大部分遗传代谢障碍疾病IEMs都存在酶活性障碍，导致患者某个代谢通路受阻，从而引起不可代谢底物堆积身体内引起一系列问题，而酶替代疗法ERT原理是通过输注患者缺乏的酶，提高患者代谢酶活性，让患者的代谢障碍的通路可以顺通。
底物减少疗法SRT不是直接纠正酶缺陷，而是旨在降低无法被缺陷酶完全代谢的化合物的生物利用度（“底物减少”），从而恢复途径的稳态平衡，降低积累底物的负担。苯丙酮尿症 (PKU) 的饮食治疗通常被认为是 SRT 的第一个原始应用，尽管它不是药物。
酶替代疗法ERT与底物减少疗法SRT，是目前遗传代谢障碍疾病IEMs患者的过渡性疗法，旨在帮助患者在基因疗法问世前，使用此类疗法减少疾病对身体的伤害，使患者通过早期治疗，在一定程度上可以无病健康生存。
通过十几年的临床观察，此类过渡疗法的安全性与技术成熟性，得到了患者与医生的认可，因为最终这类疗法会被基因疗法所替代，加上持续治疗费用高导致患者接受程度不高，所以医疗机构研发的热情也不高，但是如果没有这类过渡性疗法，很多患者目前的健康与生活又会受到疾病的影响。
一、酶替代疗法ERT
ERT是基于终生定期静脉注射特定酶，这些酶是从利用重组DNA技术专门生产这些酶的细胞中纯化的，用于缓解患者酶功能受损的情况，是目前治疗几种溶酶体贮积症最合适的疗法。自1991年第一种ERT被批准用于治疗戈谢病（β-葡萄糖脑苷脂酶缺乏症）以来，其他几种酶也已获准用于临床。ERT 是一种昂贵的治疗方法，每年花费约10- 20 万美元。
虽然ERT可有效减少粘多糖贮积症 (MPS) 患者尿液中的糖胺聚糖 (GAG) 以及肝脏和脾脏的体积，但 ERT对气管和支气管、骨骼和眼睛等软骨器官的影响较小，这可能是因为其在特定组织中的渗透性有限。目前配方的ERT也不能穿过血脑屏障，因此中枢神经系统不能通过 ERT 治愈。这对于以认知能力下降为特征的重度 MPS I 和 MPS II 尤为重要。
1、ERT的安全性
重组酶是在连续的人类（成纤维细胞）或动物细胞系（中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞）和植物细胞中产生的，是溶酶体酶的纯化形式。所得的糖蛋白在寡糖链上存在甘露糖-6-磷酸 (M6P) 残基。这使得酶能够与细胞表面的 M6P 受体特异性结合，从而使酶进入细胞并靶向溶酶体，随后分解积累的底物。
首次有效的 ERT治疗是在戈谢病患者中进行的 ，在过去 15 年中，ERT 已经开始用于治疗其他溶酶体贮积症，包括某些类型的粘多糖贮积症 (MPS)。
临床试验和现实环境的结果证实了 ERT 在治疗这些多系统进行性疾病方面的有效性和安全性。用于治疗 MPS 的输注重组酶大部分被输送到内脏器官，如肝脏、肾脏和脾脏。由于输注的酶与M6P受体快速结合并被内脏器官吸收，因此在血液循环中的半衰期很短。已知只有一小部分重组酶可以到达骨软骨和眼睛，这解释了为什么即使经过长期治疗，这些器官/系统的改善仍然有限。此外，由于重组酶无法穿过血脑屏障 (BBB)，ERT 对中枢神经系统 (CNS) 受累没有任何益处 。
ERT治疗MPS的方案要求每周静脉输注重组酶。ERT 是一种终生疗法，每次输注需要 3 至 4 小时，具体取决于酶和剂量。可能会发生严重的输注反应；接受 ERT 治疗的患者很少发生危及生命的过敏反应 。由于存在这种风险，大多数输注都是在医院进行的，但据报道，家庭输注对某些患者来说是可行且安全的，因此现在已为部分 MPS I 和 MPS II 患者提供家庭治疗。对于任何 MPS 患者，家庭治疗的可行性都应基于治疗医生、患者及其看护者的风险/收益评估。
总体上可以说，ERT 对所有类型的 MPS 的理想目的是相同的：减少糖胺聚糖 (GAG) 积累和器官肿大、促进生长（通过改善骨骼结构）和减少骨骼畸形、改善关节活动范围 (ROM) 以及改善呼吸功能、心脏功能、听力、视力和生活质量 (QoL)。ERT 分子的主要缺点是它们无法穿过血脑屏障并治愈中枢神经系统病变。
