预后不佳。如果诊断结果为系统性红斑狼疮，达尔文不可能活到73岁。有其他说法达尔文反复发作的脓肿实际上是系统性红斑狼疮患者可能出现的皮肤结节，然而这种说法不太可能，因为系统性红斑狼疮结节的特点是无痛。达尔文的诊断包括：室上性心动过速、慢性疲劳、肾上腺功能不全、恐慌症、梅尼埃病、特应性皮炎、周期性呕吐（CVS）、幽门螺杆菌感染。曾经考虑过的诊断被认为是错误的，但有几个诊断准确地反映了达尔文的一些症状。因此，这些诊断不能被视为不正确，而只是不完整的，没有涵盖疾病的全部范围。达尔文的湿疹被诊断为特应性皮炎，与此同时，他经常会复发性疖子。他在热带地区时，抓伤也感染了。他患有惊恐发作和其他可能被认为是惊恐障碍的症状 。他的心悸是室上性心动过速 (阵发性心动过速)引起的。他有偏头痛症状，伴有头痛和视力障碍，还有前庭功能紊乱和头晕 。达尔文有慢性疲劳和纤维肌痛、肠易激综合征和心血管疾病的症状。如今被诊断患有心血管疾病的患者经常会出现晕动病，就像达尔文的晕船一样，并且会因压力，包括愉快的事件（“积极压力”）而发作，这也是达尔文病的特征。达尔文偏头痛与肠胃表现可以用腹型偏头痛来解释，纤维肌痛也是偏头痛的合并症状。首选诊断：母系遗传的成人发病的线粒体DNA病理突变，MELAS型，这个诊断解释了达尔文的所有症状或这些主要症状的并发症。达尔文小时候很健康，成年后健康状况逐渐恶化，在达尔文的理论被科学界普遍接受后，他的健康状况在晚年确实有所改善，症状改善也可能有病理生理学原因，带有突变DNA的线粒体可能处于生存劣势，并随着时间的推移而减少。外周血白细胞中最常见的病理突变体A3243G的线粒体会随着年龄的增长而减少，并且被认为在具有分裂细胞的其他组织中也会减少。线粒体为细胞产生能量，以ATP的形式存在。细胞中线粒体的数量各不相同，从几百到几千不等，具体取决于细胞的能量需求。与其他细胞器不同，线粒体含有自己的DNA，即mtDNA。mtDNA比nDNA更容易发生突变；细胞经常同时含有“野生”（正常运作）DNA和突变的mtDNA，这种情况称为异质体。当细胞分裂时，线粒体会随机流向子细胞，因此这些子细胞的异质体水平可能会有所不同。
人类的线粒体是母系遗传的；精子中存在的少量线粒体无法在受精卵中存活。成熟的卵子含有数千个线粒体。由于线粒体减少，同一母亲和同一卵巢的卵子在成熟过程中的增殖在异质体水平上存在很大差异。
与核DNA突变导致的遗传病不同，致病性线粒体DNA突变导致的疾病并不取决于突变的性质，而是取决于异质体的水平和突变DNA在身体组织中的分布。因此，不同的突变可能导致相似的症状，而相同的突变可能导致非常不同的症状。由于原始卵子的异质体变异，同一个母亲的怀孕可能会导致自然流产、儿童早期致命疾病、后代成年后患病或外表健康的个体患病。
线粒体疾病会影响高能量需求细胞的功能。这些细胞包括大脑和自主神经细胞、肠神经系统细胞、脑内皮细胞、心脏传导细胞、心肌细胞、视网膜神经节细胞和神经内分泌细胞。这些细胞的功能障碍会导致不同身体系统出现症状，从而导致多系统疾病。
上期文章我们讲过达尔文外公外婆是近亲结婚，达尔文又娶亲舅舅的女儿为妻子，相当于两次近亲结婚繁殖![]()
达尔文的哥哥：伊拉斯谟·阿尔维·达尔文 (1804-1881) ，他患有腹痛和嗜睡症；今天他可能会被诊断为患有慢性疲劳综合症。他的症状与他弟弟的线粒体DNA突变相同，但异质体水平较低。达尔文的妈妈：苏珊娜（1765-1817），患有慢性病，小时候她患有呕吐和脓肿，怀孕时也“困难”，花很多时间躺在床上，并且患有最有可能是妊娠剧吐的疾病。她还会晕车，宁愿坐四轮马车也不愿坐马车。她抱怨说“除了我之外，其他人看起来都很年轻”。她的症状是周期性呕吐综合征（CVS）中可能出现的症状；女性患者在怀孕期间经常会出现妊娠剧吐。
