睡眠和呼吸紧密相连，人类睡眠是由专门的中枢神经元网络诱导和调节的；大脑的某些局部区域也参与了睡眠-觉醒调节，正常呼吸受中枢和外周化学和机械受体调节，这些受体负责降低睡眠期间对缺氧和高碳酸血症的通气反应斜率，而清醒时则不然。因此，每分钟通气量逐渐下降，在快速眼动 (REM) 睡眠阶段达到最低值。
本文介绍了IEM疾病的一些类型的睡眠障碍表现：溶酶体贮积病、染色体异常类、自主神经功能紊乱类、先天性神经病、线粒体疾病MD等类型。
*了解睡眠障碍类型前，需要先阅读下列文章：
人体睡眠生理解剖学：睡眠的解剖学、睡眠阶段和睡眠机制
睡眠障碍的诊断：睡眠障碍诊断测试：睡眠日记、体动记录仪、家庭睡眠呼吸暂停/多次睡眠潜伏期/清醒维持测试、CPAP滴定/睡眠研究
睡眠障碍的治疗方法：睡眠障碍疗法：CPAP、口腔器械、褪黑激素、认知行为、安眠药、明亮光线、外科手术和上呼吸道刺激
关于睡眠障碍的文章可以查看此合集：遗传代谢障碍疾病与睡眠障碍
一、遗传代谢障碍疾病IEM
IEM疾病任何年龄均可发病，可以从胎儿期至老年期间发病，常以1岁为界分为早发型和晚发型，晚发型的患者一般酶活性比早发型的高，所以晚发型疾病程度也会比早发型的轻微，但是目前有些晚发型的患者预后没早发型的好，因为早发型的患者有些出生足跟血时候能筛查出来，或者早期急性期发作在专业的一线城市儿科代谢医生的诊断下确诊疾病，早期诊断进行疾病管理或者手术干预（肝移植）大部分能有正常的发育情况，而晚发型的患者出生时候因为代谢能力好，很多足跟血筛查没能查到异常代谢物，往往儿童晚期或者成年期急性期发作，在临床诊断方面又面临很多曲折，导致无法确诊，不能第一时间确诊，导致有些晚发型患者急性期发作很大可能会致残致死。
晚发型IEM疾病神经系统的临床表现具有高度的异质性，主要表现为癫痫、认知功能减退、精神行为异常、急/慢性脊髓病、运动障碍、周围神经病及肌肉病，而且这部分患者多在首次发病前生长发育正常，所以极易被误诊为后天获得性疾病，如脑炎、脊髓炎或其他变性病。
如果有的IEM疾病因不能及时诊断，以及进行错误的治疗，就会加重患者疾病进程，导致患者致残致死。例如将尿素循环障碍UCD患者，急性期昏迷、谵妄、癫痫、呕吐等症状当脑炎治疗，并进行皮质类固醇与大剂量丙球蛋白静脉注射等错误治疗方法，造成患者脑水肿脑损伤。
1、人体生化代谢通路
人体代谢涉及很多通路，食物营养进入人体，通过身体各个消化吸收器官协作将营养分解输送到人体各个需求器官，这其中涉及的代谢生化通路有：糖类、氨基酸、嘌呤与嘧啶、脂类合成与降解、胆固醇与卟啉等，涉及的循环通路有尿素循环UCD、三羧酸循环TCA等，这些代谢通路有障碍就会引起很多类型的遗传代谢障碍疾病（IEM）
更多人体代谢通路内容可以查看下列合集：
2、常见的遗传代谢障碍疾病（IEM）的类型：
根据上述介绍的多种人体生化代谢通路，这些通路引起障碍就会引起多种遗传代谢障碍疾病（IEM）,下列列举的都是比较常见的IEM类型：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；（4）胆固醇合成与代谢障碍 ，（5）肌酸代谢障碍
3、遗传代谢障碍疾病IEM引起脑区功能受损
排除下列外在因素（外因），大部分脑区功能受损的患者是遗传代谢障碍疾病IEM/IEMs引起的：
头部受伤：淹溺与产伤导致的脑部缺氧、交通事故、跌倒或头部受到任何撞击都可能导致头部受伤。
脑部感染：感染可包括脑脓肿、脑膜炎、脑炎和神经囊尾蚴病。
免疫失调：导致免疫系统攻击脑细胞的疾病（也称为自身免疫性疾病），艾滋病等
某些肿瘤：例如脑部肿瘤，或者胰腺肿瘤引起低血糖，长期低血糖也会诱发癫痫引起脑损伤。
大脑状况和脑血管异常：动静脉畸形。
