人类基因由DNA组成，DNA从最基本的层面影响着我们身体的功能。DNA的特定部分称为基因，基因是提供如何为人体制造蛋白质的指令的蓝图。蛋白质在我们身体的功能中发挥着重要作用。不幸的是，这些蓝图并不总是正确的。基因变异，也称为基因突变，是我们基因内 DNA 的微小变化，可以改变蛋白质的构建和工作指令。这会影响一个人的呼吸、行走或消化食物的方式。基因变化可以遗传（从父母那里遗传下来），可以随着年龄的增长而发生，也可以由环境因素（化学物质和辐射）引起。这些基因变化发生在每个人身上，但有时可能会发生罕见的变化，通过改变特定蛋白质的功能而导致疾病。
一、基因突变
突变是基因发生的变化，可能导致信息缺失、错误或多余。人类的基因就像一本说明书。如果说明书缺页，或有添加或错误的信息，身体可能无法正常运行。有时突变会使人类的身体难以构建
一开始，我们可能会认为突变会让我们生病，但情况并非总是如此。突变是生命中常见且自然的一部分。突变发生的原因各不相同，可以是遗传的，也可以是非遗传的。
1、遗传突变：遗传下来
遗传突变是由亲生父母一方或双方遗传下来的。它们也可能传给你自己的孩子。它们可以传给几代人。
血友病是遗传突变的一个例子。
2、非遗传突变：不会遗传
非遗传性突变是由于您接触的事物或健康选择而意外发生的。
某些癌症是由环境因素引起的，属于非遗传突变。
3、基因突变引起的遗传疾病：
基因突变可导致 5000 到 8000 种遗传疾病。其中许多疾病会导致严重的健康问题。
有些疾病已经有治疗方法可以治疗。随着我们对这些疾病的了解越来越多，治疗的可能性也在不断增加。
一般遗传疾病可分为 3 种类型：单基因疾病、染色体疾病、复杂的多基因疾病
4、遗传常用的术语
人体的每个部位深处都蕴藏着特殊的信息，即遗传信息。这些信息由亲生父母传给子女。
细胞：生命最小单位。人体由数万亿个细胞组成。
染色体：每个细胞中有 23 对染色体，这些染色体是从亲生父母那里继承的。
DNA：每条染色体由脱氧核糖核酸（也称为 DNA）链组成。DNA 储存遗传信息，以便细胞能够继续制造蛋白质。它是永久性的，以染色体的形式存储在细胞核中。DNA 由两条链组成，比 RNA大得多。基因是DNA的特定部分，用于编码制造蛋白质的序列（即一组指令），DNA 的其他部分可以控制蛋白质的制造时间、地点和数量。
RNA：是 DNA 中所含遗传信息的副本。虽然DNA是遗传物质的永久存储格式，但RNA 分子有助于将这些指令转化为蛋白质。RNA在细胞核内生成后，大多数RNA会移动到细胞质，即细胞核和细胞膜之间的流体空间。RNA有很多种类型。一些RNA携带制造蛋白质的指令，而其他类型的RNA可以阻止蛋白质的生成。RNA分子在细胞中只能活跃一段时间。
蛋白质：蛋白质由基因产生，用于在体内执行特定任务。其中一些任务决定了人类的外貌或身体的正常运作能力。
基因：是核苷酸序列脱氧核糖核酸（DNA）提供细胞携带制造蛋白质的指令，这些蛋白质在体内发挥特定功能。DNA的特定部分称为基因，每个人通常从其亲生父母那里获得每个基因的两个副本。这些基因控制着从头发颜色到身高到许多其他特征的一切。细胞中的所有DNA都被包装成称为染色体的小束，位于 核（核心）每个细胞。每个细胞中有23对匹配的染色体。人类基因组计划估计，人类有大约 20000-25000个基因，这些基因以染色体的形式排列。
二、基因治疗的方法
基因治疗是通过基因添加或基因编辑来修改细胞基因组。基因治疗方法多种多样，包括：
用功能基因替换无效基因（用健康的基因副本替换致病基因）
抑制突变基因（使无法正常运作的基因失活或“沉默”）
向细胞中添加新的或外源的基因
编辑或永久操纵基因
1、基因治疗的工作原理
基因治疗旨在解决疾病的根本原因，例如基因变化。如果基因就像我们身体的蓝图，那么基因治疗可以填补图纸中缺失的部分或纠正错误。
基因治疗是利用遗传物质来治疗或预防疾病。传递的遗传物质DNA或RNA会指示改变细胞产生蛋白质或蛋白质组的方式。对于某些疾病，这意味着进行改变以解决细胞内产生过多、不足或不正确的必需蛋白质的问题。
这种新的遗传物质（例如工作基因）通过载体传递到细胞中。载体就像一个用来传递特定信息的包裹。病毒可以用作载体，因为它们已经进化到非常擅长进入细胞。科学家已经学会了如何去除病毒基因，并利用这种能力来治疗或预防疾病。在这种情况下，他们的目标是将新的遗传物质插入细胞。所有病毒载体在用于人体之前都会经过多次安全测试。
基因疗法有可能通过改变基因水平来治疗疾病，包括添加或编辑患者的细胞。基因治疗对细胞的三种常见影响是： 基因添加、基因沉默和基因编辑
