一、遗传代谢障碍疾病的介绍
先天性代谢障碍是影响细胞生化过程的遗传性疾病。大多数先天性代谢障碍 (IEM) 是由酶缺陷引起的，导致终产物不足或缺失。在许多情况下，代谢过程中产生的毒性物质的积累会导致严重后果。
IEM疾病任何年龄均可发病，可以从胎儿期至老年期间发病，常以1岁为界分为早发型和晚发型，晚发型的患者一般酶活性比早发型的高，所以晚发型疾病程度也会比早发型的轻微，但是目前有些晚发型的患者预后没早发型的好，因为早发型的患者有些出生足跟血时候能筛查出来，或者早期急性期发作在专业的一线城市儿科代谢医生的诊断下确诊疾病，早期诊断进行疾病管理或者手术干预（肝移植）大部分能有正常的发育情况，而晚发型的患者出生时候因为代谢能力好，很多足跟血筛查没能查到异常代谢物，往往儿童晚期或者成年期急性期发作，在临床诊断方面又面临很多曲折，导致无法确诊，不能第一时间确诊，导致有些晚发型患者急性期发作很大可能会致残致死。
1、人体生化代谢通路
人体代谢涉及很多通路，食物营养进入人体，通过身体各个消化吸收器官协作将营养分解输送到人体各个需求器官，这其中涉及的代谢生化通路有：糖类、氨基酸、嘌呤与嘧啶、脂类合成与降解、胆固醇与卟啉等，涉及的循环通路有尿素循环UCD、三羧酸循环TCA等，这些代谢通路有障碍就会引起很多类型的遗传代谢障碍疾病（IEM）
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2、常见的遗传代谢障碍疾病（IEM）的类型：
根据上述介绍的多种人体生化代谢通路，这些通路引起障碍就会引起多种遗传代谢障碍疾病（IEM）,下列列举的都是比较常见的IEM类型：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；（4）胆固醇合成与代谢障碍 ，（5）肌酸代谢障碍
3、IEM相应的生化体征和症状表现
运动障碍：即 IEM 中出现神经系统异常范围内的运动症状和运动障碍。虽然震颤、不自主的肌肉收缩和精神运动迟缓是运动症状的例子，也可以在患有精神疾病的患者中观察到，主要是由于使用精神药物所致，但它们在患有 IEM 的患者中可能很突出。例如，这些运动症状已在半乳糖血症、NPC 和 WD 中描述。尤其是在没有开出精神药物的情况下，这些症状可被视为危险信号。
文献发现精神病、抑郁和焦虑等精神表现与轻度运动不耐受的发生之间存在明显关联。尽管MD 患者也被描述为严重的慢性疲劳、嗜睡和肌肉无力，但轻度运动不耐受可被视为“危险信号”，但如果在精神评估期间没有进行专门调查，可能会被忽视。另一种与急性精神症状和身体活动相关的 IEM是急性间歇性卟啉症。然而，与 MD 相反，卟啉症发作是由身体劳损或剧烈体力运动引发的。因此，当在（剧烈）体力活动期间或之后出现精神症状时，也应该怀疑是由于 IEM 导致的精神表现。
运动障碍疾病：肌张力障碍、肌阵挛、舞蹈症、震颤、抽动、帕金森症或共济失调、眼球运动障碍、进行性肌阵挛癫痫、中风和中风样发作
4.7 其他精神异常疾病：抑郁症、认知障碍、老年痴呆
帕金森：帕金森病PD的病因：由晚发型遗传代谢障碍疾病（IEM/IEMs）引起的运动障碍
老年痴呆：阿尔茨海默病AD的病因：晚发型遗传代谢障碍疾病IEM引起的老年痴呆症
4.8 代谢性肌病：肌肉无力、张力减退、运动不耐受、肌红蛋白尿（酱油尿）、横纹肌溶解症
4.9 代谢性肾脏疾病：肾小管、肾小球、肾囊肿、肾结石、肾畸形
4.10 代谢性肝病MLD：肝肿大；伴有转氨酶升高或明显急性肝功能衰竭的肝细胞疾病；胆汁淤积; 脂肪变性；纤维化或肝硬化；和肝脏肿瘤
4.11 肠胃消化道GI病症：没胃口、胃食管括约肌功能障碍、便秘、吞咽困难、呕吐、胃轻瘫、假性肠梗阻、腹泻、胃肠道空腔器官的罕见表现、胰腺炎、肝病
4.12 呼吸道系统疾病病症：间质性肺病、下呼吸道感染、慢性气道抽吸、肺动脉高压、肺泡通气不足、上呼吸道阻塞
4.13 免疫缺陷：先天性免疫与适应性免疫
4.14 代谢性耳病：感音神经性听力损失、混合性听力损失、先天性外耳异常、先天性外耳异常、内耳或耳蜗后受累
4.16 代谢性眼科疾病：色素性视网膜炎 (RP)、无脉络膜血症、斯塔加特病、锥杆营养不良症 (CRD)、莱伯先天性黑蒙 (LCA)
4.17 CVI脑皮质视觉障碍（皮质盲）：视而不见失认症、视野缺失、视觉刺激
4.18 肿瘤：有毒代谢物的积累、肿瘤代谢物、线粒体功能障碍、代谢重组
4.19 代谢性皮肤病与毛发异常：丘疹、皮肤结节、结节性黄瘤、黑色素沉着、光敏性皮炎、糙皮病、肠病性肢端皮炎、血管角化瘤、短、稀疏和/或脆弱的头发、结节性脱发
4.20 代谢性心血管疾病：心肌病、心律失常、血管疾病、心脏代谢
4.22 代谢性糖尿病：高血糖酮症酸中毒、糖尿病与遗传代谢障碍疾病IEMs的联系
5、基于病理生理学，IEM 可分为三个亚类
即引起中毒的疾病、能量代谢疾病和复杂分子疾病。
A. 中毒引发疾病：可导致急性或进行性中毒，涉及IEM，如氨基酸代谢（苯丙酮尿症、高胱氨酸尿症、枫糖尿病等）、尿素循环缺陷、糖不耐症（遗传性果糖不耐症、半乳糖血症）、有机酸尿症、金属中毒和卟啉症。所有这些疾病都有类似的临床特征，如急性期呕吐、昏迷、肝功能衰竭和血栓栓塞并发症，慢性期发育迟缓和发育迟缓。
B. 能量代谢障碍：通常与肝脏、肌肉、心肌、脑或其他组织的能量产生或利用不足有关。这些疾病可细分为线粒体和细胞质能量缺陷。线粒体缺陷导致先天性乳酸血症（三羧酸循环酶），线粒体呼吸链疾病（呼吸链、辅酶 Q10 合成受损）是最严重且无法治愈的。细胞质疾病不太严重且可治愈，例如糖酵解、糖原代谢和糖异生缺陷以及高胰岛素血症。能量代谢障碍的症状包括低血糖症、高乳酸血症、严重全身性肌张力减退、肝肿大、心肌病、发育不良、肌病、婴儿猝死和脑发育受损。
C. 涉及复杂分子的疾病：与溶酶体、过氧化物酶体和线粒体等细胞器的合成或分解代谢有关。
二、IEM引起这类代谢性皮肤病的原因
临床特征和发病年龄因疾病类型的不同而异，但一般而言，对于出现癫痫、急性脑病、低血糖、肌张力低下、发育迟缓、发育迟缓、胃肠道和肝脏症状、喂养不耐受或在轻微并发疾病后病程延长的新生儿和婴儿，尤其是在有近亲关系或之前兄弟姐妹死亡的情况下，应怀疑患有 IEM。血氨升高、高乳酸、低血糖、酸中毒、脂质异常、血清氨基酸谱异常、有机酸血症和酸尿、酮尿和尿液还原物质阳性、粪便还原物质等是诊断中使用的少数生化标志物。早期诊断和管理，包括特定的限制性饮食、膳食补充剂、急性事件的最佳治疗、替代疗法和产前诊断，可以改善这些患者的整体预后。
皮肤、毛发和粘膜受累可为其中一些 IEM 的诊断提供有价值的线索。
1、疾病引起表皮酰基神经酰胺的破坏
角质层中的脂质具有防止水分通过表皮蒸发的重要功能。角质层细胞外空间中的这些脂质由 50% 酰基神经酰胺、25% 胆固醇和 15% 游离脂肪酸组成。具体来说，角质层中的角质细胞被单层 omega-羟基化-酰基神经酰胺包围，形成角质细胞脂质包膜。这些酰基神经酰胺由连接至 omega-羟基化超长链脂肪酸（通常为 30-34 个碳长）的鞘氨醇碱组成；这种超长脂肪酸的 omega-羟基进一步被亚油酸酯化，最终形成长度约为 70 个碳的酰基神经酰胺。酰基神经酰胺生物合成途径的绝大多数步骤都与鱼鳞病有关。
2、表皮胆固醇在脂质屏障中也发挥着重要作用
表皮胆固醇在脂质屏障中也发挥着重要作用，SULT2B1（磺基转移酶）催化 5'-硫酸盐从供体 3'-磷酸腺苷 5'-磷酸硫酸盐 (PAPS) 转移至胆固醇的羟基 (OH)；因此，胆固醇通过磺化转化为硫酸胆固醇。SULT2B1缺乏会导致常染色体隐性遗传型鱼鳞病 。这种硫酸胆固醇随后在外表皮中被 STS（类固醇硫酸酯酶）脱硫。这种硫酸酯酶的缺乏会导致 X 连锁鱼鳞病，其特征是硫酸胆固醇在角质层中积聚（在受影响的患者中，硫酸胆固醇占脂质的 10-12%，而正常对照中为 1%）。除了深色、鳞状皮肤外，患者可能没有其他症状。约 25% 的患者出现轻度角膜混浊，但没有视力丧失。
皮肤可能是诊断多系统性Refsum雷夫苏姆病 ( PHYH ) 和Sjogren–Larsson综合征 ( ALDH3A2 ) 的关键，这些综合征表现为白内障、鱼鳞病和视网膜受累。鱼鳞病病变在患有儿童综合征 ( NSDHL )的婴儿中也很突出。MEDNIK 综合征或 Martinelli 病 ( AP1S1 ) 是一种严重的神经皮肤适应病，累及多系统。MEDNIK 样综合征（角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征、常染色体隐性遗传或 KIDAR 综合征）是最近描述的一种由于AP1B1中双等位基因功能丧失变异引起的疾病。MEDNIK 样综合征在很大程度上是 MEDNIK 综合征的表型，因为这两种疾病的特征都是神经皮肤表型，包括智力障碍、发育迟缓、肠病、耳聋、肝病、鱼鳞病、红皮病、掌跖角化病和毛发稀疏。然而，迄今为止，MEDNIK 样疾病中尚未描述神经病变（MEDNIK 综合征的临床症状特征），这可能是由于报告的患者年龄较小。此外，皮肤表型显示出一些差异，如 MEDNIK 综合征显示出变异性红斑角化症的表现，在正常背景下受影响皮肤有固定和游走性斑块。这种表型与 MEDNIK 样综合征患者的表型形成鲜明对比，后者患有更广泛的红皮病。此外，AP1B1缺陷的临床特征似乎因具体变异而异，因为一些患者表现出较轻微的表型，其特征是鱼鳞病、发育迟缓、血小板减少、畏光和进行性听力损失，但没有智力障碍。