其他：药物、酒精、毒品的过量滥用等。
大脑化学物质的代谢异常会引起脑区功能受损，其中包括血氨、乳酸、某些氨基酸、脂质和金属元素等，这类代谢物在神经系统的代谢障碍，会造成患者脑水肿脑损伤，从而引起患者脑区功能受损。
患者的脑区异常取决于脑损伤首先影响的是左脑还是右脑，如果先影响左脑，患者的症状将以语言为主。如果先影响右脑，患者的症状可能主要表现为视觉空间类型的症状。
有关布罗德曼大脑分区的介绍，展示了大脑各个区域功能，当患者某个区域出现问题，就会出现该区域功能异常，有的区域是连接贯穿功能区，这些区域受损，会关联引起好几个区域的信息传达表达。
大脑功能区域有智力区、精神思维情感情绪区、肌肉控制、肢体运动区等，这些功能区域与眼睛、耳朵、身体知觉互相关联，传达人眼睛看到的、耳朵听到的、身体感知到的信息（凉爽、疼痛、烫等肢感信号），进入大脑各个功能区域进行分析反应，再进行指令反应，这个是一整套大脑功能共同完成的，有的区域神经元环环相扣，缺一不可。
认知过程：
人类大脑包含广泛的认知过程，包括感知、注意力、记忆、语言和决策，每个过程都涉及复杂的神经网络和不同大脑区域之间的相互作用。例如，视觉感知过程涉及将视觉信息从眼睛传输到视觉皮层，在那里进行处理和解释。
布罗德曼脑区功能：
Brodmann area布鲁德曼大脑分区
必读→更多关于遗传代谢障碍疾病IEM的汇总精华文章：遗传代谢障碍疾病IEM精华汇总
二、储存疾病/溶酶体贮积病
1、粘多糖贮积症与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）
粘多糖贮积症 (MPS) 是一种罕见的异质性遗传性溶酶体贮积症，由分解糖胺聚糖 (GAG) 所必需的酶缺乏或失活引起。GAG 是由重复的二糖单元组成的复合碳水化合物，可形成较长的无序多糖。因此，GAG 会储存在溶酶体中并导致全身器官损伤。已知有七种不同类型的 MPS，即 I、II、III、IV、VI、VII、IX 以及 III 和 IV 的其他亚型。除 MPS II 为常染色体显性 (AD)（亨特综合征）外，所有类型均为常染色体隐性 (AR)（亨特综合征）。MPS预期寿命约为20年，主要异常是肌肉骨骼和心血管异常，表现为全身性和肺动脉高压以及充血性心力衰竭。另一个临床特征是中度至重度认知障碍，主要见于 MPS III，在 MPS I、II 和 VII 中程度较小，这主要与脑血管周围间隙中 GAG 的蓄积有关。也有神经病理学证据表明 MPS 的几种亚型正在发生神经退行性变。由于腺样体扁桃体肿大、舌头大而突出、腭后和舌后空间缩小、气管和鼻腔气道狭窄、颈短和胸廓小，UA 阻塞在所有类型的 MPS 中均很常见。这些解剖变化是由 GAG 在 UA 中过量蓄积引起的。最近，用声反射法对 MPS 儿童的 UA 进行分析，结果显示由于声门下区域（UA 最窄部分）的最小横截面积减少，导致 UA 严重阻塞。这一发现与气道阻力增加有关。这些解剖特征是阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）高发的原因，而 OSA 会对 MPS 患者的心血管发病率产生有害影响。遗憾的是，只有少数患者报告了完整的 PSG 研究。文献研究了 14 名儿童和青少年，其中大多数患有 MPS I，他们使用 NPSG 不仅试图记录夜间睡眠和呼吸的基本特征，而且还试图评估对其中三名患者进行酶替代疗法 (ERT) 的影响。11 名未经治疗的儿童（平均年龄 5.2 岁）中有 7 名（64%）被发现患有 OSA，其中 6 名尽管先前进行了腺样体扁桃体切除术，但评分为中度至重度。在接受 ERT 的三名儿童中，呼吸暂停低通气指数 (AHI) 显著降低。只有一名 MPS I 患者出现中枢性睡眠呼吸暂停。在最近一项针对 19 名患有各种 MPS 亚型的患者的家庭睡眠研究中，发现 18 名患有 OSA（11 名患有严重 OSA），因此，早期识别OSA并对这些患者进行适当的治疗可能会降低心血管死亡率，并可能提高他们的日常警惕性。