达尔文的舅舅：托马斯·韦奇伍德 (1771-1805) 是苏珊娜最小的弟弟，他短暂的一生中大部分时间都身体不好。学生时代，他患有头痛，后来又患上了严重的腹痛，并且“会痛苦地在地上打滚”。在前往西印度群岛的旅途中，他还晕船，整个航程都被困在船舱里，呕吐和腹痛。他在34岁时因服用鸦片止痛过量而死。他的症状与今天所谓的腹型偏头痛相符，这种疾病可能与CVS和相同的线粒体DNA突变有关。
关于腹型偏头痛的内容介绍：腹型偏头痛AM：引起儿童厌食、恶心、呕吐或面色苍白的偏头痛亚型
达尔文的姨妈：玛丽·安妮·韦奇伍德 (1778-1786) 是家中最小的孩子，身材矮小，身体和智力发育迟缓。她患有反复发作的癫痫，随后出现部分瘫痪和间歇性失明。她在八岁时死于进行性痴呆症。她的症状是 MELAS 综合征的典型症状，与A3243G线粒体 DNA 突变有关。
家族中的其他兄弟姐妹也出现了一些不明确的症状，如社交和认知能力下降，而苏珊娜姐妹的女儿也有类似的问题。尽管症状不那么具体，但A3243G突变也可能出现社会心理异常。两个兄弟患有震颤；一个一生都有震颤，另一个在晚年患上了典型的帕金森病。
达尔文外公家族疾病介绍：达尔文外公韦奇伍德家族的遗传病：线粒体疾病
达尔文的十个孩子所患疾病的时间顺序与父亲的疾病不同。他们的病情在儿童时期更为严重；幸存下来的七个孩子长大成人后基本健康，寿命也正常，他们的疾病似乎彼此之间没有关联，也与他们父亲的疾病无关。除了其他症状外，孩子们还患有各种感染。他们的疾病可能至少部分是由于父母的血缘关系，因为这种关系的孩子可能更容易受到感染。![]()
查尔斯·达尔文的后代在多大程度上受到近亲繁殖的影响？他孩子的近亲繁殖系数为0.0630，这意味着预计他们的常染色体基因组中超过6%是纯合的。由于近亲结婚，达尔文的子女遭受有害隐性等位基因影响的风险增加，这是近亲繁殖的典型影响。众所周知，查尔斯·达尔文的六个有长期婚姻史的子女中有三个患有不育症（威廉·埃拉斯谟、亨丽埃塔、伦纳德）。有人指出，这种不明原因的不育症最可能的原因可能是由于近亲繁殖而导致达尔文后代中出现某种隐性常染色体减数分裂突变。![]()
长子：威廉·伊拉斯谟·达尔文（1839-1914）,没有记录显示威廉患有任何不寻常的疾病。即使在晚年因狩猎事故失去一条腿后，他仍然很活跃。他是一位成功的银行家，已婚，但没有孩子。
长女：安妮·伊丽莎白（安妮）·达尔文（1841–1851）十岁的安妮因长期患病而去世。她的病是在一次急性感染（猩红热）之后出现的，而这种感染被可靠地认为是进行性粟粒性结核病。二女儿：玛丽·埃莉诺·达尔文 (1842)，从出生起就一直没有茁壮成长，并在3周大时死亡，房间霉菌孢子和其他室内污染物积聚，可能是导致她死亡的原因。三女儿：亨利埃塔·“埃蒂”·艾玛·达尔文（1843–1927），她也患上了猩红热和类似伤寒的疾病，并复发成为慢性病患者。她大部分时间都让她呆在家里，后来她最终完全康复并且结了婚，活到了84岁。她没有孩子。二子：乔治·霍华德·达尔文（1845-1912）乔治成为了一名数学家、天文学家和剑桥大学的天文学教授。他被选为皇家学会院士 (FRS)，并担任皇家天文学会会长。1905年，他被授予爵士称号。他已婚，育有五个孩子，其中一个在婴儿时期夭折。