基因添加：会添加一个工作基因，该基因会指示细胞如何制造更多所需的特定蛋白质。载体通常是病毒，用于将工作基因传递到细胞核中，DNA就储存在那里。这个基因现在将存在于细胞核中，这更有可能是永久性的，而且只会被给予一次。有时，治疗的目的是让新基因插入到主DNA储存器中，而有时它会留在主DNA储存器旁边 ，就像一组额外的指令。
基因沉默：是指传递的遗传物质阻止或抑制细胞中已存在的基因的活性。基因沉默通常会减少特定蛋白质的生成量。
锌指和CRISPR-Cas9基因编辑也用于沉默基因。如果基因突变导致蛋白质过度生产，则可能会使用基因沉默。另一种“关闭”基因的方法是 RNA 干扰 (RNAi)。通过阻止信使 RNA (mRNA) 产生致病蛋白质，可以阻止特定基因产生蛋白质。
要将RNAi 制成药物，开发人员需要将精细的RNA分子安全地运送到目标器官。他们需要保护RNA免于在血液中降解，防止其被肾脏过滤掉，并让其离开血管并扩散到组织中。
反义寡核苷酸（ASO）是短的合成 DNA 片段，可通过碱基配对结合 RNA 并调节其功能以抑制基因的作用。
基因编辑：通过改变或删除受影响个体基因内的信息来纠正DNA片段。遗传物质被发送以直接编辑或改变细胞内已有的 DNA 片段，以纠正由该 DNA 制造的蛋白质。基因编辑使用高度精确的技术来进行此类更改。
2、基因治疗方法通常分为体外治疗或体内治疗。
体外治疗（离体）：
细胞从体内取出并分离；然后对细胞进行修改以实现预期的基因改变，并重新引入患者体内。离体
某些细胞被从患者的身体中取出并送到实验室
科学家改变细胞内的基因
这些变化可以治疗或纠正突变
然后将细胞送回患者的身体
体内治疗：
不会从体内移除任何细胞；而是通过病毒或非病毒载体将治疗材料递送至目标细胞或组织。
基因治疗通常通过静脉注射进行
细胞在体内进行编辑
体外和体内方法都需要运载工具或载体将治疗物质运送到细胞中。
3、交付方式：载体-基因的传递工具
基因治疗的工作原理是将遗传物质（如转基因 或核酸酶）引入细胞核。用于传递遗传物质的系统称为载体。可以将载体想象成一辆微型运输卡车，将包裹（遗传物质）运送到特定位置（靶细胞）。
3.1 病毒载体：整合病毒和非整合病毒
基因治疗工具和遗传物质可以被包装到灭活病毒中，然后插入目标细胞来传递遗传物质。病毒是最常用的传递方法，可以在体外或体内传递，并可以通过两种方式促使细胞整合遗传物质：
通过宿主细胞自身的 DNA（整合病毒，如慢病毒），使其能够产生永久插入
以染色体外 DNA 形式存在（非整合病毒，如腺病毒）
注意事项：
免疫反应可能会降低病毒治疗的效率
抗体的产生可能会阻止使用同一病毒进行第二剂接种
当基因插入肿瘤抑制基因或激活致癌基因时，可能会发生插入诱变，如果载体在错误的位置整合到基因组中
3.2 化学递送方法：脂质纳米颗粒（LNP）
脂质纳米颗粒 (LNP) 是一种化学递送方法。基因治疗工具和遗传物质可以封装在脂质中，然后被靶细胞吸收。这种方法已在多种药物和疗法中得到研究，具有流程简单、设计灵活的特点。
纳米基：纳米基因传递系统使用纳米粒子作为载体来保护 DNA 或核糖核酸 (RNA)并将其传递 至细胞。碳纳米管、量子点和金纳米粒子是目前正在研究的纳米基因传递系统的一些例子。
脂质基：基于脂质的基因递送系统使用脂质（例如胆固醇、磷脂和甘油三酯）作为载体来保护 DNA 或 RNA 并将其递送至细胞。在基因疗法中添加脂质作为表面活性剂正在研究中
注意事项：
可能会对 LNP 制剂产生免疫反应
治疗需要具有更高效力的 LNP 系统
正在开发体内治疗方法及其针对非肝组织类型的能力
3.3 实物交割方式
物理传递方法可用于通过物理力将遗传物质转移穿过细胞膜。物理传递方法的一个例子是电穿孔。
电穿孔：电穿孔是一种非病毒传递方法，目前正在临床试验中研究其用于传递基因疗法。通过电穿孔，科学家使用电脉冲在细胞膜上形成临时孔隙。这些孔隙使基因疗法能够传递到细胞中，并在那里发挥作用。尽管电穿孔已在体内进行了探索，但最近的临床试验使用电穿孔在体外对患者细胞进行基因治疗。科学家继续探索这种和其他物理方法来传递基因疗法，包括弹道 DNA（也称为“基因枪”，使用力）、声穿孔（使用声音）和光穿孔（使用光 ）
注意事项：
细胞活力的潜在丧失
由于不切实际，在体内输送中的应用可能受到限制
三、基因治疗的类型