2、ERT在MPS中的主要作用和局限性
GAG 和器官肿大：
ERT 可有效降低尿液 GAG 水平至接近正常值，并改善肝脏和脾脏的大小。这种效果可长期持续。
关节：
MPS I、II 和 VI 患者的主要症状之一是关节僵硬，这妨碍了正常的日常生活活动（梳头、洗澡、穿衣、戴帽）。MPS IVA 患者则有关节松弛和其他不同的疾病，如胸廓突出、腕关节半脱位、膝外翻早期出现以及成人常见骨关节炎。ERT 对关节运动的影响可能因人而异，即使经过多年的 ERT，其影响也仅限于肩部，对其他关节的影响不大。此外，对治疗的不同反应可能是由于 ERT 开始时关节状况不同所致
心：
心脏受累是MPS的典型特征。GAG在心肌和心脏瓣膜中的沉积是复杂途径的第一步，该途径始于促炎细胞因子和基质金属蛋白酶的释放，从而激活巨噬细胞，最终损害组织 。虽然瓣膜疾病在ERT开始时出现时是不可逆的且会逐渐恶化，但心肌肥大（或假性肥大）对ERT有反应，射血分数会改善。总之，ERT改善了心肌的几何形状和收缩性，但对瓣膜结构没有明显影响。
耳鼻喉、气管和肺功能
MPS患者常出现耳、鼻、喉 (ENT) 疾病，包括复发性中耳炎和鼻窦炎、扁桃体和腺样体肥大、睡眠相关呼吸障碍（口呼吸、打鼾、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征）以及传导性和感音神经性听力损失。ERT可部分改善肺功能，但不同个体之间存在很大差异；这种改善可能仅限于治疗的头几年，并达到稳定状态。ERT对气管和支气管的解剖结构没有影响，因为气管和支气管狭窄且在呼气时容易塌陷。
耐力：
耐力测试非常适合在临床试验中测试ERT带来的改善，因为其结果在开始治疗后几个月就能看到。他们的改善在随后的几年里持续存在。然而，只有没有认知障碍且年龄不太小的患者才能够接受这些测试。
骨骼和生长：
ERT对骨骼和软骨的影响有限，部分原因可能在于渗透性不足。然而，部分的研究表明，早期开始 ERT 似乎可以改善骨骼健康和生长
眼睛：
眼睛经常出现在MPS的临床表现中。角膜混浊在 MPS I、VI 和 IVA 中更常见，视盘肿胀、视神经萎缩、视乳头水肿和视网膜色素变性均常见，部分患者在接受ERT治疗后，畏光、视力等眼部问题有所改善，但大多数患者并未观察到这一改善。
健康相关生活质量（HRQoL）：
通过上述所有评估证明了ERT后生化和临床症状的改善，但这并不能说明这些影响是否真的意味着患者及其家属的生活质量有所改善，对于没有认知延迟的患者，ERT 可有效改善 ADL、HRQoL和疼痛。目前没有足够的数据来评估更严重的MPS I 和 II 患者。
中枢神经系统：
针对 MPS 和其他溶酶体贮积症开发的ERT，到达中枢神经系统的量不足以防止中枢神经系统和神经认知功能的恶化。
3、安全性和免疫原性
安全：
根据临床试验，ERT治疗MPS的耐受性良好，安全性也可接受。部分患者报告了输液不良反应 (IAR)，例如皮疹、荨麻疹、血管性水肿、支气管收缩、鼻炎和过敏反应。大多数 IAR 通常较轻，和/或可通过中断或减慢输液速度和/或使用抗组胺药、解热药和/或皮质类固醇成功治疗。ERT期间出现的反应可能是由IgE介导或非免疫机制引起的。对于复发性IAR，如果预先用药无法预防超敏反应，则需要脱敏治疗。据报道，在 MPS I、MPS II 和 MPS VI 患者中，脱敏治疗有效。
免疫原性：
用于治疗溶酶体贮积症的大多数 ERT 都会产生抗药抗体 (ADA) 反应，这可能会降低疗效或导致超敏反应。ERT 治疗 MPS 被认为耐受性良好，安全性也可接受。然而，免疫反应对长期疗效的真正影响仍有待阐明。
二、ERT酶替代疗法的挑战
