卡斯蒂利亚的乔安娜，历史上被称为疯女胡安娜(西班牙语：Juana la Loca )，是上文《亨利八世都铎王朝基因诅咒》亨利八世第一任妻子凯瑟琳的亲姐姐。她是特拉斯塔马拉家族的卡斯蒂利亚女王伊莎贝拉一世与阿拉贡国王斐迪南二世的女儿。后来她的哥哥约翰、姐姐伊莎贝拉和侄子米格尔相继去世，胡安娜成为卡斯蒂利亚和阿拉贡王位的假定继承人。1504年母亲去世后，她成为卡斯蒂利亚女王。这位王女含金汤匙出生，手握巨大财富、土地与权力地位的女王，因为家族近亲+远亲通婚导致她基因带有这类精神异常类的遗传病IEM风险，胡安娜的这些精神异常症状，可以从上往下追溯到她的外祖母、她的孙子卡洛斯和曾孙女玛丽亚。
她在精神疾病期间频繁的生育、饱受长期的丧亲之痛（母亲与丈夫接连死亡）、丈夫的不忠以及长达46年的监禁和隔离，给她带来诸多的痛苦与压力，这一切使她精神错乱和不稳定状态更加严重。这位悲剧女王可能不是自己的错，而是一颗基因定时炸弹，炸弹的爆发伴随围绕她生命中最重要的男人父亲、丈夫与儿子相继的权力斗争，将这位女王后半生长期处于禁锢的精神障碍痛苦里。
西班牙哈布斯堡王朝由美男子腓力三世（腓力一世）与胡安娜结婚而建立，该王朝最后一位国王查理二世，一生患有多种疾病，身心严重残疾，因此在西班牙历史上被称为“被诅咒的人”，他直到4岁才会说话，8岁才会走路。身材矮小、虚弱、瘦削、智力低下且有特殊面容突出的嘴唇与长下巴，被描述为一个对周围环境不感兴趣的人（无行动性人格），他18岁第一次结婚，29岁结婚，没有留下后代。根据目前对临床遗传学的了解以及历史学家收集的有关查理二世健康状况的信息，我们可以推测他患病的根源。因为他的近亲繁殖系数很高（F = 0.254），预计 25.4% 的常染色体基因组是纯合的。从这个意义上说，查理二世同时患有两种由隐性等位基因决定的IEM遗传性疾病（多基因的遗传性疾病），即联合性垂体激素缺乏症 (CPHD, OMIM 26260) 和远端肾小管酸中毒 (dRTA, OMIM 602722)，可以解释其复杂临床特征的一个重要部分。
一、乔安娜（胡安娜）的精神异常
胡安娜母亲伊莎贝拉一世和父亲斐迪南育有五个孩子：阿拉贡的伊莎贝尔、阿斯图里亚斯王子胡安、卡斯蒂利亚的胡安娜、阿拉贡的玛丽亚和 阿拉贡的凯瑟琳。胡安娜从未被期望成为西班牙女王，毕竟，胡安娜有哥哥姐姐，她的姐姐伊莎贝拉和哥哥胡安。
哥哥胡安不幸于1497年去世，年仅19岁，可能是死于肺结核；姐姐伊莎贝拉于1498年去世。哥哥胡安唯一的女儿死产，姐姐伊莎贝拉在生下儿子米格尔后不久就去世了，米格尔于1500年去世，还不到2岁，接二连三的顺位继承人死亡迅速将胡安娜推上了新的位置。
1、潜在诊断
分裂情感性障碍（抑郁型）
从16岁起，胡安娜搬到佛兰德斯并与菲利普结婚后开始出现精神病症状（包括妄想、严重混乱的行为以及后来的幻觉）。这些症状大多伴随着她整个青春期和成年早期的严重抑郁发作。
胡安娜符合分裂情感性障碍的诊断标准。诊断需要有重度情绪障碍的症状，在她的病例中是重度抑郁症，并且在情绪障碍发作前两周至少有精神分裂症标准A中的两种症状。与她的症状相符的DSM-V标准如下所列；该障碍的信息仅包括胡安娜报告的症状，而不是诊断的所有可能症状
分裂情感性障碍 DSM-V 诊断标准：
持续的疾病持续时间，除精神分裂症的标准A外，还存在严重的情绪发作（躁狂或抑郁）；重度抑郁发作必须包括抑郁情绪。