针对疾病或遗传变异的方法有很多，因此可以考虑不同的基因和细胞治疗方法。基因疗法常见方法，包括：基因添加、基因编辑、RNA治疗和细胞治疗。基因疗法是利用编码特定 RNA或蛋白质的DNA来治疗疾病。为了产生治疗效果，DNA必须被输送到细胞核中，然后细胞才能利用它影响蛋白质表达。该基因现在将存在于细胞核中，这更有可能永久存在，并且通常只需一次。
DNA质粒：是编码治疗性蛋白质的大型双链环状DNA分子。DNA质粒可用于基因添加、疫苗接种和细胞治疗。DNA质粒面临的挑战是将它们送入细胞，然后进入细胞核以发挥治疗作用。目前正在进行临床试验，以测试DNA质粒疗法的安全性和益处。
病毒载体：是经过修饰的病毒，用作将治疗性遗传物质或特定DNA序列递送到细胞中的载体。在病毒载体中，病毒基因被移除，并由治疗性 DNA 序列编码的基因、RNA 或其他物质替换，并包装在病毒外壳内。然后，病毒载体被直接递送到身体（体内治疗）或细胞（体外治疗） 以将治疗性遗传物质递送到细胞核。 体内病毒载体疗法通常仅限于一次性递送，因为对病毒的先天免疫反应通常会阻止重复给药。
1、基因添加
基因添加针对患者细胞内的缺陷基因，通过添加该基因的功能性副本来影响蛋白质表达，或通过插入不同的基因来绕过缺陷并恢复细胞功能。过去十年中已有数种疗法获得批准，并且各种递送载体方面的研究仍在持续进行。
基因如何添加：
基因添加工具使用称为载体的分子递送载体将功能基因（有时称为治疗基因或转基因）直接引入目标细胞的细胞核中。添加新基因时，通常使用体外或体内递送的病毒载体。载体是基因添加的重要组成部分。可以把这个载体想象成一个信封，用来把新基因运送到目的地。这个载体被称为载体。病毒载体是载体的一种。它被广泛使用，因为病毒天生就擅长进入细胞。为了制造载体，科学家取出病毒细胞，仅使用病毒的部分来灭活它。剩下的部分类似于病毒的轮廓，就像一个空信封，科学家可以重复使用来包装工作基因。
病毒载体递送：
病毒因其进入细胞的效率而被用作载体，并且有几种不同类型的病毒载体用于基因添加。在将转基因带入患者细胞之前，需要对载体进行改造，以消除病毒致病基因及其复制能力。改良的病毒载体不含有致病基因。靶细胞在传递基因后会分解载体。
更多关于基因添加的内容，可以查看往期文章：遗传代谢障碍疾病IEMs的未来治愈性疗法：基因添加与病毒载体类型
2、基因编辑
基因编辑-旨在修改 DNA 的基因治疗方法，基因编辑可以通过瞄准和修改选定的基因来改变患者的 DNA。虽然基因工程和DNA操作可以追溯到 20 世纪 70 年代，但随着多项技术的持续研究和新应用，基因编辑的发展在过去10年中得到了加速。
目前正在研究的技术可以添加或删除基因，或改变 DNA 的小片段。这可以通过基于核酸酶的技术在细胞中引入基因编辑工具来实现，这种技术可以切割 DNA、刺激修复并启动程序化序列改变。这些技术可能使重写 DNA 代码片段、修复致病基因突变、改变基因的小部分或改善基因表达成为可能。
简而言之，基因编辑是一种基因疗法。它们都针对疾病的病因，例如基因的变异或突变，利用遗传物质来治疗或预防疾病。大多数基因治疗方法是使用病毒载体将工作基因传递到细胞中，但病毒基因已被去除，因此只传递预期的（治疗性）基因。当携带工作基因的载体进入细胞时，它会根据需要提供新指令，以产生更多或更少的某种蛋白质。为了使身体正常运作，产生正确数量的蛋白质至关重要。基因编辑具有类似的目标，但不同之处在于传递可以直接编辑细胞内DNA片段的遗传物质。这会改变DNA编码的指令以纠正DNA产生的蛋白质并恢复正常的细胞功能。
基因编辑涉及通过多种不同的技术在DNA中创建有针对性的断裂，带有或不带有修复指令。基因编辑有两种主要技术：破坏/失活、校正/插入。
“破坏”或“灭活”导致遗传疾病的遗传物质。这可以通过关闭导致疾病的基因或破坏将补偿致病基因的单独基因来实现
通过基因断裂来“纠正”遗传物质，并提供纠正模板或“插入”新的遗传物质，让细胞用来修复突变的基
更多关于基因编辑的内容，可以查看往期文章：遗传代谢障碍疾病IEMs的未来治愈性疗法：CRISPR/Cas基因编辑
基因添加和基因编辑之间的区别：
当我们学习遗传学和突变时，我们谈到基因就像身体的说明书。一旦出现错误，身体就无法正常运作，从而导致遗传疾病。
基因治疗以不同的方式发挥作用。为了更好地理解，我们必须考虑您可能在说明书中发现的不同问题。说明书中可能包含错误的信息。例如，如果一个单词不正确，它可能会改变整个句子的含义。
2.1 基因编辑：修正手册
它的作用是：基因编辑旨在改变你的
含义：通过变更或编辑来更新说明书中的错误信息。