3、另一种综合征性鱼鳞病，CEDNIK 综合征，临床上类似于 MEDNIK 综合征 。
鱼鳞病也见于关节弯曲-肾功能障碍-胆汁淤积综合征，这是一种罕见的致命性常染色体隐性遗传疾病，由参与细胞内运输的基因变异（VPS33B或VIPAR）引起，因为这些基因在板层体生物发生中至关重要。鱼鳞病已被描述为越来越多的先天性糖基化障碍 (CDG)，包括 MPDU1-CDG、多醇激酶缺陷 (DOLK-CDG)、SRD5A3-CDG 和 PIGL-CDG。
MPDU1-CDG 是内质网 (ER) 中 N-聚糖组装的缺陷，其特征为鱼鳞病和/或红皮病、精神运动迟缓、癫痫发作、肌张力减退、胃肠道问题、视力障碍、侏儒症和暂时性生长激素缺乏。
DOLK-CDG 是多醇激酶（多醇磷酸生物合成的最后一步）的缺陷。它显示了非综合征性扩张型心肌病的临床谱，部分患者出现严重的表型，包括鱼鳞病、癫痫、小头畸形、视力障碍、低血糖，甚至在前 6 个月内死亡。
SRD5A3-CDG 是聚戊烯醇还原酶的缺陷，参与多萜醇的生物合成。这种疾病会导致小脑-眼-皮肤综合征，其皮肤成分包括鱼鳞病、红皮病和/或皮肤干燥。
PIGL-CDG 或 CHIME 综合征的特征是缺损、先天性心脏缺陷、早发性游走性鱼鳞病样皮肤病、智力障碍和耳朵异常，以及其他临床表现。这是内质网定位酶的缺陷，该酶催化 GPI 锚定生物合成的第二步，即发生在内质网细胞质侧的N-乙酰氨基葡萄糖磷脂酰肌醇的脱N-乙酰化作用 。
三、IEM代谢性皮肤病的类型
1、丘疹
是形状各异的小（<1 cm）隆起病变。结节是边界清楚、可扪及的实性、圆形或椭圆形病变，位于真皮或皮下脂肪较深处。神经酰胺酶缺乏症的表现从婴儿早期就很明显，关节周围（特别是指间和掌骨区域、踝、腕、膝和肘）和压力点出现皮下结节，并伴有疼痛的关节肿胀。亨特病 ( IDS ) 是粘多糖病中特有的一种，其糖胺聚糖在肩胛皮肤中出现局部结节性积聚。
珍珠状丘疹–Ⅱ型MPS(也称Hunter综合征)
高倍镜显示隆起的丘疹 | II 型粘多糖贮积症（MPS II，亨特综合征）患者肩膀出现丘疹 |
3、皮肤结节–法伯病、先天性蛋白质糖基化障碍
结节性黄瘤
在家族性高胆固醇血症中，可以看到弥漫性、大、扁平、有时呈黄色的结节性黄瘤，以及腱性黄瘤、黄斑瘤和角膜弓。类似的情况也可能发生在谷甾醇血症中，但指间网状黄瘤通常被认为是家族性高胆固醇血症的特征。独特的黄色瘤发生在脂蛋白脂肪酶缺乏症或其他乳糜微粒血症引起的严重高甘油三酯血症中，在轻微红斑的基底上出现发疹性黄色丘疹，通常出现在臀部、肩膀和四肢伸肌表面。在脑腱性黄瘤病中，异常甾醇衍生物的积累会诱发大脑和肌腱中的黄瘤。
史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征 (SLOS)：引起自闭症、智力障碍、特殊面容的多发性畸形综合征
糖原累积症 (GSD) 的特征是糖原合成（糖原生成）或糖原降解（糖原分解）障碍。生长停滞、运动不耐受、低血糖、清晨癫痫、肝肿大、肌张力低下、酸中毒和高脂血症是 GSD 的常见特征。1 型和 3 型 GSD 的特征是面容像洋娃娃一样，脸颊肥胖、四肢纤细、腹部突出、身材矮小。由于脂质水平高，1 型患者可能出现黄瘤。1b 型患者的中性粒细胞功能障碍可能与口腔溃疡有关。11 型 GSD 中描述了银屑病皮肤病变。拉福拉病是另一种 GSD，尽管该病没有皮肤特征，但通过腋窝皮肤活检证明汗腺导管内有过碘酸希夫 (PAS) 阳性、抗淀粉酶的胞浆内球形包涵体（拉福拉小体）即可诊断。
4、黑色素
在大多数情况下这类皮肤异常表现，这是由于黑色素的异常产生而导致的，因此涉及黑色素细胞，主要位于表皮，但偶尔也位于真皮。有时，黑色素以外的异常色素也会引起色素沉着过度，例如黑酸尿症中的对醌聚合物，或血色素沉着症中的含铁血黄素。
皮肤色素沉着不足
通常是由于黑色素的产生、代谢或分布受损造成的。眼皮肤白化病的特征是色素沉着普遍减少，最常见的原因是酪氨酸酶缺乏，酪氨酸酶是黑色素生物合成途径中的一种酶。
2 型酪氨酸血症：是一种常染色体隐性遗传病，由细胞质酪氨酸转氨酶缺乏引起，以眼睛、皮肤和大脑受累为特征。大多数患者无症状，全球报告病例超过 50 例。患儿有双侧角膜炎、疼痛性掌跖角化过度和轻度至中度智力障碍（占 60%）。皮肤特征：手掌、脚底（包括手指）出现疼痛性角化斑块，其中 80% 涉及承压区域、可见弥漫性掌跖角化病和自残，以及水疱和溃疡、舌白角化病、多汗症、双侧假树枝状角膜炎。
苯丙酮尿症：出生后未经治疗的苯丙酮尿症患者通常色素稀释（金色棕色头发、皮肤白皙、蓝眼睛）、婴儿湿疹（类似特应性或脂溢性皮炎）、四周皮肤硬皮性结节（手脚除外）、毛发角化病；早期治疗已证明，干扰正常色素沉着的不是变异，而是未治疗状态下的异常化学环境，因为如果苯丙氨酸不能羟基化，酪氨酸（黑色素的前体）就会减少。
细胞内运输的几种疾病会干扰黑素体的生物发生，并与皮肤色素沉着不足有关，并且在大多数情况下与免疫和/或血液功能障碍有关，例如 Hermansky-Pudlak 综合征（各种基因）、Chediak-Higashi 综合征 ( LYST )、以及 Griscelli 综合征 1 型和 2 型（MYO5A；RAB27A）。皮肤（和眼部）色素减退也发生在 Vici 综合征 ( EPG5 ) 中，这是一种涉及自噬失调的严重疾病。
一些 CDG 可能会出现色素改变（例如 ST3GAL5-CDG 或 POFUT1-CDG）。在一些卡恩斯-塞尔综合征患者中也发现了黑色素减少症。
尿黑酸尿
中尿黑酸双加氧酶 ( HGD )活性缺陷导致尿黑酸积聚，尿黑酸被多酚氧化酶氧化成对醌分子苯醌乙酸，并发生聚合反应 。这种醌聚合物是一种类黑色素色素，可与结缔组织结合，导致黄褐斑，尿黑酸在组织中过量积累会导致软骨和骨骼变黑（褐黄病），进而发展为脊柱关节病和黑尿。色素沉着在耳朵中很明显，也可能早期出现在巩膜和鼻子中，表现为可能会融合的椒盐斑。它可能广泛分布于老年患者，尤其是手指远端。患有慢性肾脏疾病的患者排泄尿黑酸的能力下降，从而出现弥漫性且快速进展的黄黄病。特征：掌跖色素沉着、灰色指甲板变色、耳朵里有深色的耳垢和汗水、巩膜、耳甲和耳轮软骨呈蓝黑色、耳软骨钙化、皮肤表现是第一个诊断体征，色素沉着最常见的部位包括腋窝、腹股沟和耳朵、会影响鼻子和手背、色素沉着涉及覆盖肌腱或软骨的薄的、受太阳损伤的皮肤、由于汗腺受累，汗液呈深褐色
广泛的真皮黑素细胞增多症
已在多种溶酶体疾病中被描述，最突出的是 GM1 神经节苷脂沉积症和 Hurler 病。神经生长因子 (NGF) 是 Trk 酪氨酸激酶受体的配体；积累的 GM1 神经节苷脂或硫酸乙酰肝素与 Trk 酪氨酸激酶受体结合，并被认为在 NGF 存在的情况下增强其信号活性。据推测，Trk/NGF 信号通路的这种破坏会导致黑色素细胞无法从神经嵴完全迁移到表皮，并在真皮中早期停滞 。黑色素吸收光线，产生黑色；然而，当真皮中存在黑色素时，光会穿过结缔组织，真皮中的胶原蛋白束会散射与光谱蓝端相对应的较短波长的光（廷德尔效应）。这类似于没有黑色素的虹膜看起来呈蓝色（尽管缺乏任何色素）的原因，因为虹膜基质中的胶原蛋白束会散射蓝光。
患有 GM1 神经节苷脂沉积症的儿童出现广泛性皮肤黑素细胞增多症
皮肤色素沉着
是肾上腺功能不全的特征，可能为儿童晚期的肾上腺脑白质营养不良或后来的肾上腺脊髓神经病提供第一个实质性的诊断线索。肾上腺功能不全可导致卡恩斯-塞尔综合征皮肤色素沉着过度。在遗传性血色素沉着症中，可以看到蓝灰色或青铜色色素沉着过度。威尔逊病 ( ATP7B ) 患者的小腿和蓝色月牙有网状棕色色素沉着。此外，头发也会过早变白。在戈谢 1 型 ( GBA )中可以观察到皮肤色素沉着过度。
皮肤通过使用视蛋白感光色素“看到”光线，类似于视网膜中的感光机制。事实上，人类在不同的皮肤细胞中表达多种视蛋白，包括黑色素细胞、角质形成细胞、真皮成纤维细胞和毛囊细胞。这些视蛋白对光的检测会触发皮肤中的一系列生理过程，包括黑色素生成和光老化。
黑素细胞痣(以前称为“蒙古斑”)–溶酶体贮积症，如Hurler综合征(黏多糖病Ⅰ型-Hurler)和GM1神经节苷脂累积症1型