精神分裂症标准A：
以下两种或两种以上症状，每种症状在 1 个月内（如果成功治疗，则持续时间更短）持续很长一段时间。其中至少有一种必须属于以下前三种。
妄想
幻觉
行为极度混乱或精神失常
在整个患病期间，在没有发生重大情绪发作（躁狂或抑郁）的情况下，出现幻觉和妄想持续两周或更长时间。
符合严重情绪发作标准的症状在疾病活跃期和残留期的大部分时间内都会出现。
这种紊乱不是由某种物质（例如滥用药物或药物）或其他潜在疾病的影响所致。
胡安娜的妄想内容
胡安娜的妄想主要集中在她对丈夫的不忠以及与其他女人的关系的极度关注，即使在丈夫死后，这也是她精神病的反复症状。
嫉妒型：当个人妄想的中心主题是其配偶或爱人不忠时，即属于此亚型。
重度抑郁症DSM-V诊断标准：
A. 在同一 2 周内出现以下 5 种（或更多）症状，表明与之前的功能有所变化：至少有一种症状是 (1) 情绪低落或 (2) 兴趣或愉悦感丧失。注意：不包括明显归因于其他医疗状况的症状。
几乎每天，一天中的大部分时间都处于抑郁情绪，这可以通过主观报告（例如，感到悲伤、空虚、无望）或他人的观察（例如，流泪）来表明。（注：在儿童和青少年中，可能表现为易怒的情绪。）
几乎每天大部分时间对所有或几乎所有活动的兴趣或乐趣明显减少（根据主观描述或观察结果）。
不节食时体重明显减轻或增加（例如，一个月内体重变化超过5％），或几乎每天都食欲减少或增加。（注意：对于儿童，考虑未能达到预期的体重增加。）
几乎每天都会失眠或嗜睡。
几乎每天都会感到疲劳或精力不足。这些症状会导致临床上显著的痛苦或损害社交、职业或其他重要功能领域。
该事件不能归因于某种物质的生理影响或其他医疗状况。
2、胡安娜病情的精神症状
关押在修道院负责胡安娜的起居是德尼亚侯爵，他的信件构成了我们关于她此后生活的大部分证词。
神经质：1496年，16岁的胡安娜与菲利普结婚，在他们整个婚姻期间，菲利普很少忠诚，而胡安娜并没有对这种不忠视而不见。相反，她变得非常嫉妒，会公开和私下愤怒地向丈夫发火。当发现菲利普的情妇之一是一位迷人的宫廷女士时，她甚至对这位女士进行了暴力攻击，剪掉了她所有的头发，然后用剪刀刺伤了她的脸。随后，菲利普会躲避他的妻子，导致她在走廊里走来走去，哭泣、抽泣，一次连续几个小时撞在墙上。玛丽亚·何塞·卢比奥 (2010) 汇编的传记数据表明，此时她开始表现出精神病症状，包括嫉妒妄想，因丈夫的不忠而加剧，以及以不可预测的激动为特征的混乱行为。不久之后，她的抑郁症状开始出现，正如威廉·普雷斯科特在《费迪南和天主教徒伊莎贝拉统治史》中所述，乔安娜陷入了深深的忧郁状态，她的症状符合重度抑郁发作的诊断标准。据说她每天都会哭，拒绝履行任何宗教义务，也拒绝洗澡或打理自己的外表。乔安娜不睡觉，长时间不活动（第十三章）。乔安娜只带着仆人搬到了另一个国家，因此她很难适应。然而，她的行为被认为过于奢侈，以至于她的母亲伊莎贝尔决定派她的私人修道士去和乔安娜谈话，后来，他告诉他们女儿的状况很糟糕。