工作原理：不同的技术可以编辑体内的特定基因。目标是消除或创造蛋白质，以治疗或控制遗传疾病。
基因就像一本说明书。这本说明书的一页遇到一个错误的单词。要修复它，你需要更改句子中的错误单词。例如，你可能需要删除单词（关闭）、更改它或添加一个单词，这样句子才有意义。一旦你做出了必要的改变，说明书就会被编辑。基因编辑的工作原理类似。目标是编辑基因来管理或治疗遗传疾病。
2.2 基因添加：添加新页面
其作用：基因添加旨在通过添加一个不能正常工作的基因来治疗疾病。
含义：通过添加新页面来修正说明书。
工作原理：一种称为载体的运载工具将新基因运送到预定目标。目标是帮助细胞产生蛋白质，使身体按预期运作。
3、RNA疗法
是使用 RNA 形式的较短遗传物质序列来治疗或预防疾病。由于RNA序列类型众多，因此 RNA 疗法也有很多种类型，可以影响细胞功能。这些类型的疗法使用病毒载体或其他非病毒载体（如脂质纳米颗粒）进行传递。由于 DNA 不会被改变或补充，因此通常需要重复给药才能保持治疗效果（良好）。让我们来探索不同类型的 RNA 和相应的疗法：
核糖体 RNA (rRNA)：是帮助形成核糖体的 RNA，核糖体是构建蛋白质的分子机器。
信使 RNA (mRNA)：是一种中间信息，它可以在细胞的不同部位移动，提供制造蛋白质的指令。它是一种单链，可将最初存储在 DNA 中的信息从细胞核传送到制造蛋白质的细胞质中。
mRNA疗法：旨在当特定蛋白质的基因缺失、无法正常运作或对我们的身体有益时产生更多特定蛋白质。 脂质纳米颗粒 可用作将治疗性 mRNA 输送到细胞中的容器，因为它的结构可保护内容物在注射到体内后不被降解。
微小RNA（miRNA）：是一种小型单链RNA，通常以多个mRNA为目标，从而同时调节几个不同基因的表达。
miRNA 疗法：可以采用合成的双链 miRNA（也称为 miRNA 模拟物）、携带 miRNA 编码序列（天然存在或人工）的重组表达载体以及基于寡核苷酸的抑制剂（抗 miR）的形式。miRNA 疗法的测试正在临床试验中进行。
小干扰 RNA（siRNA）：是双链 RNA 分子，通常针对特定的 mRNA 以防止产生不需要的蛋白质。
siRNA疗法：是在体外设计用于靶向特定基因的表达。 目前已有 FDA 批准的 siRNA 疗法。
转移RNA（tRNA）：将蛋白质的组成部分（称为氨基酸）运送到核糖体，以帮助根据 mRNA 指令制造蛋白质。
抑制tRNA疗法：旨在覆盖错误的 mRNA 指令，这些指令可能通过过早停止蛋白质生产而导致疾病。抑制 tRNA 与错误制造的 mRNA 结合可使核糖体制造出正确、完整的蛋白质。
反义寡核苷酸(ASO)：是合成的（假的）单链分子，以特定基因的 mRNA 为目标。ASO疗法 在细胞内起作用，改变蛋白质的生成方式。ASO 可以沉默基因，从而阻止蛋白质的生成。它还可以改变 mRNA 的生成方式，进而改变蛋白质的生成方式。这些疗法在细胞中停留的时间有限，可能需要反复给药才能保持治疗效果。FDA 已批准多种ASO疗法。
RNA适体：是一小段RNA，可与特定蛋白质结合以控制其功能（例如阻断或激活），适体疗法是在体外设计的。与其他必须进入细胞才能发挥作用的RNA疗法不同，RNA适体可以紧密结合细胞外部的蛋白质，从而提供独特的治疗优势。目前已有 FDA 批准的 RNA 适体。
4、细胞疗法
是将特定类型的细胞移植到患者体内以治疗或预防疾病。根据细胞疗法的不同，细胞可以来自患病个体或未患病的供体。一些细胞疗法更为常见，例如造血干细胞（血液形成细胞）移植。根据治疗的不同，需要进行调理以使身体准备好接受生物材料，以降低免疫反应的风险并帮助身体成功接受细胞。有许多 FDA 批准的细胞疗法。
基因修饰细胞疗法（或体外基因疗法） 是基因疗法和细胞疗法的结合。它首先从体内移除患者自身的细胞。然后通过添加基因的工作副本或健康副本或修改/编辑受影响的基因来治疗某些细胞类型。然后将修改或处理过的细胞返回到患者体内。例如FDA批准的针对某些癌症形式的CAR-T 细胞疗法。
更多关于细胞疗法的内容可以查看往期文章：遗传代谢障碍疾病IEMS的未来治愈性疗法：细胞疗法与神经再生医学
5、再生医学
神经再生医学是医学领域中一个重点领域，致力于开发疗法和治疗方法来修复或替换因受伤、神经退行性疾病或其他神经系统疾病造成的受损或丢失的神经系统组织。缩小基础研究成果与临床应用之间的差距是该领域的一大挑战，但持续的研究和技术进步不断推动神经再生医学的发展。
神经再生医学研究和开发的一些关键领域包括：