先天性真皮黑素细胞增多症：婴儿的背部和臀部有多个灰蓝色斑块。
溶酶体贮积症：
溶酶体酶缺乏会导致代谢底物和副产物的积累，根据特定的底物和积累部位，会导致不同的表现。广泛、持续或进行性的真皮黑素细胞增多症，边界不清，位于背部或腹侧，是溶酶体贮积症如 GM1 神经节苷脂沉积症 1 型和 Hurler 综合征的特征。弥漫性体性血管角化瘤是一种红色到蓝色的背部病变，通常与法布里病有关 。男性（66%）比女性（36%）更常见。它们从儿童时期开始出现在手、肘、膝盖和侧腹，然后涉及生殖器、腰骶部、臀裂、嘴唇、脐周区域和手掌，甚至可能出现黄斑。其他特征包括毛细血管扩张（更多内容见曝光区域）、淋巴水肿、出汗异常（如少汗症或掌跖和前额出汗）以及典型的法布里面容。血管角化瘤也可见于岩藻糖苷沉积症、唾液酸沉积症、GM1 神经节苷脂沉积症、半乳糖唾液酸沉积症、β 甘露糖苷沉积症、辛德勒病 2 型和天冬氨酰葡萄糖胺尿症中。
患有法布里病的成人中涉及（c）指尖和（d）嘴唇的血管角化瘤
5、光敏性皮肤损伤 光过敏–卟啉病、Hartnup病(参见 “卟啉病概述”)
是许多卟啉症的特征。在红细胞生成性原卟啉症 ( FECH ) 中，光敏性在生命早期就开始出现，暴露在阳光下的部位会出现灼痛、刺痛和瘙痒，随后出现红斑、水肿、糜烂和疤痕。先天性红细胞生成性卟啉症 ( UROS ) 是最严重的皮肤卟啉症，表现为粉红色尿液和红色牙齿、水泡和大疱性病变以及脆弱的皮肤，容易出现溃疡或糜烂。可能会出现残留疤痕、交替色素沉着过度/色素脱失，以及最终手指、鼻尖和耳朵的残缺。II 型迟发性皮肤卟啉症（由于杂合UROD变异）患者表现为成人皮肤脆弱（因轻微创伤而糜烂）。肝红细胞生成性卟啉症（由于双等位基因UROD变异）在新生儿或此后不久发病；皮肤脆弱，日晒后会出现水疱、水泡。面部多毛症很常见。杂色卟啉症（PPOX）从青春期开始诊断，可能以假硬皮病变化为晚期皮肤表现。
荧光卟啉包括原卟啉IX、尿卟啉和粪卟啉。这些卟啉可以在皮肤中积聚，强烈吸收紫外线区域的电磁辐射，从而产生具有高能态电子的光激发卟啉。第一个激发态是半衰期非常短（<0.01微秒）的单线态卟啉，其多余的能量可以通过电离或荧光（返回基态）或通过转变为三线态（静止态）来消散。激发态，但能量较低，半衰期较长（微秒至毫秒）。较长的半衰期增加了光激发三重态卟啉与其他分子反应的可能性。三重态卟啉可以通过磷光返回基态，或者通过将能量转移给氧形成单线态氧或其他活性氧（ROS）。这些ROS是卟啉诱导的光敏性的主要介质。这种卟啉诱导的氧化应激也是光动力疗法的基础，光动力疗法是一种癌症治疗选择，依赖于癌细胞优先积累卟啉，然后通过暴露于激发光敏卟啉的电磁辐射来杀死癌细胞。暴露在光线下的急性疼痛似乎是由 TRPA1 和 TRPV1 通道的激活介导的，这两个通道在疼痛中发挥着不可或缺的作用 。
患有先天性红细胞生成性卟啉症的儿童，表现为（a）足背起水泡，（b）由于牙齿中卟啉沉积而导致的多毛症、面部色素沉着和红牙症，以及（c）尿液呈红色
光敏皮疹
哈特纳普病Hartnup 病 ( SLC6A19 ) 的特点是出现糙皮病样光敏皮疹，这是由于肾脏和肠道对色氨酸的吸收不足而引起的，色氨酸是 NAD 生物合成的重要前体。先前提出的关于糙皮病光敏性的理论包括皮肤缺乏尿刊酸（据信可以防止紫外线辐射）、犬尿酸（一种光敏剂）的积累，或由于 NAD 和 NADP 缺乏而导致表皮修复过程减少；然而，这些假设都缺乏确凿的证据。最近，糙皮病小鼠模型表明，光敏性与Ptgs2（编码环氧合酶-2 或 COX-2，一种对前列腺素合成很重要的酶）的上调有关，导致 EP4（前列腺素受体）信号传导的激活增加。具体来说，紫外线通过产生 ROS 诱导皮肤炎症，进而上调前列腺素 E2 (PGE2) 的产生。使用 COX-2 抑制剂（吲哚美辛）治疗会导致烟酸缺乏症的光敏性减弱。这种表现是由于真皮中结缔组织的参与所致。
光照区域出现边界清晰、干燥、鳞状斑块。日光照射可导致红斑，有时会起水泡，随后脱屑和色素脱失
小脑共济失调——最常见的神经系统问题
眼球震颤，震颤，虚弱或精神症状。
尿液中中性氨基酸增多，而血浆中中性氨基酸浓度较低或低于正常水平，可明确诊断，治疗方法包括口服大剂量烟酰胺和高蛋白饮食。
糙皮病
羟基犬尿酸尿症（参考：色氨酸代谢障碍之羟基犬尿氨酸尿症），也称为黄尿酸尿症xanthurenicaciduria，是一种常染色体隐性遗传病，其特征是尿液中犬尿氨酸 (KYN)、黄尿酸 (XA) 和 3-羟基犬尿氨酸 (3-OHKYN) 大量排泄，但检测不到邻氨基苯甲酸 (AA) 或 3-羟基邻氨基苯甲酸酸 (3-OHAA)（Christensen 等人，2007 年），OMIM:236800，患者临床有智力低下、癫痫、糙皮病等症状，部分患者临床诊断为孤独症、皮炎。
6、皮肤松弛
是一组高度异质性的疾病，其特征是皮肤松弛和/或起皱。皮肤缺乏弹性与经典埃勒斯-当洛斯综合征的弹性超强形成鲜明对比。对维持高尔基体pH值很重要的V-ATP酶泵亚基的多种缺陷与皮肤松弛有关。其中包括 ATP6V0A2、ATP6V1A、ATP6V1E1、ATP6AP1、ATP6AP2缺陷，属于 CDG II 型组。ALG8-CDG 也可能出现皮肤松弛。水泡运输障碍（COG7 缺乏症、骨发育不良）也与皮肤松弛有关，可能是由于高尔基体受累所致。磷脂酰肌醇代谢紊乱也会导致皮肤松弛，如磷脂酰肌醇4激酶2-α缺乏症（PI4K2A）、磷脂酰肌醇4,5-二磷酸磷脂酶Cγ2缺乏症（PLCG2）和Lenz-Majewski综合征（PTDSS1），后者影响磷脂酰肌醇4-磷酸代谢。
由于脯氨酸生物合成缺陷，皮肤和/或关节松弛是 delta-1-吡咯啉-5-羧酸合成酶 ( ALDH18A1 ) 和吡咯啉-5-羧酸还原酶 1 ( PYCR1 ) 缺陷的特征性表现。皮肤松弛也可在转醛醇酶缺乏症 ( TALDO1 ) 和由编码葡萄糖转运蛋白 GLUT10 ( SLC2A10 )的基因纯合或复合杂合致病性变异引起的动脉迂曲综合征中观察到。
先天性糖基化障碍 (CDG) 是一组超过 100 种的疾病，涉及参与蛋白质和脂质翻译后修饰的各种酶。其中许多疾病具有以下列出的特征性皮肤病变：
COG7 - CDG 和ATP6V0A2 -CDG中的皮肤松弛症
MPDU1 – CDG；DK-1 – CDG 和SRD5A3 - CDG中的皮肤干燥和鱼鳞病
ALG-8 CDG皮肤起皱，脂肪分布异常。
7、肠病性肢端皮炎
肠病性肢端皮炎：皮损一般对称分布于臀部、主要关节伸侧、手指、脚趾、和头皮。红斑、鳞状、结痂的银屑病样、湿疹样或水疱性皮疹、伴有甲沟炎.受影响的儿童患有厌食症、易怒、发育迟缓的特征。其他特征包括：结膜炎、口腔炎、指甲营养不良、反复念珠菌或细菌感染、以及头皮、眉毛、睫毛脱发。
甲基丙二酸尿症和丙酸尿症患者可能出现类似肠病性肢端皮炎的皮肤病变（浅表烫伤皮肤、脱屑、口周皮炎、银屑病样病变和脱发），有时称为代谢障碍性肢端皮炎或酸血症肢端皮炎。类似的病变在枫糖尿病（ BCKDHA、BCKDHB、DBT）、戊二酸血症1型（GCDH）和尿素循环障碍中也有描述。
枫糖尿病、丙酸血症、甲基丙二酸血症：
常染色体隐性遗传的先天性缺陷，患者通常在出生后第一周出现呕吐、发育不良、代谢性酸中毒、高氨血症、全血细胞减少和肌张力低下等症状。严重病例还可能导致新生儿死亡。他们可能伴有免疫缺陷，并可能出现以下各种皮肤特征。
葡萄球菌烫伤样皮肤综合征，如脱屑
肠病性肢端皮炎样表现（口周和肢端区域出现丘疹性鳞状皮疹）- 通常发生在因异亮氨酸缺乏或急性蛋白质营养不良而接受治疗期间
全身念珠菌病
可逆性脱发
银屑病样皮疹
暴发性坏疽性红斑
鱼鳞病
枫糖尿病 (MSUD)、丙酸血症 (PA) 或甲基丙二酸血症 (MMA) 的晚期和严重失代偿可能会出现大面积浅表脱屑、脱发、角膜溃疡
复发性传染性软疣。
治疗：包括特殊饮食、肉碱补充和辅助因子替换——MMA 中的维生素 B12、PA 中的生物素和 MSUD 中的硫胺素。治疗期间必须注意异亮氨酸缺乏症的明显皮肤特征，尤其是 MSUD 患者。
皮疹–肠病性肢端皮炎：生物素酶缺乏症、甲基丙二酸血症、丙酸血症(参见 “有机酸血症：概述和特定缺陷”)
婴儿肠病性肢端皮炎。脸颊和臀部出现潮湿的红斑。臀部病变通常是对称的。
矿物质代谢紊乱
锌、铜和铁等矿物质的代谢由于转运蛋白缺陷而受到影响时，也会导致皮肤表现。
肠病性肢端皮炎是一种常染色体隐性遗传性锌缺乏症，表现为肢端和口周皮肤病变、脱发和腹泻三联征。如果婴儿是奶瓶喂养，则在出生后数周内出现症状；如果婴儿是母乳喂养，则在断奶后不久出现症状。编码锌转运蛋白的SLC39A4基因突变是导致该病的原因。获得性锌缺乏症比遗传性锌缺乏症更常见，后者是由于饮食摄入量减少、吸收量减少或锌排出量增加所致。遗传性形式的诊断基于临床表现以及低锌和血清碱性磷酸酶水平。