精神崩溃和精神分裂症症状：胡安娜在一生中的不同时期都曾精神崩溃、情绪失控、失去理智、情绪不稳定。1502年末，胡安娜和菲利普一起前往西班牙拜访伊莎贝尔和斐迪南；然而菲利普必须返回佛兰德斯处理事务，胡安娜因怀孕晚期而被禁止与他同行。她的仆人说，胡安娜经常威胁他们，并保证她会独自逃走去见菲利普，无视战争的威胁，也不顾她和孩子的生命安全。在他们的婚姻中，她经常出现嫉妒妄想，但在菲利普不在的时候，她的痴迷和症状变得更加严重。在他离开后，胡安娜开始表现出紧张性精神失常的行为；她会一动不动地坐上好几天，眼睛盯着地面。她的抑郁症状伴随着精神病，据说她被“迷住了”，不睡觉、不吃饭，也说不出几句话。
在这段隔离期间，她表现出了精神分裂症的迹象；自言自语，似乎无缘无故地嚎啕大哭，哭泣时不断敲打墙壁，拒绝进食，几乎不睡觉。她最终在孤独中生下了孩子，这可能使她的病情恶化，形成产后抑郁症。
非典型行为：尽管丈夫的抛弃和不忠给她带来了巨大的痛苦，但当胡安娜深爱的丈夫于 1506年因伤寒去世时，年仅28岁的胡安娜仍然伤心欲绝。当时胡安娜怀着凯瑟琳，她拒绝交出菲利普的遗体，一直把他的棺材放在身边。她带着棺材走了很长的路，把它放在床边，甚至在吃饭时也把它放在身边。据称，她有时会打开棺材亲吻和拥抱遗体。在她哀悼的时候，她的王国开始在她身边瓦解。事实上，她自己的儿子查尔斯在她被囚禁的时候残忍地从她身边夺走了婴儿凯瑟琳。失去了她唯一的安慰，也是菲利普留下的最后痕迹，让她陷入了极度的痛苦之中，她开始绝食，直到女儿回到她身边。
偏执狂：菲利普死后，胡安娜一直坚信她的丈夫是死于中毒而不是伤寒，这是一个毫无根据但并非完全不可能的暗示。为此，她被贴上了妄想症的标签。由于她不断恶化的精神状态，她的儿子查尔斯宣布她不适合统治，并于1509年接替母亲成为君主。他将胡安娜关押在卡斯蒂利亚的一个修道院，在修道院期间，胡安娜对受托照顾她的修女们表现出不满，并指控她们曾试图以各种越来越不可能的方式杀死她。这让人们相信，偏执已经渗入胡安娜的思想并占据了她的内心。然而，胡安娜确实殴打了仆人，这在当时并不罕见。
隔离：因为胡安娜的精神病与政治与权力的考虑，胡安娜曾多次被强行单独监禁，这种隔离可能导致她的精神状态严重恶化，最明显的是在修道院期间，她儿子查尔斯下令禁止探望她，即使是直系亲属也不行，修女们也不许和她说话。胡安娜最终孤独地度过了她生命的最后46年，她被剥夺了与人交往的权利，也几乎没有什么可以刺激她的精神。侯爵写道，她曾说过要结束自己的生命，这在今天是一种严重抑郁症的症状。
遗传学：根据病症的推测胡安娜的精神异常来自于她的外祖母伊莎贝拉，而且胡安娜的父母属于远亲通婚，这在遗传上给胡安娜的精神疾病带来了很多风险，胡安娜的外婆葡萄牙女王伊莎贝拉，这位女王以“疯狂女王”的名声而闻名，她的精神疾病影响了西班牙后几代皇室成员，伊莎贝拉在丈夫死去后被继子送入阿雷瓦洛城堡幽禁，最后在精神疯狂中度过晚年，她儿子死后是她的女儿胡安娜的母亲伊莎贝拉一世继承王位。胡安娜死后，她的孙子卡洛斯和曾孙女玛丽亚也“疯了”，分别患有抑郁症和精神分裂症。
1555年4月12日，卡斯蒂利亚的胡安娜在被囚禁了46年后去世，享年75岁。她的遗产分给她的六个孩子。她的儿子查理成为西班牙国王和神圣罗马帝国皇帝查理五世；她的儿子费迪南继承查理成为神圣罗马帝国皇帝；她的女儿埃莉诺曾担任葡萄牙女王和法国女王；她的女儿伊丽莎白是丹麦女王；她的女儿玛丽亚是匈牙利女王；她最小的女儿凯瑟琳与胡安娜一起被囚禁了十年，后来成为葡萄牙女王。 在这六位君主的统治下，哈布斯堡王朝一直延续到18世纪。