酶替代疗法 (ERT) 已成为某些类型 MPS 的标准治疗选择，因为该疗法能够立即开始治疗，既可行又安全，并能改善预后。目前的ERT有几个缺点，例如对大脑和无血管软骨的影响有限、每周或每两周输注一次，每次持续 4-5 小时、对输注酶的免疫反应、半衰期短以及成本高昂。ERT 的临床研究表明，ERT 在预防或解决神经、心血管和骨骼疾病进展方面的疗效有限。一个重点是穿透无血管软骨区域，至少稳定（如果不能逆转）肌肉骨骼疾病。尽管对某些类型的 MPS 进行早期干预已显示出骨骼发育不良和发育迟缓的严重程度有所改善，但这限制了对年轻 MPS 患者改善肌肉骨骼疾病进展的预期效果。
未来正在开发新的ERT类型以达到大脑：
(1) 利用融合蛋白与单克隆抗体靶向 BBB 上的受体。
(2) 使用来自植物凝集素、聚糖或胰岛素样生长因子 2 的蛋白质复合物。
(3) 直接输注穿过 BBB。对于 MPS IVA 和 VI，骨靶向 ERT 将成为提高骨骼和软骨治疗效果的替代方法。
1、融合蛋白
由于阻碍传统 ERT 的主要障碍是绕过 BBB，因此有几种策略可以将酶输送到大脑。一种方法是将针对特定类型 MPS 的重组人酶与 MAb 融合。BBB 具有与抗体相互作用并允许抗体穿过的受体。理想情况下，抗体会携带酶穿过 BBB 并增加大脑中的酶活性。这种方法的好处是治疗可以使用更可行的非侵入性静脉给药。
2、抗人胰岛素受体抗体
目前正在开发的一种疗法是利用胰岛素受体。这种融合蛋白使用一种 MAb，该 MAb 与一种酶结合，而该酶可与位于 BBB 上的人类胰岛素受体 (HIR) 相互作用。MAb 和酶融合蛋白经静脉注射后可穿透成年恒河猴的 BBB。然后，该酶会与脑细胞（如神经元和神经胶质细胞）相互作用，这些相互作用通常是通过细胞膜上的HIR进行的。此外，很少有患者出现输液相关反应，但需要更多研究来建立 ADA 或 IgE 抗体与临床疗效之间的关系。治疗期间 ADA 滴度稳定或降低。ERT 可稳定 uGAG，减少肝脏和脾脏体积，增加肩部屈曲，稳定认知发育商，并且很少引起输液相关反应。
3、抗人转铁蛋白受体抗体
另一种针对 MPS I 和 MPS II 的融合蛋白分别是 JR-171 和 JR-141，它们靶向 BBB 上的转铁蛋白受体 (hTfR)，该受体携带与铁结合的转铁蛋白。该技术还声称可以使用与 IDUA 融合的 hTfR-MAb（针对 MPS I）或与 IDS 融合的 hTfR-MAb（针对 MPS II）穿透 BBB。MAb 和酶融合蛋白与 BBB 上的 hTfR 相互作用并穿透屏障。
4、修饰蛋白质
植物凝集素：
另一种方法是将 MPS I 和 IIIA 的 IDUA 或 SGSH 酶与植物凝集素融合，以将酶递送至大脑。将来自蓖麻的植物凝集素蓖麻毒素 B 链 (RTB)与人类酶融合。这种融合蛋白保留了凝集素选择性和酶活性，减少了人类成纤维细胞中的 GAG 积累，依赖于糖结合和凝集素介导的内吞作用，并且独立于高 MMR 和 M6P 受体发挥作用 。
聚糖修饰：
这是一种用于治疗 MPS IIIA 的新型 ERT 包括重组人磺酰胺酶 (rhSGSH) 变体，该变体采用专有糖基修饰技术延长 rhSGSH 的半衰期并使其通过 BBB。
胰岛素样生长因子2：
对于 MPS IIIB，使用与胰岛素样生长因子 2 (IGF2) 衍生的肽融合的 rhNAGLU 通过 M6P 受体诱导内吞作用。CHO 细胞产生的 rhNAGLU 缺乏 M6P，而 M6P 可诱导受体介导的内吞作用，靶向溶酶体。IGF2 是 M6P 的天然配体，与单独的rhNAGLU相比，它能增加成纤维细胞溶酶体的摄取，减少 GAG 的储存 。
PLGA 纳米粒子：
对于 MPS I 和 II，用 7-氨基酸糖肽修饰的 PLGA 纳米粒子理想情况下可以携带相应的酶穿过 BBB 。该概念已使用来自牛的白蛋白-异硫氰酸荧光素结合物 (FITC) 作为模型药物进行了测试。
骨靶向ERT：
该机制涉及靶向羟基磷灰石，羟基磷灰石是一种仅存在于硬骨中的无机分子。在骨重吸收过程中，附着在羟基磷灰石上的药物可能会被释放，从而将药物直接输送到骨骼 。研究发现，具有重复谷氨酸序列的分子容易附着在羟基磷灰石上。