铜代谢紊乱包括威尔逊氏病和门克斯病。威尔逊氏病是由ATP7B 基因突变引起的，该基因编码一种转运铜的 ATPase，是一种常染色体隐性遗传病，特征为进行性神经功能障碍、肝硬化和 Kayser-Fleischer 环三联征。诊断是通过检测血液和尿液铜水平升高以及铜蓝蛋白水平降低，同时进行肝活检和基因检测。门克斯卷发病是一种 X 连锁隐性铜代谢紊乱，由编码铜转运蛋白的ATP7A 基因突变引起，累及多系统。该病的特征是进行性神经系统恶化和结缔组织功能障碍。血清铜和铜蓝蛋白水平降低以及分子检测有助于诊断该病。
血色病是由于HH（HFE）基因突变导致铁过载，从而引起肝硬化和糖尿病。
图：一名患有肠病性肢端皮炎的儿童，其皮肤出现暗红色结痂丘疹和斑块，涉及（a）鼻周和口周区域（b）臀部、大腿后部，（c）膝盖、脚部出现银屑病样斑块，（d）头发稀疏，伴有非瘢痕性脱发
8、坏死性游走性红斑（NME）
谷氨酰胺合成酶缺乏症患者表现为坏死性游走性红斑（NME），与胰高血糖素瘤患者相似。胰高血糖素瘤中 NME 的病理机制被认为涉及低氨基酸血症，因为大多数氨基酸（必需和非必需、生酮或生糖）的血浆浓度降低 ，可能是由于氨基酸清除率增加 ，氨基酸输注可改善皮疹。然而，尚未在患有其他氨基酸生物合成缺陷（例如原发性丝氨酸缺陷或天冬酰胺合成酶缺陷）的患者中描述 NME；目前尚不清楚为什么选择性缺乏谷氨酰胺会导致 NME。有趣的是，已知谷氨酰胺可以调节合成胰高血糖素的α细胞的增殖。此外，在鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症小鼠模型中，胰高血糖素受体抑制导致谷氨酰胺合成酶表达增加；相反，胰高血糖素过量（如胰高血糖素瘤患者中所见）可能会下调谷氨酰胺合成酶的表达。因此，胰高血糖素和谷氨酰胺之间存在密切的相互关系。
9、皮肤水疱
患有 NAXD 和 NAXE 缺陷的患者会出现皮肤水疱，皮肤活检的光学显微镜显示真皮和表皮之间存在分离。积累的有毒代谢物NADHX和NADPHX分别抑制NAD依赖性和NADP依赖性脱氢酶。特别是，丝氨酸生物合成所必需的 3-磷酸甘油酸脱氢酶是一种 NAD 依赖性酶，已知会被 NADHX 抑制 ；然而，NAXD 和 NAXE 缺乏症（皮肤水疱）的皮肤表现与丝氨酸缺乏症（鱼鳞病）完全不同。表现更类似于天疱疮或类天疱疮；有趣的是，寻常型天疱疮患者会产生抗线粒体抗体，这些抗体会穿透角质形成细胞，与各种线粒体蛋白发生反应，激活棘层松解途径。蛋白质组学的自身抗体分析显示，寻常型天疱疮患者中针对 NDUFS1（一种 NADH 依赖性线粒体脱氢酶）的抗体出现频率是对照组的 10 倍以上。MT-ND4的多态性编码另一种 NADH 依赖性线粒体脱氢酶，与大疱性类天疱疮呈正相关 。由于真皮表皮分离的具体位置根据疾病的不同而不同（寻常型天疱疮为基底上，大疱性类天疱疮为表皮下，不同类型的大疱性表皮松解症为表皮内、表皮基底细胞与基底膜之间或基底膜与真皮之间），报告 NAXD 和 NAXE 缺陷患者皮肤活检的免疫荧光和电子显微镜检查非常重要，因为更好地表征受累的确切位置可能会提供有关这些疾病中皮肤水疱病理机制的线索。
10、复发性麻疹样皮疹以及红斑和丘疹
甲羟戊酸尿症（ MVK ）是一种胆固醇生物合成障碍，经常可以观察到复发性麻疹样皮疹以及红斑和丘疹。
11、皮肤溃疡
主要是下肢的严重进行性溃疡，可能并发继发感染，是脯氨酸酶缺乏症 ( PEPD )的标志性表现。皮肤变化还包括毛细血管扩张和头发过早变白。
继发于血栓栓塞性疾病的溃疡
也可能在青春期和成年期的经典同型半胱氨酸尿症（胱硫醚β-合酶缺乏症；CBS）中发生。不同程度的炎症性皮肤损害是高锌血症和高钙卫蛋白血症的临床特征。
12、血管角皮瘤（也称血管角化瘤）–Fabry病和其他溶酶体贮积症(参见：溶酶体疾病）
血管角化瘤以典型的对称方式分布在躯干上
IEM这些疾病会影响真皮内的血管成分。这些平坦或凸起的血管皮肤病变通常表现为簇状、点状、微红色或蓝黑色血管扩张。它们不会因压力而变白，最大的病变可能会出现角化过度。血管角化瘤可能发生在 GM1 神经节苷脂沉积症 ( GLB1 )、岩藻糖苷沉积症 ( FUCA1 )、天冬氨糖葡萄糖胺尿症 ( AGA ) 和半乳糖唾液酸沉积症 ( CTSA ) 中，但这些疾病的典型症状通常在血管角化瘤出现之前就提示诊断。法布里病 ( GLA )、β-甘露糖苷贮积症 ( MANBA ) 和 II 型辛德勒病 ( NAGA ) 也可能伴有血管角化瘤。
因慢性高胆红素血症和凝血病引起的半乳糖血症，可见皮肤呈古铜色，有瘀斑。
13、手足发绀
百分之十的原发性线粒体疾病患者出现皮肤或毛发异常，其他患者则涉及继发性线粒体病理。直立性手足发绀是乙基丙二酸脑病的典型症状，但也可在婴儿早期发病的其他多系统线粒体疾病中观察到。手足发绀表现为整个脚或手的双侧斑驳变色，这是由于小动脉和小静脉的血管痉挛并继发毛细血管扩张所致。皮肤变成鲜红色，没有营养变化或疼痛。手足发绀是乙基丙二酸脑病（线粒体硫双加氧酶缺乏症， ETHE1 ）的一个显着的可识别特征。I 型高草酸尿症 ( AGXT )中可能会出现手足发绀和网状青斑。
图：自发性瘀斑（黑色箭头；A、B、E）、肢端发绀（箭头；C、D）和前臂的斑驳外观（红色箭头；D）。
14、毛细血管畸形
表现为浅粉色至深红色血管瘤或毛细血管扩张，发生在遗传性代谢疾病中，包括神经氨酸酶缺乏症 ( NEU1 )、Smith-Lemli-Opitz 综合征 ( DHCR7 )、转醛醇酶缺乏症 ( TALDO1 ) 和脯氨酸酶缺乏症 ( PEPD )。吡咯啉-5-羧酸合成酶 ( ALDH18A1 ) 和吡咯啉-5-羧酸还原酶 1 ( PYCR1 ) 缺陷时经常观察到可见的静脉。更罕见的是，在患有多种先天性糖基化障碍 (CDG) 以及神经系统、面部和其他多系统异常的患者中观察到血管体征。其中包括 DPM1-CDG、MGAT2-CDG 和 SLC35A1-CDG。
15、手掌和足底角化过度病变
是眼皮肤酪氨酸血症或 II 型酪氨酸血症 ( TAT ) 的特征性症状。皮肤损伤通常开始于婴儿早期，疼痛、无瘙痒，且常与多汗症相关。
角化过度和鱼鳞病–Ⅱ型酪氨酸血症、Sjögren-Larsson综合征、类固醇-硫酸酯酶缺乏症、多种硫酸酯酶缺乏、先天性糖基化障碍、Refsum病(成人型)(参见：过氧化物酶体疾病”)
X连锁鱼鳞病：腿部，婴儿
I 型点状掌跖角化病 ( AAGAB ) 是一种水疱运输障碍，其特征是青春期早期或后期出现多发角化过度的中央锯齿状丘疹，不规则分布在手掌和足底。先天性皮肤发育不全（亚当斯-奥利弗综合征）是一种遗传异质性疾病，定义为头皮顶点先天性皮肤发育不全和末端横肢缺陷。
SLC35C1-CDG 可能会发生复发性皮肤感染。发育不全的指甲可见于 ALG12-CDG 和 PIGV-CDG。
线粒体疾病很少引起线性皮肤缺损，或更具体地说，引起头部和颈部红斑皮肤发育不全的线性区域。该综合征具有遗传异质性，与HCCS、COX7B或NDUFB11变异相关。这三种基因缺陷的共同点是它们以 X 连锁方式遗传，只有女性患者（或具有多于一条 X 染色体的男性个体）才会表现出疾病。自然地，女性的 X 染色体是镶嵌体，这解释了为什么线性皮肤缺陷遵循 Blaschko 的线条。
线粒体疾病：
约 10% 的线粒体疾病会出现皮肤异常。除了神经系统和肝脏异常外，这些异常还包括毛发脱色、多毛症、无汗症、皮肤异色症、肢端发绀、复发性瘀点、眶周变黑、全身色素沉着过度和大理石纹皮肤样改变。在少数 Leigh 综合征、Pearson 综合征和 MELAS（伴有乳酸性酸中毒和中风样发作的线粒体脑肌病）综合征病例中，曾描述出现鳞状瘙痒性红斑和网状色素沉着。几种罕见类型的 MELAS 综合征有关节挛缩和指甲髌骨综合征表现。Kearns Sayre 综合征与皮肤色素减退有关。Leigh 综合征还可患有多毛症和多毛症。已报告的其他关联包括肌阵挛性癫痫患者中的多发性脂肪瘤，伴有粗糙红纤维，非表皮松解性掌跖角化病伴有耳聋，以及杜普伊特伦氏病、黑色素瘤、鳞状细胞癌和特应性皮炎。Ras-MAPK（丝裂原活化蛋白激酶通路）参与线粒体活动的调节，Rasopathies 的各种皮肤特征已得到详细描述。
16、结节性硬化症 (TSC)
TSC是一种罕见的遗传性疾病，会导致非癌性肿瘤在全身生长。这种情况有时简称为结节性硬化症。
结节性硬化症的症状可能因受影响的器官或身体部位而有很大差异。症状往往属于以下几类：
16.1 大脑相关症状：
当 TSC 导致肿瘤或皮质结节（错构瘤）在患者的大脑中生长时，就会出现与大脑相关的症状。这些肿瘤（室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)、皮质结节（错构瘤））不是癌性的，但仍然会损害或扰乱患者的大脑功能，从而造成患者癫痫发作、发育迟缓和精神障碍。与大脑发育相关的疾病，如自闭症谱系障碍或注意力缺陷/多动障碍 (ADHD)。