这位贵为王女含金汤匙出生，手握巨大财富、土地与权力地位的女王，因为家族遗传史导致她基因带有这类精神异常类的遗传病（IEM）， 她在精神疾病期间频繁的生育、饱受长期的丧亲之痛（母亲与丈夫接连死亡）、丈夫的不忠以及长达46年的监禁和隔离，给她带来诸多的痛苦与压力，这一切使她精神错乱和不稳定状态更加严重。这位悲剧女王可能不是自己的错，而是一颗基因定时炸弹，炸弹的爆发伴随围绕她生命中最重要的男人丈夫、父亲与儿子相继的权力斗争，将这位女王后半生长期处于禁锢的精神障碍痛苦里。
3、特拉斯塔马拉家族
当思考文艺复兴时期的重要人物时，尤其是英国亨利八世统治时期，人们会想起英国都铎王朝、法国瓦卢瓦王朝、勃艮第王朝和哈布斯堡王朝的强大家族。更有影响力的家族是西班牙被忽视的特拉斯塔马拉家族，尽管他们默默无闻。这个家族与都铎王朝、瓦卢瓦王朝和哈布斯堡王朝等家族联姻，影响深远。
特拉斯塔马拉家族于1369年掌权，是卡斯蒂利亚和阿拉贡王位的统治者世系。特拉斯塔马拉王室在卡斯蒂利亚与阿拉贡的军事斗争期间统治了整个时期。他们的家族靠大量近亲繁殖维持，这导致了一系列争夺卡斯蒂利亚王位合法性的争议性斗争。从1369年亨利二世掌权到费迪南和伊莎贝拉统一王位，这个家族最终统治了卡斯蒂利亚。
本文讲到的胡安娜就是这个家族伊莎贝拉一世的女儿，从特拉斯塔马拉家族的族谱来看，胡安娜的祖先有近亲与远亲通婚史，这些给胡安娜的精神病遗传史增加了很多风险因素。
特拉斯塔马拉家族最著名的成员之一是西班牙的伊莎贝拉一世。她嫁给了阿拉贡的费迪南 (费尔南多)，统一了卡斯蒂利亚、莱昂和阿拉贡的领土。伊莎贝尔和费迪南育有七个孩子，包括四个幸存的女儿，分别是伊莎贝拉、玛丽亚、胡安娜和凯瑟琳。这些女儿后来都成为了女王；伊莎贝拉和玛丽亚都嫁给了葡萄牙国王，乔安娜在伊莎贝尔死后成为继承人，凯瑟琳成为英格兰都铎王朝的王后。
伊莎贝尔的孙女中可以数得上几位王后：
胡万娜（乔安娜）的女儿：就有埃莉诺，她与弗朗索瓦一世结婚后成为法国王后，与曼努埃尔一世结婚后成为葡萄牙王后；伊莎贝拉，丹麦、挪威和瑞典女王；玛丽，匈牙利和波西米亚女王，后来查理五世的低地国家摄政王；以及葡萄牙王后凯瑟琳。
凯瑟琳与亨利八世的女儿：玛丽一世，上期文章提到过凯瑟琳的家族遗传导致她与亨利八世的生殖模式发生特敏性，以及她女儿玛丽一世，因为父母双方有异常家族史，可能导致玛丽身患各类疾病（焦虑症、失眠症和神经痛）也无子嗣。上期文章：都铎王朝的杰奎塔诅咒：婴儿早夭、君主精神异常的凯尔抗原阳性与麦克劳德综合征McLeod
最小的女儿玛丽亚：伊莎贝尔的孙女伊莎贝拉成为了神圣罗马帝国的皇后，贝阿特丽斯成为了萨伏依公爵夫人。
二、西班牙哈布斯堡王朝与查理二世
西班牙哈布斯堡王朝由美男子腓力三世（腓力一世）与本文的胡安娜女王结婚而建立。
1、近亲通婚率高
在大约两百年的时间里，西班牙哈布斯堡王朝的国王一共缔结了11对婚姻。这些婚姻大部分是近亲结婚：两对叔侄女婚姻（腓力二世与他的侄女奥地利的安娜以及腓力四世与他的侄女奥地利的玛丽安娜），一对双重堂兄妹婚姻（腓力二世与他的第一任妻子葡萄牙的玛丽），一对堂兄妹婚姻（神圣罗马帝国皇帝查理五世与葡萄牙的伊莎贝拉），两对堂兄妹远房亲戚婚姻，一对堂兄妹婚姻和两对堂兄妹三代亲戚婚姻。总共有9对（81.8%）是三代亲戚或更近的近亲结婚。
2、查理二世国王一生中患有许多不同的疾病