2、糖原累积病与睡眠相关呼吸障碍 (SBD)
这组疾病是由参与分解或合成糖原的功能缺陷酶引起的。糖原累积病 (GSD) 主要影响肝脏和肌肉。在目前公认的 11 种 GSD 亚型中，有 8 种影响肌肉，被称为“肌糖原累积症”。其中，GSD II，也称为庞贝氏病 (PD)，(OMIM #232300)，严重影响呼吸肌并与 SBD 有关。PD 是一种 AR 疾病，由溶酶体酶 α-葡萄糖苷酶 (酸性麦芽糖酶) 缺陷引起，导致几乎所有组织中糖原在溶酶体中积累，然而，最初的临床表现通常是由于心脏和骨骼肌功能障碍。该疾病的三种表型由残留酸性麦芽糖酶活性的量决定，在致命的婴儿型中，该量令人沮丧。在成人发病型中，残留酶活性较高；因此，由此产生的疾病相对良性。还有一种儿童期中期发病形式。所有表型都涉及呼吸肌。在婴儿期，明显的阻塞性肥厚性心肌病和骨骼肌无力和萎缩是由肌肉和脊髓运动神经元内的糖原储存引起的。该病程迅速进展，导致儿童在满一岁之前发生致命的心肺衰竭。儿童期中期形式表现为运动里程碑延迟，在 6-12 个月大时检测到，此时可注意到进行性近端肌肉无力而没有心肌病的迹象。死亡的主要原因是呼吸衰竭 。在相对较轻的成人型中，近端肌肉无力可能直到 20-60 岁才会显现，而呼吸问题出现得更早，而且更为突出。这些患者通常能够在前往初步神经肌肉评估的路上携带沉重的氧气罐。所有形式的 PD 都会出现呼吸衰竭。在最近的一项回顾性研究中，17 名 0.5-17.5 个月大的婴儿型 PD 患者接受了至少一次 NPSG 研究。其中六人患有轻度 OSA，一人患有中度 OSA。平均睡眠效率为 73%。有趣的是，即使在没有 SBD 症状的婴儿中，也记录到了通气不足和 OSA。这一发现促使作者建议对所有 PD 婴儿进行常规 PSG 检查。只有 30% 的成年 PD 患者最初抱怨白天嗜睡和早晨头痛，主要的 PSG 结果与白天嗜睡的严重程度有关。在四名儿童期发病的 PD 患者中，记录到 NREM 睡眠期间出现呼吸不足和呼吸暂停，而 REM 睡眠期间则加重，无论是否存在肌肉症状。三名 NPSG 证实的 SBD 患者在 2 年多的睡眠期间接受了无创间歇正压通气。虽然 SBD 消退并且生活质量改善，但受损的呼吸功能并没有受到类似的影响。成人型患者的 AHI 异常，在建立机械通气后明显降低。呼吸功能和肌肉功能之间仅发现微弱的相关性，当呼吸功能衰竭时，这种相关性相对保留。REM睡眠期间SBD恶化并不是 PD 的特定特征，它常见于多种神经肌肉疾病中 。
3、天冬氨酰葡萄糖胺尿症与入睡困难
天冬氨酰葡萄糖胺尿症 (AGU) (OMIM #258406) 是一种罕见且严重的 AR 溶酶体贮积症，会影响中枢神经系统、骨骼和结缔组织。其主要临床特征是智力衰退。AGU 是由位于 4 号染色体上的天冬氨酰葡萄糖胺酶基因突变导致溶酶体酶糖基天冬酰胺酶活性缺陷引起的。因此，一系列在还原端具有天冬氨酰葡萄糖胺部分的糖基天冬酰胺会积聚在组织和体液中。患者通常在 35-40 岁时过早死亡。青少年期患者会出现入睡困难，并伴有持续数天的精神错乱。约 25% 的患者患有睡眠适应不良行为，这被归因于智力迟钝。一项针对 81 名患者的睡眠问卷调查显示，年轻患者入睡困难，老年患者夜间睡眠严重不连贯。尽管睡眠模式紊乱的原因尚不清楚，但 T2 加权 MRI 图像上丘脑呈现低信号，这可能是代谢障碍引起的，或许可以解释这种特殊的睡眠模式。