16.2 皮肤相关症状：
皮肤相关症状通常是患有 TSC 的最早迹象。专家估计，90% 的 TSC 患者有以下一种或多种症状：
灰叶斑：这些是黑色素（赋予皮肤颜色的色素）较少的皮肤区域。有时，肤色较浅的人很难看到这些斑点。这些斑点在某些类型的紫外线 (UV) 光下会发光。
五彩纸屑痕迹：这些看起来像雀斑，但比周围的皮肤颜色浅（普通雀斑比周围的皮肤颜色深）。这些也更有可能在儿童早期发展。
面部纤维瘤：这些是在面部皮肤上形成的非癌性肿瘤。当它们足够大，或者几个彼此足够接近时，它们可以形成一个更大的结构，称为“斑块”。它们的颜色通常比周围的皮肤更深。
手指甲和脚趾甲纤维瘤：与面部纤维瘤类似，但它们生长在手指甲和脚趾甲的边缘或下方。这些通常出现在青春期并在患者的一生中不断增长。
鲨鱼皮斑：这些是表皮（皮肤的最外层）下方纤维组织堆积的区域。这些通常发生在患者的下背部，并且质地像橙子或葡萄柚皮。
16.3 身体其他部位发生变化
TSC 发生的生长，无论是肿瘤还是囊肿，都可能发生在身体的许多其他地方。其他一些变化也可能发生。可能的变化包括：
口腔变化：包括口腔纤维瘤或牙齿缺乏釉质而出现的凹陷。牙釉质点蚀几乎影响所有患有 TSC 的人。牙龈上的生长物会引起刺激和出血，牙釉质点蚀有时会导致蛀牙。
肾脏中的增生或囊肿：肾脏中的囊肿和增生会破坏肾功能。症状包括背部或两侧疼痛、尿血或肾结石。肾衰竭和肾细胞癌（肾癌的一种）也是可能的。
视网膜或视神经上的生长物：这些生长物可能会导致视力问题，但这并不常见。
心脏生长（心脏横纹肌瘤）：这些对婴儿来说最为严重，因为风险随着年龄的增长而降低。较大的增生会扰乱心脏的血液流动，尽管这种情况并不常见。
肺部增生：严重时会导致呼吸问题。
17、皮肤损伤
嘌呤和嘧啶代谢紊乱
因缺乏次黄嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGPRTase) 而引起的莱施·尼汉综合征是最常见的核苷酸代谢障碍，会导致尿酸水平升高。除了神经系统特征，如类似于肌张力障碍性脑瘫和智力障碍的严重运动障碍外，皮肤上还可能出现自残行为的特征，如咬嘴唇、手指和抠皮肤导致组织损失。这些儿童可能出现与痛风类似的肾脏损害，如果不及早治疗，可能会患上痛风和肾衰竭。
人体嘌呤嘧啶生化代谢途径：莱施-尼汉综合征Lesch-Nyhan
四、IEM代谢性皮肤病的毛发异常
1、毛发的评估与检测
患者评估毛干疾病可能表现为短、稀疏和/或脆弱的头发，似乎生长不良或头发质地与患者家庭成员或民族/种族群体的头发质地显着不同。通常可以通过回顾患者病史、体格检查和毛干放大检查来确诊。
评估应包括完整的脱发史，特别注意发病年龄和家族史。许多毛干疾病始于婴儿期或幼儿期，并且根据疾病的不同，可能有类似症状的家族史。此外，了解患者的头发护理程序可能会有所帮助。例如，结节性脱发（一种常见的毛干疾病）可能由物理、化学或热护发方法引起。
体检应包括仔细检查头皮和头发，以识别头发脆弱的迹象。头发的脆弱性可以通过抓住一小簇毛干并向相反方向拉扯来评估。此外，对照一张对比色的纸（例如，白纸上的深色头发）观察头发的远端有助于可视化折断或剪断的头发的钝尖特征。
体检还应包括对提示脱发其他原因的特征进行评估。例如头皮发炎的迹象（鳞屑、红斑、发炎丘疹、脓疱）或完全脱发的光滑斑块。此外，还应检查牙齿、指甲和剩余皮肤，以发现与特定毛干疾病相关的异常情况。
毛干的放大检查对于毛干疾病的诊断至关重要。头发的光学显微镜或皮肤镜检查（也称为毛发镜检查）通常足以诊断。电子显微镜是一种额外的诊断工具，有助于在挑战性病例中观察毛干异常情况。光学显微镜和皮肤镜检查技术详见其他专题。
毛干由多层组成，包括髓质、皮质和角质层。髓质是靠近头发中心的松散区域，即使在同一个人中，沿着毛干的长度也可能是连续的、不连续的或不存在的。它的功能尚不清楚，但它含有线粒体 DNA。髓质被皮质包围，皮质含有角蛋白和结构脂质。髓质和皮质被角质层包围，角质层是包裹头发的重叠细胞的保护层。遗传性代谢障碍疾病可能导致这些结构的特性发生变化，导致毛干质地、外观或易梳理性变得脆弱或改变。
2、IEM引起的毛发异常
胱氨酸中毒
和一些同型胱氨酸尿症患者的皮肤色素沉着较薄，头发细而脆弱。此外，皮肤色素沉着不足是婴儿唾液酸贮积病的特征性症状。
同型胱氨酸尿症：
这是一种常染色体隐性遗传的蛋氨酸代谢障碍，由胱硫醚β-合酶 (CBS) 缺乏引起，具有多种表型，通常在婴儿期出现。尿液同型半胱氨酸和蛋氨酸水平升高。多系统受累包括晶状体异位、马凡氏体型、过早骨质疏松症、骨骼畸形、智力障碍、行为问题和易患血栓事件。皮肤特征包括：颧骨红润，白皙，皮肤薄，有毛发，有网状青斑和大理石纹皮肤。
所有患者在诊断时都会接受吡哆醇反应性评估。治疗包括口服吡哆醇（因为大多数病例对吡哆醇有反应）和叶酸与维生素 B12。还给予限制蛋氨酸的饮食。少数患者可能还需要甜菜碱疗法来更好地控制同型半胱氨酸水平。
脯氨酰肽酶缺乏症：
是一种极为罕见的常染色体隐性遗传病，由编码脯氨酰肽酶 D 的PEPD突变引起，导致含脯氨酰蛋白（如胶原蛋白）的周转缺陷。该病表现为多种表型特征，包括畸形面容、脾肿大、反复呼吸道感染和智力低下。其典型特征是皮肤慢性顽固性溃疡，尤其是下肢，伴有瘙痒性湿疹样皮疹、脓疱病样皮疹和持续性淋巴水肿。可发生贫血、血小板减少、高丙种球蛋白血症和低补体血症。系统性红斑狼疮与脯氨酰肽酶缺乏症之间存在关联。疾病的发病年龄从出生到 20 岁不等，有些病例可能无症状。
门克斯综合征 ( ATP7A )
“卷曲毛发病”中的皮肤和头发色素减退、毛发扭曲或毛发扭曲以及皮肤苍白和松弛是由于角蛋白纤维强度下降、酪氨酸酶（一种铜依赖性酶）活性受损以及随之而来的减少黑色素合成。
ASLD
这些范围从头发颜色、密度、长度和结构的变化到头发脱落（脱发）。结节性断发是某些尿素循环障碍精氨酸琥珀酸尿症 ( ASL )患者的特征性体征。从视觉上看，其表现类似于脱发，但仔细检查会发现大量非常短而脆弱的毛发，在显微镜下具有特征性的结节。门克斯病 ( ATP7A )也会出现毛发外观异常，通常伴有菌毛扭曲，也可能伴有结节性断发或念珠菌（毛干节段性狭窄）。此外，患者还表现出皮肤松弛。在枕角综合征 ( ATP7A ) 中，头发显得粗糙，皮肤柔软、有轻度延展性，并且容易瘀伤。
Bjornstad综合征
Bjornstad中发现了 Pili torti，这是一种由BCS1L基因变异引起的常染色体隐性遗传疾病。RMRP基因的致病性变异导致软骨毛发发育不全，其特征是毛发细、稀疏、浅色，毛干直径减小。
生物素缺乏症
生物素是一种水溶性维生素，可作为各种代谢途径中五种羧化酶的辅助因子。全羧化酶对于这些羧化酶利用生物素至关重要，而影响全羧化酶合成酶的突变会导致多种羧化酶缺乏。生物素酶（生物素回收所需）和转运蛋白的突变也会导致类似的效果。
青少年型（婴儿型）通常发生在 3 个月后。
肠病性肢端皮炎样表现
口周糜烂、结膜糜烂和结痂
头发干燥、脆弱和非瘢痕性脱发
共济失调、癫痫、肌张力低下和肌张力障碍
视神经萎缩
感音神经性听力损失
代谢性高氨血症、代谢性酸中毒和低血糖。
除了皮肤表现外，这些患者还可能出现癫痫发作，患病期间易发生代谢性酸中毒和乳酸水平升高。诊断是通过评估血清生物素水平和生物素酶水平，并每日口服 5-20 毫克生物素进行治疗。
全羧化酶合成酶 ( HLCS )缺乏
HLCS的患者可能会出现普遍性全秃（包括胎毛缺失）。生物素酶（ BTD ）缺乏的患者会出现斑片状脱发，让人想起肠病性肢端皮炎。
新生儿类型（出生后前六周）高度致命、还可表现为火棉胶膜和鱼鳞病、具有雄猫气味
多毛症
常见于几种溶酶体贮积病。弥漫性多毛症是 SURF1 缺陷的典型表现。
由于全羧化酶合成酶 ( HLCS ) 或生物素酶缺乏 ( BTD ) 导致的多种羧化酶缺乏症中，皮肤和毛发异常最为突出。代谢失代偿最初发作后幸存下来的患者通常会出现鲜红色斑状或全身皮疹，通常是脱屑性的，通常是口周皮疹，并伴有脱发。
3、毛发的异常类型
头发脆弱
的特点是沿着毛干变弱或断裂。导致脆弱的毛干疾病包括结节性毛发破裂、毛发扭曲、念珠菌、内陷性毛发破裂和毛发硫营养不良。
结节性脱发中可见毛干呈扫帚状磨损。 | 该念珠菌患者的毛发短而脆。 |
结节性脱发
在结节性脱发中，毛干脆性与毛干上存在称为结节的薄弱点有关。这些节点处的头发断裂会导致毛干特征性的张开。
病因：结节性脱发通常与损伤毛干的外部因素有关，如热、吹风和发型设计。这种情况也可能与罕见的遗传病和其他疾病有关。相关疾病的例子包括：
精氨基琥珀酸裂解酶缺乏症（精氨基琥珀酸尿症）
精氨基琥珀酸合成酶缺乏症（瓜氨酸血症）
生物素缺乏
7型少毛症