其中一些可能是由于近亲繁殖导致的纯合性增加的结果，因为近亲结婚的夫妇的后代患病率更高，而且一般来说，由从共同祖先遗传下来的罕见、有害的隐性等位基因的表达会导致有害的健康影响。
西班牙哈布斯堡王朝的最后一位国王查理二世，一生患有多种疾病，身心严重残疾，因此在西班牙历史上被称为“被诅咒的人”。他直到4岁才会说话，8岁才会走路，身材矮小、虚弱、瘦削、智力低下且有特殊面容突出的嘴唇与长下巴，他被描述为一个对周围环境不感兴趣的人（无行动性人格）。当他18岁第一次结婚，29岁再次结婚，没有留下后代。他的第一任妻子谈到他早泄，而他的第二任妻子则抱怨他阳痿。
他患有偶尔出现的血尿和肠道问题（经常腹泻和呕吐）。当他只有30岁时，他看上去就像一个老人，脚、腿、腹部和脸部均出现水肿。在他生命的最后几年，他几乎无法站立，并且患有幻觉和抽搐。他的健康状况每况愈下，直至39岁时在发烧、腹痛、呼吸困难和昏迷后英年早逝。根据目前对临床遗传学的了解以及历史学家收集的有关查理二世健康状况的信息，我们可以推测他患病的根源。
查理二世所遭受的一些健康问题可能是由有害的隐性基因的作用引起的，因为他的近亲繁殖系数很高（F = 0.254），预计25.4%的常染色体基因组是纯合的。从这个意义上说，查理二世同时患有两种由隐性等位基因决定的IEM遗传性疾病（多基因的遗传性疾病），即联合性垂体激素缺乏症 (CPHD, OMIM 26260) 和远端肾小管酸中毒 (dRTA, OMIM 602722)，可以解释其复杂临床特征的一个重要部分。
CPHD：最常见的遗传原因是PROP1 (5q) 突变，该突变会导致垂体激素多种内分泌缺陷。这种异常的激素表型会导致身材矮小、肌张力低下和肌无力、失控人格以及不育/阳痿和胃肠道症状，这些都是查理二世大部分临床特征的特征。任何额外的身体压力都会加剧这些临床表现，常导致剧烈腹痛、发烧和嗜睡，随后出现低血容量性血管塌陷。
dRTA：是一种罕见的肾脏疾病，与尿液酸化机制改变有关，由ATP6V0A4 (7q) 或ATP6V1B1 (2q) 基因的隐性突变引起的。查理二世年幼时肌肉无力、佝偻病、血尿以及相对于身体尺寸而言头部较大均可能归因于这种遗传疾病。这样，我们可以推测，查理二世表现出的大部分症状可以用两种不同的遗传疾病来解释，这两种遗传疾病是由两个不连锁基因座上的有害隐性等位基因产生的。显然，患病个体患有两种非常罕见的隐性性状的可能性一定很低，但必须考虑到，近亲繁殖可能导致即使对于不连锁的基因座，两种隐性性状也会关联。此外，最近利用 SNP 和微卫星标记的研究表明，近亲结婚的个体的基因组纯合度往往高于根据系谱信息所预期的，这表明查理二世的基因组纯合度可能高于推断的 25.4%。
查理二世于1700年去世，西班牙哈布斯堡王朝的血脉也随之消亡，一个新的王朝法国波旁王朝，在西班牙建立。在历史文献中，人们经常推测，西班牙哈布斯堡王朝内部对近亲通婚的强烈偏好导致了该王朝的灭亡。为了将自己的遗产掌握在自己手中，西班牙哈布斯堡王朝开始越来越频繁地通婚，结果在几代人的时间里，就出现了致命的近亲繁殖，导致西班牙哈布斯堡王朝的男性血统灭绝。
西班牙国王查理二世的肖像
3、婴儿与儿童死亡率高