5、改变给药途径
穿透血脑屏障的一种方法是将药物直接注射到颅腔或脊髓腔内。由于脑脊液中的药物与蛋白质的结合率最低，因此与血浆相比，脑脊液中的药物半衰期更长。直接输注药物不需要改变药物或融合蛋白，因为输注的药物会破坏血脑屏障。然而，这种方法可能需要植入装置来输送药物。这种给药方式具有侵入性，可能会导致与装置相关的并发症。
鞘内 (IT)：
MPS II 患者接受 10 mg 艾杜硫酶 IT 治疗 12 个月 。I/II 期研究表明，每月 IT 艾杜硫酶治疗 6 个月后，10 mg 和 30 mg 治疗组的脑脊液 GAG 水平均降低了约 90%，此外每周额外静脉注射 0.5 mg/kg 艾杜硫酶 。II/III 期 MPS II 患者接受 IT 艾杜硫酶治疗的结果未达到评估一般概念能力和适应行为综合评分的终点 。
经 IT 给药的 MPS IIIA 患者 ERT 未能减缓患者认知能力下降。大多数患者出现与 IT 给药装置相关的严重不良反应，包括导管/端口断开、导管移位等。IT ERT 对神经认知发育未带来显著益处。
与 ICV 不同，IT 给药不需要移除等量的 CSF 来维持颅内压。然而，使用植入导管进入脊髓腔进行 IT 给药时，会发生并发症，包括导管移位/扭结/泄漏、装置故障和感染 。
因此，IT ERT 在被视为可行的治疗选择之前还有几个障碍需要克服。
脑室内：
ICV 给药需要侵入性操作。例如，ICV 给药可以使用植入头皮下的 Ommaya 储液器持续输注酶，或通过神经外科手术每周输注一次酶。Ommaya 储液器可能更舒适，输注时间更长；然而，无论哪种方法，都可能发生装置故障，如脑膜炎、出血和癫痫发作 。ICV 途径的另一个考虑因素是维持颅内脑脊液量引起的相同颅内压。添加任何药物时，都必须去除等量的脑脊液，确保颅内压不会变化太大。关于安全性和有效性的其他报告是案例研究，其程序和测量变量差异很大。因此，ICV ERT 被认为是一种可行的治疗选择。
ERT 给药途径包括 (1) 静脉内、(2) 鞘内和 (3) 脑室内 Ommaya 储液器给药。鞘内和脑室内可以植入药物输送装置，而不是注射。ERT 的目标系统是中枢神经系统、肺系统、心血管系统、肝脏和肌肉骨骼系统。然而，ERT 对这些系统的影响各不相同。
一项开放标签的 1/2 期研究 (JMACCT CTR JMA-IIA00350) 评估了脑室内注射艾杜硫酶β对粘多糖贮积症 II (MPS II) 患者的疗效和安全性。在此报告了 100 周的结果。研究对象为 6 名年龄在 23-65 个月之间的重度 MPS II 患者。艾杜硫酶β（在第 0 至第 24 周之间从 1 毫克增加到 30 毫克，最终剂量为 30 毫克）通过植入式脑脊液 (CSF) 储液器每 4 周一次脑室内注射；研究期间还持续静脉注射艾杜硫酶。疗效终点包括根据京都心理发育量表 2001 评估的发育年龄和脑脊液中的硫酸肝素 (HS) 浓度（主要结果）。在所有六名患者中，HS 浓度从基线到第 100 周均下降（40%–80%）。对于总体发育年龄，与接受静脉注射艾杜硫酶治疗的患者（n = 13）相比，每名患者从基线到第 100 周的变化差异为 +8.0、+14.5、+4.5、+3.7、+8.2 和 -8.3 个月（平均 +5.1 个月）。艾杜硫酶β耐受性良好。最常见的不良事件是发热、上呼吸道感染和呕吐。结果表明，脑室内注射艾杜硫酶β耐受性良好，可有效预防和稳定神经性 MPS II 患者的发育衰退。
6、NCL神经元蜡质脂褐质沉积症：CLN1与CLN2的酶替代疗法
使用血脑屏障穿透溶酶体酶治疗 CLN1 疾病，文献报告了一名患有 CLN1 的 68 个月大男孩，在 26 个月的时间里，每周以同情使用的方式接受与抗胰岛素受体抗体 (AGT-194) 融合的 PPT1 酶治疗，从而能够穿透血脑屏障 (BBB) ）。治疗期间，未观察到任何副作用，同时癫痫发作频率减少，生活质量改善，男孩的一般状况保持稳定。