歌舞伎综合症
门克斯病
毛肝肠综合征
毛发硫营养不良症 1 型和 4 型
此外，结节性脱发可能与其他使毛干脆弱的毛干异常一起发生，例如念珠菌和内陷性脱发。
4、临床特征和诊断
结节性脱发
患者的毛发稀疏、短、暗淡且脆弱。用光学显微镜检查毛干可发现张开的区域，类似于推在一起的两把刷子或扫帚。类似的变化可以通过皮肤镜检查或电子显微镜观察到。与破坏性发型设计相关的结节性脱发通常会影响毛干的远端部分。
出生时或出生后前六个月内发现的结节性脱发应立即检查是否存在潜在的代谢紊乱、外胚层发育不良或甲状腺功能减退症。
预后
与外部因素相关的结节性脱发会随着毛干创伤的减少（即温和的头发护理）而得到改善。医疗原因的治疗也可能带来改善。
毛壮痣：卷发的局部区域被直发包围 | 头发难梳综合症：玻璃状、银金色、不规则的头发是难以梳理的头发综合症的特征。在毛干的电子显微镜下可以看到三角毛和小毛管。难以梳理的头发综合症不会导致头发脆弱。 |
毛发扭曲
毛发扭曲的特征是毛干以不规则的间隔变平，并且毛干在长轴上扭曲约 180 度。
病因:虽然菌毛扭转通常是一种孤立的缺陷，但它的发生可能与多种病症有关。示例包括：
毛发异常、关节松弛和发育迟缓
常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病11型
巴泽克斯综合征
生物素缺乏
比约恩斯塔德综合征
外胚层发育不良(包括外胚层发育不良-并指综合征1、Rapp-Hodgkin综合征
毛发发育不良-干皮病综合征
6 型少毛症
门克斯病
毛发硫营养不良症
临床特征和诊断 — 头发短、无光泽、色素减退、感觉粗糙。患有先天性菌毛扭曲的婴儿的头发通常呈暗金色或暗浅棕色，生长不良。光学显微镜或皮肤镜检查显示毛干以不规则间隔以不同角度弯曲。
预后
Pili torti 通常在青春期后得到改善，对于 Menkes 病患者来说，当他们接受铜治疗时，其情况通常会得到改善。其他潜在疾病的治疗也可能导致改善。
念珠菌
念珠菌，也称为“串珠毛”或“项链毛”，毛干有规律地变薄，导致串珠状外观。
病因:念珠菌是一种遗传性疾病，由角蛋白基因 ( KRT81、KRT83、KRT86 ) 的常染色体显性突变和桥粒芯糖蛋白 4 基因 ( DSG4 ) 的常染色体隐性突变引起。与 Holt-Oram 综合征（ TBX5基因）也存在罕见的关联。
临床特征和诊断:头发在出生时是正常的，然后在出生后第一年内变得又短又脆。全身毛发稀疏，但枕部头皮毛发稀疏。眉毛和睫毛也可能受到影响。毛囊周围角化过度是一个一致的特征，面部、手臂和腿部的毛周角化症很常见。指甲可能会出现反甲病。
光学显微镜和皮肤镜检查显示毛干有规律地变薄，被描述为串珠状。
预后:念珠菌通常稳定；然而，有报道称，怀孕和成年后情况有所改善。病例报告描述了阿维A酯的边际效益和阿维A治疗期间的改善。在四名患者的病例系列中，使用 2%米诺地尔一年似乎增加了正常毛干的数量。病例报告中也记录了低剂量口服米诺地尔治疗期间的改善。
内陷性毛裂
内陷性毛裂，也称为“竹毛”或“高尔夫球座毛”，发生在远端轴套叠近端轴，形成“球窝”外观时。
病因:内陷性断发发生在 Netherton 综合征中，这是一种罕见的常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病，通常从婴儿期就出现。Netherton 综合征是由 Kazal 5 型基因丝氨酸蛋白酶抑制剂 ( SPINK5 ) 突变引起的。Netherton 综合征的其他特征包括先天性鱼鳞病样红皮病、特应性素质和旋回线性鱼鳞病。
临床特征和诊断: 内陷性脱发通常表现为头皮和眉毛短而脆。光学显微镜、电子显微镜或皮肤镜检查将显示特征性的“球窝”外观。通常，只有一小部分头发表现出这种发现。眉毛外侧是检测异常毛发的好位置。
预后:内陷性断发和相关的毛发脆弱通常不会随着时间的推移而改善。
这位患有 Netherton 综合征的患者头发短而稀疏。 | 毛发脆裂症是内瑟顿综合征患者的毛干出现球窝状畸形。 |
毛发硫营养不良
毛发硫营养不良 (TTD) 是一种导致头发缺硫的疾病。有八种常染色体隐性遗传类型和一种 X 连锁显性遗传类型（TTD 5 型）。受影响的头发表现出毛劈裂（毛干横向断裂，在偏振光下观察时呈现明暗交替图案）。
病因:TTD 有光敏性和非光敏性两种形式。大多数光敏形式的 TTD 是由 DNA 修复突变引起的，例如ERCC2、ERCC3和GTF2H5 。在非光敏性 TTD 中，已鉴定出AARS1、GTF2E2、MARS1、MPLKIP、RNF113A和TARS1基因的致病性变异。
临床特征和诊断:头发短而脆，包括眉毛，指甲短且匙形。患者经常表现出鱼鳞病以及智力和发育迟缓。他们还可能表现出生育能力下降、眼部异常、身材矮小和感染。
毛裂可以通过光学显微镜观察到。在偏光显微镜或偏光皮肤镜检查中可以看到明暗交替的带。术语“虎尾带”就是指这种图案。电子显微镜显示角质层有缺陷。
预后:一般来说，头发异常不会随着时间的推移而改善。
短而脆的毛发是毛发硫营养不良症的特征。 | 这幅来自患有毛发硫营养不良症的患者的头发样本中，多根发干出现横向断裂。 | 患有毛发硫营养不良症的患者的头发在偏光显微镜下观察时会显示出明暗交替的条纹（虎尾图案） |
不脆弱的发干疾病通常与脆弱性不相关的毛干疾病包括毛环、毛分叉、多对毛、毛茸茸的毛发和难以梳理的毛发。
菌毛环
菌毛环患者的毛干会出现浅色和深色条纹。这一发现与毛干中的气穴簇有关，这些气穴看起来比正常染色的头发更亮。有一些关于菌毛环与脆弱毛发的报道。
病因：菌毛环通常是一种常染色体显性遗传疾病，没有其他关联。该遗传缺陷已被定位到染色体 12q24.32-24.33 。此外，斑秃、原发性免疫球蛋白A缺乏症和其他自身免疫性疾病患者也可能出现菌毛环化现象。病例报告中描述了与 Rothmund-Thompson 综合征相关的菌毛环 。
临床特征和诊断：由于明暗区域的条带，头发呈现出多种颜色并闪烁。
光学显微镜或皮肤镜检查可以检测特征性条带。很少需要电子显微镜才能看到这一发现。
治疗：菌毛环是一种慢性疾病，没有有效的治疗方法。头发生长是正常的，许多人认为头发的外观良好。
毛发分叉
毛发分叉的特征是毛发纤维以不规则间隔分叉。每个分支都有自己的角质层。
病因：菌毛分叉很少见，据报道，其原因是休止期脱发、菌毛小管、念珠菌、假念珠菌、嵌合体8号三体或蛋白质缺乏。
临床特征和诊断：头皮、眉毛和睫毛上的头发又薄又短。
光学显微镜、皮肤镜检查和电子显微镜显示毛干的分叉。
预后：毛发分叉通常是一种可消退的暂时性毛干缺陷。
多双子毛
多双子毛的特征是存在多根毛发，其自身的角质层从同一毛囊开口中长出。
病因学：Pili多双子通常是偶然发现的。也有报道称其发生与锁骨颅骨发育不全相关。
临床特征和诊断：Pili multigemini 最常诊断于男性胡须或儿童头皮。受影响的人有斑驳的、短的、不规则的头发。毛囊炎可能出现在毛簇周围，尤其是男性的胡须中。
皮肤镜检查或毛发镜检查有助于观察从同一毛囊开口长出的多根毛发。电子显微镜显示在共同的根鞘内有多个扭曲的毛干（每个毛干都有自己的正常角质层）。
预后：多双子菌毛是一种慢性疾病，尚无明确有效的治疗方法。
毛茸茸的头发
毛茸茸的头发描述了一组先天性毛干疾病，其特征是头发细而紧密卷曲/卷曲。
病因：羊毛状毛发可伴有或不伴有心肌病。常染色体显性非心肌病相关形式与角蛋白 71 或角蛋白 74 的错义突变有关。常染色体隐性遗传性少毛症 7 型和 8 型也可能表现为羊毛状毛发，但不伴有心肌病 。角蛋白 25、脂肪酶 H 和溶血磷脂酸受体 6 的突变已被确定。有一份报告称，羊毛状毛发与伴有斑驳色素沉着的大疱性表皮松解症有关。
心肌病和毛茸茸的疾病包括致心律失常性右心室发育不良、卡瓦哈尔综合征和纳克索斯病，它们分别与桥粒胶蛋白 2、桥粒斑蛋白和斑珠蛋白致病性变异相关。这些疾病也可能伴有掌跖角化病。
心面皮肤综合征也与羊毛状毛发有关
临床特征和诊断：毛茸茸的头发可能表现为头皮上弥漫的、紧密卷曲/卷曲的头发。或者，患者可能有羊毛状发痣，这是一种局部的、界限分明的紧密卷发斑块，周围环绕着正常直径的头发。局部受累通常是一种孤立的发现，没有相关疾病。
通过光学显微镜、皮肤镜或电子显微镜检查，毛干中有波浪或曲线，看起来像一条正在移动的蛇。
预后：紧密卷曲的头发在儿童时期最为突出。对于许多人来说，随着时间的推移，情况会有所改善。
有关治疗的数据有限。在一个系列中，三名患有常染色体隐性羊毛状毛发的男性在接受非剥脱点阵激光治疗后得到了部分改善。在一项开放标签研究中，所有 8 名患有与LIPH致病性变异相关的常染色体隐性毛茸茸/少毛症的个体在接受 2% 局部米诺地尔治疗一年后，少毛症均得到改善。
无法梳理的头发