幸存下来的孩子也都非常有成就。达尔文家族的姓氏通过乔治的男性后代传承下来。四女儿：伊丽莎白·贝西·达尔文（1847-1926），终身未婚。达尔文描述她会奇怪地颤抖，并做出奇怪的鬼脸，例如贝西高兴时会把手指举到脸上的习惯。贝西的动作符合面部或运动抽搐的症状，这种情况在儿童中并不少见，但在男性中更常见。抽搐可能是图雷特综合症的一部分，而图雷特综合症可能与注意力障碍和抑郁等症状有关。轻度图雷特综合症可以解释贝西的异常动作和异常举止。图雷特综合症的遗传基础似乎很复杂，尚不十分清楚。一些研究提供了常染色体显性遗传的证据，因此，近亲结婚的后代患此病的几率不会增加。然而，罕见的隐性基因也可能对此病有贡献，有趣的是，此病曾在近亲结婚的家庭中被描述过。三儿子：弗朗西斯·弗兰克·达尔文（1848-1925）没有关于弗兰克的重大疾病的记录。他于1913年被封为爵士。弗朗西斯有两个孩子，比三任妻子都长寿。四儿子：伦纳德·“伦尼”或“利奥”·达尔文（1850-1943），被认为是一个体弱的孩子，他的学业因疾病而推迟。1862年，他感染了猩红热，随后他与家人在英格兰南部疗养了很长一段时间才康复并服役20年，他退役成为一名经济学家，当选为国会议员，后来担任人口遗传学家罗纳德·费舍尔的导师。他完全摆脱了童年疾病，是达尔文家族中寿命最长的一位，享年93岁。他结过两次婚，但没有孩子。五儿子：贺拉斯·达尔文（1851-1928）除了儿童发烧，贺拉斯小时候还经历过一些奇怪的事情。10岁时，这些事情被称为“痉挛”或颤抖。他的父亲将它们描述为最奇怪的发作：一天发作数次，颤抖、喘息、歇斯底里地哭泣、半抽搐性运动，感觉非常痛苦。这些半抽搐性运动在过去几天里有所减少，并且从未伴有意识丧失”。这些发作似乎是儿童期单症状躯体形式障碍的典型表现。贺拉斯对家里的德国家庭女教师Camilla Ludwig产生了强烈的感情，这些发作可能是为了让她更接近他。无论如何，当Camilla被送往汉堡探望她的母亲时，他的症状有所改善。除了这些发作之外，他被认为身体虚弱。他患有消化不良，1863年，他先于父亲成为“水疗”疗养院的病人。成年后，他完全摆脱了这些困扰；他取得了土木工程师资格，创立了剑桥科学仪器公司，当选为英国皇家学会院士，担任过一届剑桥市长，并于1918年被授予爵士称号。他已婚，育有三个孩子。六儿子：查尔斯·沃林·达尔文（1856-1858）查尔斯出生时，母亲已经48岁了。在一张与母亲的合影中，他表现出唐氏综合症的特征，这种疾病在高龄母亲的孩子中更为常见。患有这种先天性疾病的患者更容易受到感染；这种易感性可能因父母的血缘关系而加剧，这可能是导致他死于猩红热的原因。
达尔文的孩子们在早年死亡率高，成年后男性生育力低，表现出较低的生殖适应性。这似乎并不是简单地从他们的父亲那里遗传下来的，因为查尔斯和他的兄弟姐妹都活到了成年，达尔文本人的生育能力也正常，有十个孩子可以证明这一点。然而，达尔文孩子们的低生殖成功率可以用达尔文-韦奇伍德谱系推断的近交衰退现象来令人满意地解释。然而，父母的血缘关系可能是造成孩子患病的原因之一，他们不仅容易感染疾病，而且，也许其中一个孩子患上了特殊的神经精神疾病（图雷特综合症）。
查尔斯·达尔文及其子女所遭受的许多健康问题都可以解释为达尔文家族中两种截然不同的遗传过程的汇合所致。虽然达尔文的大部分健康问题可能是由从母亲那里遗传的线粒体遗传疾病引起的，但他子女的许多健康问题可能与查尔斯和他的妻子埃玛·韦奇伍德的血缘关系有关。