该病例首次证明，使用与人胰岛素受体融合的 PPT1 进行静脉 BBB 穿透酶替代疗法治疗 CLN1 基本上是可行的。副作用监测不会引起不可接受或意外的安全问题。观察到的与改善癫痫控制相关的生活质量的改善使人们希望包括疾病早期阶段的患者在内的进一步稳健的临床试验将显示出积极的结果。
更多关于人胰岛素受体融合的 PPT1 进行静脉 BBB 穿透酶替代疗法，可以查看往期文章：CLN1与CLN2的酶替代疗法
7、ERT 面临多重挑战
安全性和有效性：ERT 的一个重要问题与针对这些生物制剂的免疫反应有关。中和抗体可以与酶活性位点和/或参与与目标细胞受体相互作用的配体结合，从而阻止细胞摄取，因此会降低 ERT 的治疗效果。因此，患者对频繁酶给药的免疫反应最终会影响 ERT 的安全性和/或治疗效果。这对于庞贝氏症尤其重要，因为产生抗体的新生儿对治疗没有反应，而且没有其他治疗选择。
组织靶向：为了对大多数疾病状况提供有效治疗，到达中枢神经系统 (CNS) 是 ERT 的主要挑战之一。事实上，静脉输注的重组酶无法穿过血脑屏障 (BBB) 进入 CNS 。较大的极性分子（例如用于 ERT 的重组酶）很难穿过 BBB ，而通过与针对脑内皮受体（例如胰岛素或转铁蛋白受体）的单克隆抗体融合而显示出增加脑内皮细胞转胞吞作用的酶目前正在进行 MPS 的临床研究。ERT 临床上批准用于治疗极少数疾病。对于临床批准的 ERT，主要靶向是外周部位。一旦进入循环，施用的酶的半衰期很短。施用的重组酶大部分分布到内脏器官。
细胞靶向：将酶递送至其细胞和/或亚细胞（溶酶体）靶标是另一项挑战。如果酶糖基化不足或不正确，则其结合受体、进入细胞并到达溶酶体靶标的能力可能会受到损害。这些翻译后修饰是 ERT 酶产生的限制因素。此外，肝脏中甘露糖受体的高表达水平也使得 ERT 难以递送至最需要它的组织，例如戈谢病中的巨噬细胞。
限制于可溶性酶：基于纯化酶输注的 ERT 与由溶酶体膜蛋白（例如 CLN3）突变引起的 LSD 无关，因为大规模纯化活性膜蛋白在技术上具有挑战性，并且需要脂质或类脂质环境。
由于酶替代疗法具有非特异性生物分布，且生物降解率高，导致生物利用度低，因此可能无法达到预期的治疗效果。酶替代疗法确实需要设计兼具功效和安全性的靶向递送系统来保护和处理酶。
将酶封装在纳米系统中可以克服 ERT 中的关键挑战，包括不良免疫反应和生物降解。它还可以防止非选择性生物分布，并通过增加药物吸收、酶控释放、药代动力学和药效学特性来改善药理反应。当前 ERT 纳米医学研究主要集中于聚合物纳米颗粒、脂质体和其他平台，如蛋白质聚集体 。
8、酶替代疗法ERT的未来方向：
针对 MPS 的 ERT 已经开发出来，如果在临床表现出现之前开始使用，可以提供更好的预后；然而，ERT 经常受到批评，因为成本高、每周输注不方便，以及对中枢神经系统、心血管病理、骨骼发育不良和肺功能的影响有限。ERT疗法的未来需要对其他遗传代谢障碍疾病IEMs的酶、给药途径和/或剂量进行创新，以达到传统ERT无法影响的目标组织。
酶在治疗不同疾病方面具有很高的适用性，而且在克服相关问题方面正在取得进展，导致这些治疗方法的使用稳步增长，未来将会在更多的IEMS疾病使用这类疗法。正在开发创新的生物技术策略来解决酶药物的缺点；科学家正在研究将纳米颗粒作为载体，以及病毒体、脂质体、囊泡和红细胞。此外，科学家还在进行分子修饰以改善酶的特性；科学家正在研究与抗体、DNA 或代谢物等生物分子的结合，并且正在使用 PEG 修饰进行治疗。与此同时，针对癌症 、神经退行性疾病、关节问题、炎症和感染的酶治疗应用新方法正在研究中。
三、底物减少疗法SRT