无法梳理的头发，也称为“玻璃丝头发”，具有三角菌毛和小管，即带有纵向凹槽的三角形毛干。其形状和方向的变化与内根鞘角化异常有关。
病因学：大多数无法梳理的头发都是零星发生的。然而，存在常染色体显性变异和常染色体隐性变异。常染色体隐性变异涉及的基因包括PADI3（肽基精氨酸脱亚胺酶 3）、TGM3（转谷氨酰胺酶 3）和TCHH（毛玻璃蛋白）。常染色体显性遗传的遗传基础尚不清楚。
相关疾病包括外胚层发育不良导致的毛发无法梳理。病例报告描述了一名患有卵黄袋肿瘤的儿童和一名患有 1 型神经纤维瘤病的儿童的发病情况 。
临床特征和诊断：难以梳理的头发出现在婴儿期或幼儿期，头发干燥、卷曲且颜色比其他家庭成员的头发浅。头发向许多不同的方向生长，无法通过梳理或刷子来驯服。生长不受抑制。
电子显微镜可用于确诊，并显示不规则形状的三角形轴。皮肤镜检查和光学显微镜将显示毛干中类似运河的纵向凹槽。
预后：随着年龄的增长，患者的病情往往会有所改善。一份报告描述了生物素的使用得到了改进。
总结和建议
一般原则：毛干疾病包括各种先天性或后天性毛干异常。一些毛干疾病会导致头发脆弱；其他的会导致头发的外观或质地改变。毛干疾病可能独立发生，也可能与遗传或后天疾病相关。
伴有或不伴有头发脆弱的疾病：导致头发脆弱的毛干疾病包括念珠菌、菌毛、内陷性脱发、结节性脱发和毛发硫营养不良。通常不与脆性相关的毛干疾病包括毛发环、毛发分叉、毛发多双子、毛茸茸的毛发和难以梳理的毛发综合征。
诊断：毛干疾病的诊断是通过回顾脱发史、体格检查和毛干放大检查来进行的。光学显微镜、皮肤镜和电子显微镜用于毛干的放大检查。
预后和治疗：大多数毛干疾病是慢性的；随着时间的推移或通过治疗根本原因，一些疾病会表现出一些改善。患有与头发脆弱相关的疾病的人应避免对发干的物理或化学创伤，以减少头发断裂和脱发。
五、诊断与治疗
1、临床诊断指标（诊断实验室标志物）：
有机酸 (U)、酰基肉碱 (DBS、P)、乳酸 (P)、环状 NADHX (F)、类固醇（P）；葡萄糖（P）、碱性磷酸酶（P）；钙（P）；磷酸盐（P）、血清维生素、
铁 (S)、铁蛋白 (S)、转铁蛋白 (S)、谷草转氨酶/谷丙转氨酶（P）；甘油三酯（S）；胰岛素等。
诊断因IEM疾病，需要根据患者的家族遗传模式、临床表现、临床特异性检查、基因测序来分析诊断。
关于IEM的诊断可以查看往期文章：精神疾患的患者群体的出路：积极诊断遗传代谢障碍疾病（IEM/IEMS）
2、诊断的好处
很多患者家属表示“这些遗传代谢紊乱的疾病都是罕见病，即使确诊了也是没药治的，还花那么多代价确诊有什么用呢？”，我们认为确诊有下面的好处
可以评估家系患者患病情况：比如哥哥确诊了是某个疾病，那么根据遗传模式可以分析同胞弟弟以及爷爷奶奶是否是患者（轻度症状），或者携带者，那么根据确诊后可以进行疾病管理，以及家系成员生育风险评估。
比如往期文章这个家庭的大女儿要是能早点确诊，进行疾病规范治疗也许不会死亡，同时弟弟嘉嘉确诊早的话，很大可能能避免这次急性危机发作造成的后果，同时也能诊断二女儿与爸爸的患病情况，和二女儿以后结婚生育风险的避免。
往期文章：以精神异常为首发的一家三口一死一残的晚发型遗传代谢障碍疾病
帮助其他患者确诊：临床有时候患者确诊了一些新发突变的点位或者新的疾病基因，那么这些点位就会在医生和科研人员的评估下入基因库，这样就能帮助更多其他的患者确诊，确诊了就会有患者的圈子，那么患者就不会在疾病的旅程里感到那么的孤单。
得到治疗：随着医疗的发展，有部分遗传代谢障碍疾病是有一部分规范治疗办法的，例如补充辅酶因子、循环底物优化代谢；饮食管理减少不可代谢物质，这类患者早期得到确诊，以及及时规范治疗，可以阻止脑神经损伤，患者智力与身体发育可以得到正常的发展，确诊后管理好当下疾病，有时候可以使疾病不至于恶化，给患者争取个时间差，等待将来基因疗法来治愈。
往期文章介绍的这个家庭，大姐姐、四弟弟和爸爸出现精神异常发作，一直是按精神病方面的姑息治疗（针对精神异常症状的治疗），所以这类精神异常，会反复出现，由于没有确诊，所以没有正确的治疗方式去管理疾病，反复急性期间基层医院以精神疾病进行治疗，以至于姐弟后面出现急性代谢期，临床有些没能及时确诊的这类IEM疾病的患者，很多急性期死亡都没能确诊病因，比如文章里面嘉嘉的大姐姐。
疾病能被更多医疗研发团体关注：如果患者确诊几率小，那么这个疾病确诊人数就不多，就会失去很多机会，比如：药厂研发药品治疗、医疗团队对疾病的关注与研发疾病的护理机会。
3、遗传模式分析
家族史应涵盖三代系谱，需询问以下问题：
血亲关系：大部分IEM为常染色体隐性遗传，但有一些疾病为X连锁遗传 ，例如鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏、Hunter综合征、X连锁肾上腺脑白质营养不良症、肌酸转运蛋白缺乏症；还有一些为线粒体(母体)遗传模式，例如MELAS(线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和脑卒中样发作)、MERFF(肌阵挛性癫痫伴碎红纤维)、NARP(神经病变、共济失调和视网膜色素变性)。
有无类似情况的家人：没有此类家族史也不能排除IEM，因为大部分IEM为常染色体隐性遗传，并且可能只累及同胞。
儿童期早期死于神经系统、心脏和/或肝功能障碍：患儿的同胞或母亲一方的男性亲属有无脓毒症或不明原因死亡：没有这类家族史也不能排除IEM，因为大部分IEM为常染色体隐性遗传，再发风险为25%。
患者突变：家族没有异常遗传史，也不能排除IEM，因为有的IEM是患者自身基因突变
详情可以查看：
基因检测在疾病确诊、家系遗传模式分析与再生育计划中的重要作用
4、诊断方式
临床表现：收集并分析患者体格检查与临床表现
代谢组学生化检测：患者血乳酸、血氨、血气分析、血氨基酸肉碱、尿有机酸、尿常规等
由眼科医生进行眼部检查：识别特定IEM的特征性表现。
累及眼睛的遗传代谢障碍疾病：遗传代谢紊乱疾病IMD与眼科表现
心脏评估：如果怀疑长链脂肪酸代谢障碍、线粒体疾病或其他能量疾病，行超声心动图评估心肌病
其他检查项目：脑部核磁共振（MRI+MRS）、脑血管CT造影等
脑电图检测：因为有的抑郁症患者会合并癫痫或者仅仅表现脑电图异常
脑电图在疾病诊断中的作用：
脑电图在癫痫病症临床诊断中的作用
遗传代谢病临床诊断的蛛丝马迹线索：癫痫病症
基因测序：对于有临床特异性检查指标的患者进行基因检测，可以帮助疾病确诊
IEM的类型与诊断可以查看往期文章：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
SWAN无名综合征（疑似遗传性代谢病）的代谢性急症表现、评估和治疗
基因检测测序：全基因组(WGS)、全外显子组 (WES)、新一代测序 (NGS）、mRNA 测序 (RNA-Seq)
5、与遗传代谢障碍疾病（IEM）相关的支持性治疗
随着一些AD病症患者确诊了IEM疾病，并且进行通过解决特定的代谢缺陷的针对性治疗，这些患者发作症状得到了控制与缓解，有的患者通过长期针对性治疗，进入了长期稳定期，在专业医生的评估下进行减药与停止服用AD治疗的药物。
IEMs的治疗目标是纠正代谢缺陷，主要治疗原则包括限制缺陷酶底物的摄入的饮食疗法、辅酶因子治疗、排氮剂促进毒性代谢产物排出、他汀类药物、鸡尾酒疗法和肝移植疗法等。一大部分IEMs病种可防可控，若及早发现、正确干预，患者甚至可以无病健康生存。
遗传代谢障碍疾病（IEM）当下的治疗方法：
除了一部分类型IEM疾病可以肝移植根治，IEM的目前疗法都不是能治愈这类疾病的疗法，而且有的患者因为未能及时治疗出现脑损伤后遗症，因为脑损伤不可逆，就目前的疗法是不能治疗脑损伤的，未来疗法主要探讨的是治愈性疗法：基因编辑、酶替代疗法、干细胞疗法等，其中基因编辑与酶替代疗法可以根治患者这类代谢障碍疾病，干细胞疗法可以修复人体神经（脑神经与肌肉神经等），这些未来疗法的配合治疗，可以将改变患者目前的医疗困境，此类疗法目前大部分在研发阶段，相信不久的将来会临床应用于患者治疗，现阶段患者需要管理好疾病与营养，等待医疗进步的那一天。
六、遗传代谢障碍疾病（IEM）目前诊断的困难
未确诊的患者群体-SWAN无名综合征
帮助SWAN无名综合征确诊的医疗资源：SWAN与UD的确诊资源：未确诊疾病网络UDN与未确诊疾病计划UDP
SWAN无名综合征的确诊之旅：未确诊疾病网络UDN：患者确诊之旅
SWAN无名综合征的急性期管理：SWAN无名综合征（疑似遗传性代谢病）的代谢性急症表现、评估和治疗
罕见病大多数指的是遗传代谢障碍疾病（IEM），这类疾病目前因为确诊率低所以比较罕见，确诊率低主要有以下原因：
1、没有检测标志物