干细胞疗法： 科学家正在探索使用干细胞，如胚胎干细胞、诱导多能干细胞（iPSC）和成体干细胞，来替换受损的神经元并促进神经修复。
基因治疗： 在神经再生领域，基因治疗可用于促进神经元的生长和再生，或提供支持神经元存活和功能的治疗因子。
生物材料支架： 对于神经再生医学研究人员来说，生物材料可以为神经细胞的生长和重新连接提供物理支持和指导，有助于受损神经回路的再生。
电刺激： 电刺激技术，例如脑机接口，通过促进神经可塑性和促进神经修复，在再生医学应用中显示出潜力。
四、基因治疗史
60年来，科学家在基因层面治疗疾病的目标上取得了稳步进展。查看下面的时间线来探索基因治疗中的一些关键里程碑，并了解该领域已经取得了多大的进展。
1962 年：基因疗法诞生
威廉·希巴尔斯基 (William Szybalski) 教授证明，可以通过向动物细胞中添加 DNA 来纠正基因突变。
1975 年：阿西洛马会议
鉴于全球对基因改造持怀疑态度，来自世界各地的科学家、记者和政府官员齐聚加州，讨论基因技术的未来。尽管一些知名成员表示反对，但会议最终决定继续进行基因技术研究，并执行一套严格的规则。
1993 年：发现 CRISPR
Francisco Mojica 教授在细菌中发现了具有独特重复结构的 DNA，后来被称为成簇的规律间隔的短回文重复序列 (CRISPR)。
1999-2000 年：基因治疗的挫折
基因治疗患者杰西·盖尔辛格因对基因载体产生意外免疫反应而死亡。第二年，英国和法国进行了两次基因治疗临床试验，结果 20 名男性患者中有 5 名因 DNA 突变失控而患上白血病。
2000 年：全国基因转移研究安全研讨会启动
召开第一次研讨会，讨论新的安全协议，以加强对基因转移临床试验研究参与者的保护。
2000 年：FDA 和 NIH 制定新的安全举措
美国食品药品管理局（FDA）和国立卫生研究院（NIH）合作，加强基因治疗临床试验的透明度，并遵守现有指南，以提高试验参与者的安全性。
2005 年：ZFN 用于基因改造的研究
锌指核酸酶 (ZFN) 最早是在非洲爪蛙中发现的，经证实，它可以修饰人类IL2Rγ基因中的 X 连锁严重联合免疫缺陷 (SCID) 突变，这为 ZFN 在治疗疾病中的应用带来了希望。
2011 年：植物病原体成功改造人类细胞
转录激活因子样效应核酸酶（TALEN）是一种经过基因编辑的植物病原体，以其在基因编辑中的高安全记录而闻名，它首次在临床试验中用于安全地修改人类基因组。
2012 年：发现第三代基因编辑工具
科学家 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer A. Doudna 重新编程了有毒细菌的古老防御机制，使其能够精确切割任何 DNA 分子以进行基因编辑。这些低成本的基因剪切工具被恰当地命名为 CRISPR/Cas9 基因剪刀。
2012 年：欧盟首次批准基因添加疗法
欧洲药品管理局批准首个基因添加疗法，用于治疗患有罕见遗传病脂蛋白脂肪酶 (LPL) 缺乏症的患者。
2012 年：FDA 批准首批 HPC，脐带血
FDA 批准 ClinImmune 同种异体脐带血造血祖细胞疗法，用于治疗遗传性、获得性或骨髓抑制治疗导致的造血系统疾病患者。
2013 年：FDA 批准第二种 HPC，脐带血
FDA 批准 LifeSouth 同种异体脐带血造血祖细胞疗法，适用于治疗遗传性、获得性或骨髓抑制治疗导致的造血系统疾病患者。
2016 年：FDA 批准第三种 HPC，脐带血
FDA 批准 Bloodworks 同种异体脐带血造血祖细胞疗法，用于治疗遗传性、获得性或骨髓抑制治疗导致的造血系统疾病患者。
2017 年：首个获得 FDA 批准的基因疗法
FDA 批准了 KYMRIAH®（tisagenlecleucel），这是美国首个基因疗法，适用于某些急性淋巴细胞白血病患者。
2017 年：FDA 批准首个 CAR-T 细胞疗法
FDA 批准 Yescarta®（axicabtagene ciloleucel）T 细胞疗法，适用于对一线化学免疫疗法有抵抗力或在一线化学免疫疗法后 12 个月内复发的大 B 细胞淋巴瘤成年患者。二十五
2017 年：FDA 批准体内基因添加疗法
FDA 批准了 LUXTURNA® (voretigene neparvovec-rzyl)，这是一种使用病毒载体的体内基因添加疗法。该疗法旨在替换视障患者的功能失调基因，以改善他们的视力。
2018 年：FDA 批准第四种 HPC，脐带血