遗传代谢障碍疾病(IEM) 代表着一组日益增多的单基因疾病，大部分疾病都与代谢酶或调节蛋白的遗传缺陷有关，导致代谢阻滞引起的生化异常。尽管许多IEM的遗传联系、病理生理学和临床表现已得到充分证实，但仍然缺乏转化疗法。一些IEM的现有治疗和管理方案通常无效或昂贵，给个人、家庭和社会带来沉重的负担。IEM疗法的缺乏在很大程度上与概念挑战有关，即大部分IEM是由缺陷酶引起的功能丧失缺陷，这使得药物治疗变得困难。一种新兴的、前景光明的方法，即底物减少疗法 (SRT)，是一系列临床前/临床应用的主题。SRT 通过抑制底物的形成而不是直接修复缺陷酶，解决了与缺陷酶底物毒性积累相关的常见IEM 表型。
如今，SRT 已获得广泛关注，因为可以使用口服的小分子抑制剂给药，穿过血脑屏障以治疗中枢神经系统病理，并避免免疫反应，从而克服现有治疗的一些局限性。SRT 特别适用于中毒型 IEM，其中毒性代谢物的积累会导致急性临床失代偿。SRT 还将使那些累积的代谢物是复杂聚合物的IEM受益，由于酶缺陷，该聚合物会随着时间的推移不适当地储存在细胞内 [例如糖原累积症 (GSD)、溶酶体累积症 (LSD)]。
1、适用于由位于一系列反应步骤中的酶引起的代谢缺陷
这些步骤通常具有线性方向性。在这里，SRT疗法的基本原理是针对途径中的上游酶，抑制由于下游酶缺陷而积累（达到毒性水平）的代谢物的生物合成。一个典型的例子是尼替西农 (Orfadin TM，Sobi) 用于治疗遗传性酪氨酸血症 1 型，这是一种由延胡索酰乙酰乙酸水解酶 (FAH) 缺陷引起的 IEM，该酶催化酪氨酸降解的第六个酶促步骤。HT-1 的致病机制被认为是由于 FAH 底物富马酰乙酰乙酸的积累而导致肝脏和肾脏中琥珀酰丙酮的毒性。尼替西农是一种三酮化合物，最初开发为农用化学品，现已用于治疗HT-1 超过二十年。其作用方式是抑制酪氨酸降解途径的第三种酶 4-羟基苯丙酮酸双加氧酶 (HPPD)。
尼替西农的疗效还被评估用于治疗同一途径的另一种缺陷，即尿黑酸尿症，该疾病是由尿黑酸双加氧酶（HGD，第四步）突变引起的，尼替西农可减少尿黑酸（一种褐黄色素的毒性前体）的积累 。在一项观察性研究 中，尼替西农被用作非说明书用药，用于治疗尿黑酸尿症患者，从而减缓了临床进展 。尼替西农的一个非经典应用也值得一提，即在 PKU 小鼠模型中，它可抑制酪氨酸降解。这可弥补脑中l-酪氨酸的缺乏，而 l-酪氨酸对于多巴胺的合成至关重要，因为 PKU 中的酶（即 PAH，可将l-苯丙氨酸转化为l-酪氨酸）存在缺陷。
2、对 LSD 的应用
它们代表了溶酶体水解酶中一组异质性代谢缺陷，而溶酶体水解酶是负责降解大分子脂质和碳水化合物的酶。从生物化学上讲，LSD 的特征是中间体作为储存材料在各种组织和器官中毒性积累。
LSD 的经典 SRT 示例是在糖鞘脂 (GSL) 的代谢中发现的，其中它们的合成涉及通过高尔基体中的一组糖基转移酶将单糖单元逐步转移到神经酰胺上，而它们在溶酶体中的分解涉及一组完全不同的水解酶。首个获得市场批准的 SRT 药物是N-烷基化亚氨基糖美格鲁他（N-丁基脱氧野尻霉素，商品名 Zavesca™，Actelion）。美格鲁他抑制葡萄糖神经酰胺合酶 (GCS 或 UDP-葡萄糖：神经酰胺葡萄糖基转移酶)，即 GSL 生物合成途径中的第一个酶，以减少在戈谢病 (GD，MIM 230800) 中积累的葡萄糖神经酰胺的合成，戈谢病是一种因水解酶 β-葡萄糖神经酰胺酶 (GCase 或 GBA1) 缺陷而引起的疾病，而 β-葡萄糖神经酰胺酶对于鞘脂降解至关重要。美格鲁他之前已在临床上被评估为抗病毒药物，因为它作为葡萄糖类似物抑制病毒 α-葡萄糖苷酶 I/II。自 2003 年以来，该药物已获批用于治疗非神经性（1 型）GD，作为不适合接受酶替代疗法 (ERT) 的成人患者的二线疗法。新出现的证据表明，米格鲁他治疗 1 型 GD 的潜力部分归因于其脱靶抑制作用，例如对非溶酶体 β-葡萄糖苷酶 2 (GBA2) 的抑制作用，这表明底物减少可能不是唯一的作用方式。