西班牙哈布斯堡家族的婴儿和儿童死亡率非常高。从1527年到1661年菲利普二世和查理二世分别出生的时候，西班牙王室有34个孩子，其中10 个（29.4%）在1岁前死亡，17个（50.0%）在10岁前死亡。由于长期的近亲结婚，西班牙哈布斯堡家族中可能出现婴儿和儿童存活率下降的近亲繁殖衰退。
4、西班牙八大家族
为了评估近亲繁殖对西班牙哈布斯堡王朝生存的影响，从多个来源获取了八个王室家族后代的死亡率数据：西班牙哈布斯堡王朝国王菲利普一世、查理一世、菲利普三世的家族，国王菲利普二世和他的第三任和第四任妻子（瓦卢瓦的伊丽莎白和奥地利的安娜）的两个家族，以及国王菲利普四世的两个家族。此外，为了增加研究家族的数量，还考虑了阿拉贡的费迪南和卡斯蒂利亚的伊丽莎白的家族，他们是卡斯蒂利亚和阿拉贡的乔安娜一世的父母。国王菲利普二世和他的第一任和第二任妻子（葡萄牙的玛丽和英格兰的玛丽一世）的家族没有被考虑，因为葡萄牙的玛丽只有一个孩子（查理），而菲利普二世和英格兰的玛丽一世（玛丽都铎）婚姻中没有孩子。
八大王室子代的死亡资料分为三类：晚期流产和死产、新生儿死亡（出生后一个月内死亡）和出生后10个月内死亡。八大王室家族共计怀孕51次，其中流产和死产5次，新生儿死亡6次，出生后10个月内死亡14次，10岁时存活26次，平均每个家族怀孕次数为6.38±0.42次。
三、遗传代谢障碍疾病IEMS
1、遗传代谢障碍疾病IEMS
IEM疾病任何年龄均可发病，可以从胎儿期至老年期间发病，常以1岁为界分为早发型和晚发型，晚发型的患者一般酶活性比早发型的高，所以晚发型疾病程度也会比早发型的轻微，但是目前有些晚发型的患者预后没早发型的好，因为早发型的患者有些出生足跟血时候能筛查出来，或者早期急性期发作在专业的一线城市儿科代谢医生的诊断下确诊疾病，早期诊断进行疾病管理或者手术干预（肝移植）大部分能有正常的发育情况，而晚发型的患者出生时候因为代谢能力好，很多足跟血筛查没能查到异常代谢物，往往儿童晚期或者成年期急性期发作，在临床诊断方面又面临很多曲折，导致无法确诊，不能第一时间确诊，导致有些晚发型患者急性期发作很大可能会致残致死。
晚发型IEM疾病神经系统的临床表现具有高度的异质性，主要表现为癫痫、认知功能减退、精神行为异常、急/慢性脊髓病、运动障碍、周围神经病及肌肉病，而且这部分患者多在首次发病前生长发育正常，所以极易被误诊为后天获得性疾病，如脑炎、脊髓炎或其他变性病。
如果有的IEM疾病因不能及时诊断，以及进行错误的治疗，就会加重患者疾病进程，导致患者致残致死。例如将尿素循环障碍UCD患者，急性期昏迷、谵妄、癫痫、呕吐等症状当脑炎治疗，并进行皮质类固醇与大剂量丙球蛋白静脉注射等错误治疗方法，造成患者脑水肿脑损伤。
更多关于遗传代谢障碍疾病IEMS的介绍可以查看往期文章：遗传代谢障碍疾病IEMs的诊断方法：遗传代谢组学检测
2、IEMS确诊的好处
很多患者家属表示“这些遗传代谢紊乱的疾病都是罕见病，即使确诊了也是没药治的，还花那么多代价确诊有什么用呢？”，我们认为确诊有下面的好处
可以评估家系患者患病情况：比如哥哥确诊了是某个疾病，那么根据遗传模式可以分析同胞弟弟以及爷爷奶奶是否是患者（轻度症状），或者携带者，那么根据确诊后可以进行疾病管理，以及家系成员生育风险评估。
比如往期文章这个家庭的大女儿要是能早点确诊，进行疾病规范治疗也许不会死亡，同时弟弟嘉嘉确诊早的话，很大可能能避免这次急性危机发作造成的后果，同时也能诊断二女儿与爸爸的患病情况，和二女儿以后结婚生育风险的避免。