FDA 批准 MD 安德森脐带血库同种异体脐带血造血祖细胞疗法，用于治疗遗传性、获得性或骨髓抑制治疗导致的造血系统疾病患者。
2019 年：FDA 批准第二种基因添加疗法
FDA 批准 ZOLGENSMA® (onasemnogene abeparvovec-xioi)，这是一种使用病毒载体的体内 基因添加疗法。该疗法适用于某些脊髓性肌萎缩症儿科患者。
2020 年：FDA 批准第二种 CAR-T 细胞疗法
FDA 批准 TECARTUS®（brexucabtagene autoleucel）T 细胞免疫疗法，用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成年患者以及复发或难治性 (r/r) B 细胞前体急性淋巴母细胞淋巴瘤（ALL）成年患者。
2021 年：基因治疗临床试验扩展
越来越多的临床试验正在进行中，以测试基因添加和基因编辑方法在治疗各种血液疾病、癌症和其他复杂疾病方面的有效性。
2022 年：FDA 批准第三种基因添加疗法
FDA 批准了 ZYNTEGLO®（betibeglogene autotemcel），这是一种体外基因添加治疗方法，适用于需要定期输红细胞 (RBC) 的成人和儿童 β-地中海贫血患者。
2022 年：FDA 批准第三种 CAR-T 细胞疗法
FDA 批准 Breyanzi®（lisocabtagene maraleucel）T 细胞疗法的两种新适应症，适用于患有大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL) 的成年患者：对一线化学免疫疗法有抵抗力或 12 个月内复发，或对一线化学免疫疗法有抵抗力或复发并且不适合进行造血干细胞移植 (HSCT)。
2022 年：FDA 批准一次性基因治疗
FDA 批准 SKYSONA®（elivaldogene autotemcel）一次性基因疗法，适用于某些儿科患者，以减缓 4-17 岁患有早期活动性大脑肾上腺脑白质营养不良 (CALD) 的男孩的神经功能障碍进展。
2022 年：FDA 批准基于病毒载体的基因疗法
FDA 批准基于腺相关病毒载体的基因疗法HEMGENIX®（etranacogene dezaparvovec-drbl） ，适用于目前使用凝血因子 IX 预防疗法、目前或过去有危及生命的出血或自发性出血事件的血友病 B（先天性凝血因子 IX 缺乏症）成年患者。
2022 年：FDA 批准非复制基因疗法
FDA 批准 ADSTILADRIN®（nadofaragene firadenovec-vncg）基于非复制性腺病毒载体的基因疗法，适用于患有高风险卡介苗 (BCG) 无反应、伴有或不伴有乳头状肿瘤的原位癌 (CIS) 的非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) 的成年患者。
2023 年：FDA 批准 T 细胞免疫疗法
FDA 批准 CARVYKTI®（ciltacabtagene autoleucel）T 细胞免疫疗法，适用于既往接受过四种或四种以上疗法的复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者，包括蛋白酶体抑制剂 (PI)、免疫调节剂 (IMiD) 和抗 CD38 抗体。
2023 年：FDA 批准脐带血细胞疗法
FDA 批准 OMISIRGE®（omidubicel-onlv）脐带血细胞疗法，适用于接受骨髓清除性治疗后患有血液系统恶性肿瘤的成人和 12 岁及以上的儿童患者。
五、基因治疗流程
基因治疗过程非常复杂，会因每个人的疾病和他们可能接受的特定基因治疗而异。由于
已有多种基因疗法获批，还有更多疗法正在研究中。
当患者开始了解基因治疗时，他们可能会对治疗本身产生实际疑问。一些患者可能还不确定基因治疗会如何影响他们的财务、家庭和职业承诺。当患者考虑接受基因治疗的影响时，也可能会受到情感影响。下面流程旨在为患者提供一些可能涉及的步骤的概述。每个患者和治疗方法都不同，某些治疗方法可能会有额外的或不同的步骤。
1、咨询期
在开始基因治疗之前，与多学科团队进行讨论可能有助于患者，了解他们的疾病和治疗方案，以便他们做出明智的决定。可能涉及与遗传咨询师、移植团队和/或其他专家的探索性咨询。
患者注意事项：