最近，eliglustat (Cerdelga™，赛诺菲健赞)被批准作为一线治疗药物，这是一种更有效、高度特异性的神经酰胺类似物抑制剂，副作用比 miglustat 少，疗效与酶替代疗法相似 ，用于 CYP2D6 代谢状态合适的 GD1 成人。尽管如此，对 2 型神经性 GD 和 3 型神经性 GD的有效治疗仍然具有挑战性，因为 eligustat 不能穿过 BBB，因为这种分子被多药耐药蛋白 MDR1 识别。最近有报道称，一系列较新的中枢神经系统可及抑制剂（如 Lucerastat卢塞塔特、Ibiglustat/Venglustat文鲁司他）在治疗 2 型 GD 方面表现出良好的临床前和药代动力学结果。
许多研究都建立在这样一个前提上：一种口服药物可能具有治疗多种 LSD 的潜力，特别是那些具有神经病变表现的 LSD。由于葡萄糖神经酰胺是各种 GSL 系列的共同前体，因此 miglustat、eliglustat 和其他 GCS 抑制剂已被用于治疗神经节系列 GSL 的储存障碍。
Miglustat 还被批准用于治疗 C 型尼曼匹克病 (NPC; MIM 257220)，这是一种因细胞内脂质向溶酶体运输中断而导致神经节苷脂 GSL 积聚的疾病，因此表现出与 GD 相似的病理。研究表明，米格鲁他可以减缓 NPC 疾病进展，目前被认为是一种可以延长患者生命的疾病改良疗法。然而，另一项研究并未显示神经功能衰退的稳定。对于进一步的临床研究，更新、更有效的基于亚氨基糖的抑制剂正在临床前开发中。
3、超越小分子：基因SRT 前景光明
基因沉默方法利用RNAi 和ASO 技术，在过去十年中彻底改变了基因功能缺失分析。它们已被用于POC研究，以验证潜在的 SRT 靶点，旨在选择性下调特定基因，并评估敲低对 mRNA 和蛋白质水平的影响，以及对细胞培养和动物研究中与毒性底物积累相关的病理的影响。最近，RNAi 和 ASO 分子正在被开发成下一代疗法，作为小分子的替代方式，这导致了“基因 SRT”一词的出现。这些基因 SRT 从实验室的机械工具转化为临床上获批的治疗方法，不得不遇到许多技术障碍，包括核苷酸递送、稳定性和免疫原性。
4、SRT疗法的优势
口服方便：SRT 的一个显著优势是它的给药方式：它可以口服，这通常比已获批准的酶替代疗法(ERT) 更方便、侵入性更小，而 ERT 需要定期输注到血液中。
穿透血脑屏障：SRT 有可能穿过血脑屏障（一种保护大脑和脊髓免受血液中循环分子侵害的半透膜）。这意味着底物减少疗法可能有助于治疗该疾病的神经系统症状，由于 ERT 穿透该屏障的能力有限，因此无法有效治疗这些症状。
联合疗法：对于法布里病alpha-Gal A 酶活性极低或没有残留的患者，SRT 可能不足以作为独立治疗，这些患者可能受益于SRT和ERT的结合。双重方法可能有助于解决每种单独疗法的局限性，为管理法布里病提供更全面、更有效的策略。
在其他疾病中，SRT 已被证明对一种名为戈谢病的溶酶体贮积症有益，针对这种疾病，一些SRT药物已获批准，可作为酶替代疗法的替代方案。该方法正在被研究作为许多其他溶酶体贮积症的潜在独立疗法或联合疗法。
四、遗传代谢障碍疾病IEMS与过渡性疗法：ERT、SRT
1、遗传代谢障碍疾病IEMS
IEM疾病任何年龄均可发病，可以从胎儿期至老年期间发病，常以1岁为界分为早发型和晚发型，晚发型的患者一般酶活性比早发型的高，所以晚发型疾病程度也会比早发型的轻微，但是目前有些晚发型的患者预后没早发型的好，因为早发型的患者有些出生足跟血时候能筛查出来，或者早期急性期发作在专业的一线城市儿科代谢医生的诊断下确诊疾病，早期诊断进行疾病管理或者手术干预（肝移植）大部分能有正常的发育情况，而晚发型的患者出生时候因为代谢能力好，很多足跟血筛查没能查到异常代谢物，往往儿童晚期或者成年期急性期发作，在临床诊断方面又面临很多曲折，导致无法确诊，不能第一时间确诊，导致有些晚发型患者急性期发作很大可能会致残致死。