上述关于近亲繁殖对查尔斯·达尔文子女可能产生的影响的研究主要集中在近亲繁殖对生殖适应性的影响上。然而，必须考虑到，除了生殖成功率之外，近亲繁殖还可能影响多种性状。根据群体遗传学原理，近亲繁殖的主要影响是近亲繁殖后代基因组纯合性的增加。关于近亲繁殖对发病率的影响，有大量证据表明，近亲结婚的后代罕见的隐性孟德尔遗传病的发病率增加。从这个意义上讲，与非近亲结婚的后代相比，堂兄妹结婚的后代患先天性疾病的风险估计增加约 1.7–2.8%，并且在大多数情况下，这些缺陷可归因于常染色体隐性遗传病。
此外，近亲繁殖已被证明会影响大量多因素或复杂疾病，如高血压、冠心病、中风、癌症、单相/双相抑郁症、哮喘和痛风以及消化性溃疡，并且如上所述，近亲繁殖会增加感染疾病的易感性。因此，研究查尔斯·达尔文的十个孩子所遭受的健康问题将会很有趣，因为有些问题可能与他们父母的血缘关系有关，而另一些问题则可能直接遗传自他们的父亲。
1859年11月11日，查尔斯·达尔文在写给哈佛大学植物学家阿萨·格雷的一封信中谈到了自然选择的进化论：“……我完全承认，我的后裔改良理论无法令人满意地解释许多困难，但我不可能相信一个错误的理论可以解释我认为它确实解释的那么多事实。基于这些理由，我放弃了我的主张，并相信困难会慢慢消失……”
四、遗传代谢障碍疾病IEMS
1、遗传代谢障碍疾病IEMS
IEM疾病任何年龄均可发病，可以从胎儿期至老年期间发病，常以1岁为界分为早发型和晚发型，晚发型的患者一般酶活性比早发型的高，所以晚发型疾病程度也会比早发型的轻微，但是目前有些晚发型的患者预后没早发型的好，因为早发型的患者有些出生足跟血时候能筛查出来，或者早期急性期发作在专业的一线城市儿科代谢医生的诊断下确诊疾病，早期诊断进行疾病管理或者手术干预（肝移植）大部分能有正常的发育情况，而晚发型的患者出生时候因为代谢能力好，很多足跟血筛查没能查到异常代谢物，往往儿童晚期或者成年期急性期发作，在临床诊断方面又面临很多曲折，导致无法确诊，不能第一时间确诊，导致有些晚发型患者急性期发作很大可能会致残致死。
晚发型IEM疾病神经系统的临床表现具有高度的异质性，主要表现为癫痫、认知功能减退、精神行为异常、急/慢性脊髓病、运动障碍、周围神经病及肌肉病，而且这部分患者多在首次发病前生长发育正常，所以极易被误诊为后天获得性疾病，如脑炎、脊髓炎或其他变性病。
如果有的IEM疾病因不能及时诊断，以及进行错误的治疗，就会加重患者疾病进程，导致患者致残致死。例如将尿素循环障碍UCD患者，急性期昏迷、谵妄、癫痫、呕吐等症状当脑炎治疗，并进行皮质类固醇与大剂量丙球蛋白静脉注射等错误治疗方法，造成患者脑水肿脑损伤。
关于遗传代谢障碍疾病IEMS的介绍可以查看往期文章：
遗传代谢障碍疾病IEMs的诊断方法：遗传代谢组学检测
精神疾患的患者群体的出路：积极诊断遗传代谢障碍疾病（IEM/IEMS）
2、常见的遗传代谢障碍疾病（IEM）的类型：
根据上述介绍的多种人体生化代谢通路，这些通路引起障碍就会引起多种遗传代谢障碍疾病（IEM）,下列列举的都是比较常见的IEM类型：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 （2）维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；（4）胆固醇合成与代谢障碍 ，（5）肌酸代谢障碍。