在此咨询期间，患者将收到大量新信息并会见多位新的医疗保健专业人员。腾出时间进行预约和旅行可能具有挑战性，尤其是在考虑旅行费用、工作或学校承诺以及护理责任时。当他们了解基因治疗并开始了解可能涉及的内容以及他们对这个想法的感受时，患者可能需要时间来消化他们收到的信息。患者还可以寻求医疗保健专业人员、家人、朋友和/或支持团体的支持。
2、预处理准备
对于体外基因疗法，可能需要收集细胞以用于制造过程。这些疗法是通过在体外对患者自身细胞进行基因改造来制造的，以创建个性化治疗。体内治疗通常提前制造并仅需运送到护理地点。
患者注意事项：
细胞采集可能需要患者在医院或附近短暂停留。在等待治疗准备就绪并开始治疗期间，患者可以制定切实可行的治疗计划，为治疗之旅的下一步做好准备。这可能包括安排休假或放学时间、以及联系保险公司以确定他们的福利可以涵盖哪些内容。
3、治疗调理
对于某些疗法，可能需要进行预处理。调理方案可能使用化疗或免疫抑制药物。调节的目的可能包括消耗患者的细胞以便植入新的细胞和/或减轻对基因治疗的免疫反应。可以采用清髓性治疗或减低强度治疗方案，取决于患者的年龄和健康状况、疾病状态和具体的基因治疗。涉及调理的基因治疗可能需要患者在专门的治疗或移植中心或医院附近停留。
患者注意事项：
调理方案存在风险，咨询期间的全面教育将有助于确保患者了解治疗的这一阶段，并能够做出明智的决定，决定是否继续进行基因治疗。许多用于调理方案的药物会引起副作用，包括感染、不孕、脱发、恶心和呕吐、腹泻、口腔溃疡或口干。支持性治疗可能有助于控制部分（但不是全部）副作用。专业基因治疗站点和移植中心的医疗保健专业人员将在治疗前、治疗期间和治疗后提供持续的建议和支持。
4、基因治疗程序
基因治疗通常作为一次性治疗进行。根据具体的基因疗法，它可以通过静脉注射或直接注射到肿瘤或受影响的器官中。对于一些涉及调节的体外疗法，可能需要住院隔离期，因为患者在新的、改良的细胞植入之前有感染的风险。
患者注意事项：
多学科护理团队将帮助患者了解手术期间和手术后的情况。接受体外基因治疗且需要调理的患者将需要护理团队的持续支持。
5、治疗后
在基因治疗后的数月和数年内，患者需要跟进他们的护理团队，以评估他们对治疗的反应并监测副作用。为了帮助医学界更好地了解基因治疗的安全性和有效性的长期情况，患者可以加入基因治疗患者登记处。
六、伦理问题：生殖细胞基因编辑
人类的生殖细胞被称为生殖系细胞或生殖细胞，是那些将基因从父母传递给子女的性细胞（卵子和精子）。生殖系基因编辑涉及在实验室培养皿中改变卵子、精子细胞或早期胚胎（即受精后五天）的特定基因。生殖系基因编辑会去除、破坏、改变或纠正性细胞中基因内有缺陷的DNA元素。
生殖系基因编辑的基础研究正在进行中，研究人员正在对这些生殖系细胞进行基因编辑研究。在基础研究中，编辑后的生殖细胞不会植入女性子宫以实现怀孕为目的。国际科学界的共识是，目前将生殖系基因编辑应用于临床或以实现怀孕为目的还为时过早。
美国、欧洲、英国、中国和世界上许多其他国家都禁止在临床上使用生殖系基因编辑。即便如此，了解为什么有些人可能对未来几年使用该技术感兴趣仍然很重要。体细胞基因疗法通常用于治疗患有遗传疾病的患者。体细胞疗法涉及将遗传物质转移到我们现有细胞的某些目标部分，而且据估计，普通人总共有 37.2 万亿个细胞，即使是其中的一小部分也是很多细胞！
拥有或携带缺陷基因的父母可能会对生殖系编辑技术感兴趣。早期胚胎只有少数细胞，因此用于编辑的目标细胞数量会少得多。随着胚胎的发育，这些少数经过编辑的细胞会分裂，再分裂，理论上可能会导致孩子出生时拥有许多具有所需编辑的细胞。胚胎编辑方法的替代方法是编辑父母一方的生殖细胞（卵子或精子），目的是使用体外受精(IVF) 来创建具有所需基因变化的受精胚胎。然而，必须强调的是，目前许多国家出于充分理由禁止在临床上使用生殖系基因编辑，因为与其使用相关的重大科学、伦理和安全问题。
1、生殖系基因编辑的伦理问题
即目前使用生殖系细胞基因编辑技术来尝试预防尚未出生的人的疾病既不安全也不有效，并且目前关于这一过程的未知数太多，无法进行临床应用。
由于遗传病是遗传的，当经过处理的胚胎发育、出生并将编辑的基因传给自己的孩子时，生殖系基因编辑的临床应用可能会对多代人产生影响。在接受治疗的患者一生中，可能无法完全了解或认识到编辑个体和更广泛人群的潜在益处和潜在危害，并且需要研究许多代人才能了解长期影响。
生殖系基因编辑在临床应用的潜在好处在于，理论上它可以预防未出生婴儿的遗传疾病，但也存在相当大的风险。有些风险尚不清楚，但其他风险则已为人所知：