晚发型IEM疾病神经系统的临床表现具有高度的异质性，主要表现为癫痫、认知功能减退、精神行为异常、急/慢性脊髓病、运动障碍、周围神经病及肌肉病，而且这部分患者多在首次发病前生长发育正常，所以极易被误诊为后天获得性疾病，如脑炎、脊髓炎或其他变性病。
如果有的IEM疾病因不能及时诊断，以及进行错误的治疗，就会加重患者疾病进程，导致患者致残致死。例如将尿素循环障碍UCD患者，急性期昏迷、谵妄、癫痫、呕吐等症状当脑炎治疗，并进行皮质类固醇与大剂量丙球蛋白静脉注射等错误治疗方法，造成患者脑水肿脑损伤。
更多关于遗传代谢障碍疾病IEMS的介绍可以查看往期文章：遗传代谢障碍疾病IEMs的诊断方法：遗传代谢组学检测
2、IEMS疾病与过渡性疗法（ERT、SRT）
IEMs的治疗目标是纠正代谢缺陷，主要治疗原则包括限制缺陷酶底物的摄入的饮食疗法、辅酶因子治疗、排氮剂促进毒性代谢产物排出、鸡尾酒疗法和肝移植疗法等。一大部分IEMs病种可防可控，若及早发现、正确干预，患者甚至可以无病健康生存。
遗传代谢障碍疾病（IEM）当下的治疗方法：
除了一部分类型IEM疾病可以肝移植根治，IEM的目前疗法都不是能治愈这类疾病的疗法，而且有的患者因为未能及时治疗出现脑损伤后遗症，因为脑损伤不可逆，就目前的疗法是不能治疗脑损伤的，未来疗法主要探讨的是治愈性疗法：基因疗法、酶替代疗法、干细胞疗法等，其中基因疗法、酶替代疗法和底物减少疗法，可以根治患者这类代谢障碍疾病，干细胞疗法与脑机接口刺激可以修复人体神经（脑神经与肌肉神经等），对于IEM疾病引起的患者脑损伤，需要先根治原发性IEM疾病，才能针对患者的脑损伤进行下一步修复。这些未来疗法的配合治疗，可以将改变患者目前的医疗困境，此类疗法目前大部分在研发阶段，相信不久的将来会临床应用于患者治疗，现阶段患者需要管理好疾病与营养，等待医疗进步的那一天。
本文参考：
Concolino, D., Deodato, F. & Parini, R. Enzyme replacement therapy: efficacy and limitations. Ital J Pediatr 44 (Suppl 2), 120 (2018). https://doi.org/10.1186/s13052-018-0562-1
Chen, H.H., Sawamoto, K., Mason, R.W. et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidoses; past, present, and future. J Hum Genet 64, 1153–1171 (2019). https://doi.org/10.1038/s10038-019-0662-9
Impact of intracerebroventricular enzyme replacement therapy in patients with neuronopathic mucopolysaccharidosis type II
DOI：https://doi.org/10.1016/j.omtm.2021.02.018
Yue, W. W., Mackinnon, S., & Bezerra, G. A. (2019). Substrate reduction therapy for inborn errors of metabolism. Emerging topics in life sciences, 3(1), 63–73. https://doi.org/10.1042/ETLS20180058
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
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