遗传代谢障碍疾病 (IEM) 的特征是由于遗传疾病导致上述代谢酶缺陷，从而导致蛋白质、碳水化合物和脂质的积累或排泄减少。尽管 IEM 通常在儿童期就已诊断出来，但青少年期和成年期发病的变体可能伴有较少的躯体表现和更多的精神表现，这常常妨碍精神科医生识别原发性精神疾病和继发性精神疾病之间的区别。通过半结构化诊断访谈和经过验证的问卷进行评估，青少年和成年 IEM 中报告的精神疾病包括抑郁症、焦虑症、精神病、注意力缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍、躁郁症和强迫症。提出使用诊断筛查器和多学科 IEM 诊所来帮助临床医生进行诊断过程，防止诊断延迟并提高对 IEM 精神表现的认识。更具体的IEM类型的精神异常表现可以查看往期文章第五节介绍：
3、IEMS确诊的好处
很多患者家属表示“这些遗传代谢紊乱的疾病都是罕见病，即使确诊了也是没药治的，还花那么多代价确诊有什么用呢？”，我们认为确诊有下面的好处
可以评估家系患者患病情况：比如哥哥确诊了是某个疾病，那么根据遗传模式可以分析同胞弟弟以及爷爷奶奶是否是患者（轻度症状），或者携带者，那么根据确诊后可以进行疾病管理，以及家系成员生育风险评估。
比如往期文章这个家庭的大女儿要是能早点确诊，进行疾病规范治疗也许不会死亡，同时弟弟嘉嘉确诊早的话，很大可能能避免这次急性危机发作造成的后果，同时也能诊断二女儿与爸爸的患病情况，和二女儿以后结婚生育风险的避免。
往期文章：以精神异常为首发的一家三口一死一残的晚发型遗传代谢障碍疾病
帮助其他患者确诊：临床有时候患者确诊了一些新发突变的点位或者新的疾病基因，那么这些点位就会在医生和科研人员的评估下入基因库，这样就能帮助更多其他的患者确诊，确诊了就会有患者的圈子，那么患者就不会在疾病的旅程里感到那么的孤单。
得到治疗：
很多患者家属有误区，认为从古至今精神异常都是无解的，再加上一些污名化言论都是这些患者是疯子、守村人、生育子女也会患病等等，可是随着现代医学的诊断发现，这类精神疾患的患者很多是由于各类IEM疾病引起的。
随着医疗的发展，有部分遗传代谢障碍疾病是有一部分规范治疗办法的，例如补充辅酶因子、循环底物优化代谢；饮食管理减少不可代谢物质，这类患者早期得到确诊，以及及时规范治疗，可以阻止脑神经损伤，患者智力与身体发育可以得到正常的发展，确诊后管理好当下疾病，有时候可以使疾病不至于恶化，给患者争取个时间差，等待将来基因疗法来治愈。
往期文章介绍的这个家庭，大姐姐、四弟弟和爸爸出现精神异常发作，一直是按精神病方面的姑息治疗（针对精神异常症状的治疗），所以这类精神异常，会反复出现，由于没有确诊，所以没有正确的治疗方式去管理疾病，反复急性期间基层医院以精神疾病进行治疗，以至于姐弟后面出现急性代谢期，临床有些没能及时确诊的这类IEM疾病的患者，很多急性期死亡都没能确诊病因，比如文章里面嘉嘉的大姐姐。
疾病能被更多医疗研发团体关注：如果患者确诊几率小，那么这个疾病确诊人数就不多，就会失去很多机会，比如：药厂研发药品治疗、医疗团队对疾病的关注与研发疾病的护理机会。
4、IEMS疾病与未来根治性疗法
IEMs的治疗目标是纠正代谢缺陷，主要治疗原则包括限制缺陷酶底物的摄入的饮食疗法、辅酶因子治疗、排氮剂促进毒性代谢产物排出、鸡尾酒疗法和肝移植疗法等。一大部分IEMs病种可防可控，若及早发现、正确干预，患者甚至可以无病健康生存。
遗传代谢障碍疾病（IEM）当下的治疗方法：
遗传代谢障碍疾病的营养管理（饮食疗法）