脱靶效应：如上所述，基因编辑的目的是在细胞内进行有针对性的基因改变。脱靶效应是除了预期的基因改变之外对基因组产生的不必要的改变。所有基因编辑技术都可能在基因组中除预期位点以外的位置产生脱靶突变。在对早期胚胎进行临床生殖系基因编辑时，脱靶效应有可能对多个器官和身体系统产生危险的影响。毕竟，为临床使用而编辑胚胎的目的是确保随着胚胎的生长，所需的编辑包含在所有细胞中；潜在的危险脱靶效应也可能包含在部分或所有细胞中。
嵌合体：是与临床生殖系编辑相关的一种风险，在这种编辑中，单个被编辑的人体内存在着多个具有不同基因组成的细胞群。如果在将最初的单细胞胚胎分裂成两个细胞后进行基因编辑，则可能会出现嵌合体。例如，如果在双细胞阶段，其中一个细胞获得一种编辑，而另一个细胞具有不同的编辑或没有编辑，则可能产生嵌合体。嵌合体是有问题的，因为如果胚胎中的所有细胞都没有所需的编辑，所要预防的遗传疾病仍可能发生。或许更重要的是，目前嵌合体的影响是不可预测的；它可能导致完全不同的疾病或影响胚胎发育，有可能阻碍发育到足月。
在考虑临床生殖系编辑的潜在风险和益处时，值得注意的是，对于那些有可能生出患有罕见遗传病的孩子的父母来说，还有一种选择，即体外受精 (IVF) 的 PGD。PGD 代表植入前遗传学诊断，涉及在体外受精 (IVF) 过程中、将胚胎移植到子宫之前从胚胎中取出一个细胞进行基因检测。只有没有遗传病的胚胎才会被植入。虽然这种替代方法也存在伦理方面的考虑，但它的安全性比临床生殖系基因编辑更为可靠。很少有疾病无法通过体细胞基因治疗或体外受精 (IVF) 的 PGD 方法治疗。
目前，对于未来是否应允许将生殖细胞基因编辑用于临床，仍存在很多争议和担忧。
七、遗传代谢障碍疾病IEMS与基因疗法
1、遗传代谢障碍疾病IEMS
IEM疾病任何年龄均可发病，可以从胎儿期至老年期间发病，常以1岁为界分为早发型和晚发型，晚发型的患者一般酶活性比早发型的高，所以晚发型疾病程度也会比早发型的轻微，但是目前有些晚发型的患者预后没早发型的好，因为早发型的患者有些出生足跟血时候能筛查出来，或者早期急性期发作在专业的一线城市儿科代谢医生的诊断下确诊疾病，早期诊断进行疾病管理或者手术干预（肝移植）大部分能有正常的发育情况，而晚发型的患者出生时候因为代谢能力好，很多足跟血筛查没能查到异常代谢物，往往儿童晚期或者成年期急性期发作，在临床诊断方面又面临很多曲折，导致无法确诊，不能第一时间确诊，导致有些晚发型患者急性期发作很大可能会致残致死。
晚发型IEM疾病神经系统的临床表现具有高度的异质性，主要表现为癫痫、认知功能减退、精神行为异常、急/慢性脊髓病、运动障碍、周围神经病及肌肉病，而且这部分患者多在首次发病前生长发育正常，所以极易被误诊为后天获得性疾病，如脑炎、脊髓炎或其他变性病。
如果有的IEM疾病因不能及时诊断，以及进行错误的治疗，就会加重患者疾病进程，导致患者致残致死。例如将尿素循环障碍UCD患者，急性期昏迷、谵妄、癫痫、呕吐等症状当脑炎治疗，并进行皮质类固醇与大剂量丙球蛋白静脉注射等错误治疗方法，造成患者脑水肿脑损伤。
更多关于遗传代谢障碍疾病IEMS的介绍可以查看往期文章：遗传代谢障碍疾病IEMs的诊断方法：遗传代谢组学检测
2、IEMS疾病与基因疗法
IEMs的治疗目标是纠正代谢缺陷，主要治疗原则包括限制缺陷酶底物的摄入的饮食疗法、辅酶因子治疗、排氮剂促进毒性代谢产物排出、鸡尾酒疗法和肝移植疗法等。一大部分IEMs病种可防可控，若及早发现、正确干预，患者甚至可以无病健康生存。
遗传代谢障碍疾病（IEM）当下的治疗方法：
除了一部分类型IEM疾病可以肝移植根治，IEM的目前疗法都不是能治愈这类疾病的疗法，而且有的患者因为未能及时治疗出现脑损伤后遗症，因为脑损伤不可逆，就目前的疗法是不能治疗脑损伤的，未来疗法主要探讨的是治愈性疗法：基因疗法、酶替代疗法、干细胞疗法等，其中基因疗法与酶替代疗法可以根治患者这类代谢障碍疾病，干细胞疗法与脑机接口刺激可以修复人体神经（脑神经与肌肉神经等），这些未来疗法的配合治疗，可以将改变患者目前的医疗困境，此类疗法目前大部分在研发阶段，相信不久的将来会临床应用于患者治疗，现阶段患者需要管理好疾病与营养，等待医疗进步的那一天。
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遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
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