往期文章：以精神异常为首发的一家三口一死一残的晚发型遗传代谢障碍疾病
帮助其他患者确诊：临床有时候患者确诊了一些新发突变的点位或者新的疾病基因，那么这些点位就会在医生和科研人员的评估下入基因库，这样就能帮助更多其他的患者确诊，确诊了就会有患者的圈子，那么患者就不会在疾病的旅程里感到那么的孤单。
得到治疗：随着医疗的发展，有部分遗传代谢障碍疾病是有一部分规范治疗办法的，例如补充辅酶因子、循环底物优化代谢；饮食管理减少不可代谢物质，这类患者早期得到确诊，以及及时规范治疗，可以阻止脑神经损伤，患者智力与身体发育可以得到正常的发展，确诊后管理好当下疾病，有时候可以使疾病不至于恶化，给患者争取个时间差，等待将来基因疗法来治愈。
往期文章介绍的这个家庭，大姐姐、四弟弟和爸爸出现精神异常发作，一直是按精神病方面的姑息治疗（针对精神异常症状的治疗），所以这类精神异常，会反复出现，由于没有确诊，所以没有正确的治疗方式去管理疾病，反复急性期间基层医院以精神疾病进行治疗，以至于姐弟后面出现急性代谢期，临床有些没能及时确诊的这类IEM疾病的患者，很多急性期死亡都没能确诊病因，比如文章里面嘉嘉的大姐姐。
疾病能被更多医疗研发团体关注：如果患者确诊几率小，那么这个疾病确诊人数就不多，就会失去很多机会，比如：药厂研发药品治疗、医疗团队对疾病的关注与研发疾病的护理机会。
3、IEMS疾病与未来根治性疗法
IEMs的治疗目标是纠正代谢缺陷，主要治疗原则包括限制缺陷酶底物的摄入的饮食疗法、辅酶因子治疗、排氮剂促进毒性代谢产物排出、鸡尾酒疗法和肝移植疗法等。一大部分IEMs病种可防可控，若及早发现、正确干预，患者甚至可以无病健康生存。
遗传代谢障碍疾病（IEM）当下的治疗方法：
除了一部分类型IEM疾病可以肝移植根治，IEM的目前疗法都不是能治愈这类疾病的疗法，而且有的患者因为未能及时治疗出现脑损伤后遗症，因为脑损伤不可逆，就目前的疗法是不能治疗脑损伤的，未来疗法主要探讨的是治愈性疗法：基因疗法、酶替代疗法、干细胞疗法等，其中基因疗法与酶替代疗法可以根治患者这类代谢障碍疾病，干细胞疗法与脑机接口刺激可以修复人体神经（脑神经与肌肉神经等），这些未来疗法的配合治疗，可以将改变患者目前的医疗困境，此类疗法目前大部分在研发阶段，相信不久的将来会临床应用于患者治疗，现阶段患者需要管理好疾病与营养，等待医疗进步的那一天。
结尾：
Poeta, Salvatore. “The Hispanic and Luso-Brazilian World: From Mad Queen to Martyred Saint: The Case of Juana La Loca Revisited in History and Art on the Occasion of the 450th Anniversary of Her Death.” Hispania, vol. 90, no. 1, 2007, pp. 165–72. JSTOR, http://www.jstor.org/stable/20063477. Accessed 16 Aug. 2024.
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