除了一部分类型IEM疾病可以肝移植根治，IEM的目前疗法都不是能治愈这类疾病的疗法，而且有的患者因为未能及时治疗出现脑损伤后遗症，因为脑损伤不可逆，就目前的疗法是不能治疗脑损伤的，未来疗法主要探讨的是治愈性疗法：基因疗法、酶替代疗法、干细胞疗法等，其中基因疗法与酶替代疗法可以根治患者这类代谢障碍疾病，干细胞疗法与脑机接口刺激可以修复人体神经（脑神经与肌肉神经等），这些未来疗法的配合治疗，可以将改变患者目前的医疗困境，此类疗法目前大部分在研发阶段，相信不久的将来会临床应用于患者治疗，现阶段患者需要管理好疾病与营养，等待医疗进步的那一天。
遗传代谢障碍疾病的未来治愈性疗法
本文参考（部分）：
Buchanan RD: Syndrome du jour: the historiography and moral implications of diagnosing Darwin. Stud Hist Philos Sci. 2021, 90:86-101. 10.1016/j.shpsa.2021.09.006
Goldstein JH: Darwin, Chagas', mind, and body. Perspect Biol Med. 1989, 32:586-601. 10.1353/pbm.1989.0038
Finsterer J, Hayman J: Mitochondrial disorder caused Charles Darwin's cyclic vomiting syndrome. Int J Gen Med. 2014, 7:59-70. 10.2147/IJGM.S54846
Darwin Correspondence Project, “Letter no. 18”. (1825). Accessed: November 16, 2021: https://www.darwinproject.ac.uk/letter/?docId=letters/DCP-LETT-18.xml.
Darwin Correspondence Project, “Letter no. 13”. (1825). Accessed: November 16, 2021: https://www.darwinproject.ac.uk/letter/?docId=letters/DCP-LETT-13.xml.
Darwin CR: The autobiography of Charles Darwin 1809-1882. Barlow N (ed): Collins, London; 1958.
遗传代谢障碍疾病的营养管理（饮食疗法）
治疗遗传代谢障碍病的辅酶、排氮剂、线粒体鸡尾酒疗法
遗传代谢障碍疾病的未来治愈性疗法
人体生化循环糖、脂肪、卟啉、氨基酸、嘧啶代谢通路
矿物质、金属（微量元素）吸收和运输代谢障碍类疾病
营养素或辅酶因子缺乏的遗传代谢障碍疾病
蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症
线粒体脑肌病
脂肪酸代谢障碍
胆固醇合成与代谢障碍
碳水化合物代谢障碍：糖异生、葡萄糖果糖代谢障碍、糖原累积
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
累及眼睛、肝脏、肾脏、心脏、肌肉损伤的遗传代谢障碍疾病
遗传代谢障碍疾病的眼科表现
遗传代谢障碍疾病IEMs的合并症：头痛与偏头痛
遗传代谢障碍疾病IEMs的合并症：胃肠道功能障碍与饮食障碍