大部分影响人体大型器官的IEM疾病，都具有特异性生化检测指标，比如甲基丙二酸血症，这类疾病有血酰基肉碱与尿有机酸异常指标，可以通过串联质谱检测相关代谢物（相关内容查看：尿气相色谱与血串联质谱检测），再通过基因来确诊，而有的其他这类IEM疾病，目前没有临床检测方法能检测到这些异常代谢物，或者有的疾病点位目前基因检测探索不到，所以导致这类患者暂时没确诊，所以需要患者积极的去诊断疾病病因，才会改变这个现状，大量的患者有诊断需求且配合诊断，才会推动更多医疗研发团队，开发更多的诊断方法帮助患者确诊。
2、遗传代谢组学检测不能普及开展
遗传代谢组学相关的生化检测是SWAN患者诊断病因的基石，因为很多代谢组学检测比较小众，所以大部分医院没有开展此类检测，有的医院是外送给专业的机构检测，即使同一机构每个地区开展的检测业务也不一致，导致医生和患者开展此类检测不够便捷，所以目前没有在临床诊断时候普及。
3、遗传代谢组学目前发展现状
神经内科医生对遗传代谢组学认识不足：遗传代谢组学目前是比较冷门的学科，上述介绍表明遗传代谢障碍疾病的范围很广泛，很多基层神经内科医生对遗传代谢障碍疾病与相关临床的生化检测了解不多，所以不能普及开展诊断。
多学科会诊没能普及：因为懂有机酸代谢障碍疾病的专家，对同是IEM类的线粒体疾病的诊断与治疗，没有专门研究线粒体的代谢医生专业，而疑似遗传代谢障碍疾病患者的病因范围很广泛，这就导致很多患者在确诊的路上会面诊多个医生，这样造成患者诊断之路不够便捷，有的一线城市的专业医院对SWAN患者的诊断，会开展多学科会诊：神经内科、遗传代谢科、骨科、心脏内科、肾脏内科等多学科医生一起对患者进行会诊诊断，医生在会诊的同时会对患者检测方向提出意见并分析达到共识探讨，希望未来多学科会诊能普及展开，对患者疾病诊断概率能得到一定的提升。
专业的代谢学医生可选范围很窄：因为新生儿足跟血筛查的普及，以及有的早发型（婴儿期）发病的患者，在急性期治疗时候接触的更多的是一线城市的儿科医生，因为很多患者急性期，基层医院处理不了会让患者家属往一线城市转院，所以目前这类IEM专业且有经验的医生基本在儿科（一线城市的），而且这类儿科医生有的不接诊成人患者，当成人患者出现精神异常或者其他IEM疾病表现，有时候因为基层儿童神经内科与成人神经内科医生对代谢学认识不足，所以导致很多晚发型的疑似患者不能及时被诊断，大部分神经内科医生对患者心理行为分析，与使用抗癫痫、抗精神病药物研究比较多，而对病因的IEM疾病的研究不够深入，临床有些之前诊断为精神障碍的患者，在此后5-6年时间有的出现其他临床表现，或者经历急性期才被正确诊断为某类IEM疾病，这个诊断之旅的困难，给患者造成一些本来可以避免的后遗症和更多的医疗支出。
对检测机构的检测项目了解不深入：因为很多医院没开设遗传代谢组学的检测，这类检测一般是外送专业的机构，有的医生对机构开展的检测项目了解不多，所以目前很多患者检测不能做到一站式检测。
4、患者不配合与患者家属对IEM的认识不够
很多患者家属觉得IEM是罕见病，没治疗方法诊断了也没意义（为此文章将诊断的好处上述做了分析），而且诊断之路困难重重，还有很多诊断检查费用很贵且不能被保险报销，而且很多小龄患者对抽血抗拒，采尿不配合，恐惧哭闹情绪也会导致诊断不能顺利进行。
冷门、专业的代谢学医生队伍稀少、专业有经验的医生单向聚集在儿科、遗传代谢生化组学检测不能普及开展、患者家属认识不足与患者不配合诊断等，是目前患者确诊之路困难的一些原因。
5、成人患者就诊困难
很多成人患者去神经内科询问此类检查，很多基层医院医生不了解这类遗传代谢障碍疾病，也不知道通过什么途径进行检测，建议有需要做血串联质谱及尿气相色谱质谱检测的成人患者，可以去北京大学第一医院神经内科就诊，让该医院成人神经内科医生，开出血串联质谱及尿气相色谱质谱检测，然后需要患者去妇儿门诊遗传代谢实验室检测，因为北京大学第一医院的遗传代谢检测，主要是杨艳玲教授在主导，她是目前全国遗传代谢病诊断最专业的专家之一。诊断IEM疾病的其他常见检测有血氨、血乳酸、血同型半胱氨酸、血气分析等，这些常见检测一般省级三甲医院有开展，可以根据急性期情况进行检测，其中血氨与血乳酸检测，需要采血后半小时内及时检测，而且需要低温运输。
遗传代谢障碍疾病的医生推荐（部分）：
擅长线粒体疾病诊断与治疗的：北京儿童医院的方方、北京协和医院的魏妍平、北京大学第一医院的王朝霞、北京大学第一医院袁云（成人患者）、南方医科大学南方医院蒋海山（成人患者）、湖南湘雅医院的彭镜、尹飞、羊蠡等医生。
擅长有机酸与其他IEM疾病诊断与治疗的：北京大学第一医院的杨艳玲与张尧、上海交通大学医学院附属新华医院的邱文娟与韩连书、山东省立医院的商晓红、武汉同济大学附属医院的罗小平、重庆儿童医院的郭艺、广州儿童医院的黄新疆等医生。
希望未来专业的IEM疾病诊断的医生队伍能更加壮大！
6、目前很多SWAN无名综合征的患者没得到病因的确诊
精神障碍病症：癫痫、自闭症、抑郁症、脑瘫等精神异常表现，只是临床病症而不是病因，这类病症的患者全国约几个亿，这类患者里大部分是遗传代谢障碍疾病(IEM）引起的，因为上述分析的诊断困难的原因，导致这类患者很多没有得到确诊，这类庞大的疾患群体，如果得到确诊，将是一个很大的患者群体。
确诊才有希望：很多这类精神障碍患者只是确诊病症，而没有确诊病因，所以没得到针对病因的治疗，因为只有病因的确诊了才有病友圈，才有医生去研究，才有药厂针对病因开发药物、酶替代疗法、基因编辑疗法等，有确诊病因的患者群体才能推动疾病治疗的进展。
如果不能确诊：就会导致这类疾病暂时无法被攻克，没确诊病因的患者只能按自闭症、脑瘫、癫痫、精神分裂症、抑郁症等精神障碍病症进行诊断，所有的治疗都是对症状治疗，而不是对疾病的规范治疗。
疾病的确诊与疗法研发是需要，患者、医生、研发团体、药厂等多方面去推动，这些推动的因素最关键的就是第一步就是患者病因的诊断，因此诊断确诊才有未来与希望。
所以说患者是灯塔！罕见病并不罕见，而是很多患者群体没得到病因的确诊！希望未来更多的患者能确诊病因，目前对于全面检测后依旧没确诊的SWAN患者，建议做好患者营养、运动管理，以及疾病病症的姑息治疗（姑息治疗一般指的是患者出现癫痫、精神异常症状，规范使用控制癫痫的药品或精神药品治疗），定期重分析基因数据，等待医疗进步的那天！
本文来源：
1、Carlos R. Ferreira, Diego Martinelli, Nenad Blau,
Clinical and biochemical footprints of inherited metabolic diseases. VI. Metabolic dermatoses,
Molecular Genetics and Metabolism,
Volume 134, Issues 1–2,
2021,
Pages 87-95,
ISSN 1096-7192,
Abstract: Cutaneous signs and symptoms may facilitate the diagnosis or can help in identifying complications or side effects of overtreatment of inherited metabolic diseases. The principal manifestations can be grouped into vascular lesions, ichthyosis, papular and nodular skin lesions, abnormal pigmentation, photosensitivity, skin laxity, hair shaft involvement, and nail abnormalities. We have summarized associations of these cutaneous signs and symptoms in 252 inherited metabolic diseases. This represents the sixth of a series of articles attempting to create and maintain a comprehensive list of clinical and metabolic differential diagnoses according to system involvement.
Keywords: Skin disorders; Abnormal pigmentation; Ichthyosis; Photosensitivity; Hair shaft involvement; Cutis laxa; Vascular lesions; Skin eruptions
2、UPTODATE
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