4、神经元蜡样脂褐素沉积症NCL
这是一组异质性遗传性进行性退行性疾病，由于溶酶体中蜡样脂褐素的积累而影响大脑和视网膜，蜡样脂褐素是一种极其惰性和稳定的脂色素，具有典型的超微结构模式。已知九种不同基因的突变会导致神经元蜡样脂褐素沉积症 (NCL)。临床发病年龄从出生到成年不等。NCL 的病因仍然难以捉摸。
青少年型 (CLN3) 也称为巴顿-玛尤综合征 (OMIM #204200)，是除犹太人外所有族群中最常见的儿童期发病神经退行性疾病之一 。主要临床特征是 7 岁时首次发现视力丧失，并在 13-14 岁时发展为完全失明，同时还会出现认知能力下降和癫痫发作。寿命显著缩短，睡眠紊乱也很常见。睡眠问卷调查显示，42 名患者中有 55% 患有入睡困难、多次觉醒和噩梦。一项对 28 名 6-27 岁患者的临床和 NPSG 研究表明，总睡眠时间、睡眠效率和 REM 睡眠持续时间减少，而睡眠第一阶段的百分比和觉醒次数增加 。所有患者几乎失明，因此这些发现可能是由于视力不佳造成的。这一假设基于这样一个事实：与有光感的盲童相比，无光感 (LP) 的盲童更容易出现睡眠障碍和褪黑激素节律异常 。尽管上述 NCL 队列中没有研究褪黑激素节律，但记录的睡眠结构异常与视力障碍的严重程度无关。
5、威尔逊氏病
这种 AR 铜代谢紊乱 (OMIM #277900) 表现为由于缺乏膜结合铜转运 P 型 ATPase 而导致全身性铜储存。威尔逊氏病 (WD) 患者携带位于 13 号染色体上的 ATPB7 基因数百个突变。结果，铜与铜结合蛋白铜蓝蛋白的结合减少，导致游离铜蓄积，尤其是在肝脏、角膜、壳核和苍白球中。大约 40% 的患者出现神经系统症状，包括各种在儿童期出现的进行性不自主运动，很少在 40 岁后出现。睡眠障碍很常见。研究对 55 名确诊为 WD 的成年人使用了睡眠问卷，并对 24 名进行了 NPSG 测试，随后又进行了多次睡眠潜伏期测试（MSLT）。将结果与 25 名年龄和性别匹配的健康对照者的结果进行了比较。41 名（80%）患者报告白天疲倦、白天过度嗜睡、猝倒样发作以及夜间睡眠不佳。大多数患者的这些问题与临床症状同时出现，而只有三名患者表示他们的睡眠问题在出现症状之前就出现了。有趣的是，主观的睡眠问题与肝脏或神经系统疾病无关。在 NPSG 测试中，睡眠效率、总睡眠时间以及睡眠 1、2 期和非快速眼动睡眠的潜伏期都有所减少。40% 的患者记录到了周期性肢体运动（PLM）。在 MSLT 测试中，三分之一的患者发现睡眠潜伏期缩短或处于边缘状态。在 NPSG 或 MSLT 中未发现睡眠开始 REM 阶段。同样，夜间 NPSG 和 MSLT 的结果与疾病严重程度无关。印度的一项研究对 25 名患者进行了睡眠临床和 NPSG 特征研究。总睡眠时间、睡眠效率、慢波睡眠持续时间和 REM 睡眠百分比减少，而睡眠潜伏期延长。接受去铜治疗的患者 REM 潜伏期延长，并出现混合性呼吸暂停。上述两项研究之间的差异可能意味着存在遗传异质性、不同的治疗方案和/或铜储存程度及其在参与正常睡眠的中枢神经通路中的位置差异。
5、弗里德赖希共济失调 (FRDA)
弗里德赖希共济失调 (FRDA) (OMIM #229300) 是最常见的 AR 共济失调之一，影响 1：50,000 个新生儿 。其特征是脊髓和背根神经节中感觉神经元的进行性丧失，与共济失调、感觉神经病变、脊柱后侧凸、心肌病和过早死亡有关。FRDA 是由位于 9 号染色体的 FRDA 基因 (Frataxin) 内含子内的 TAA 三核苷酸重复扩增引起的。疲劳是 FRDA 患者的常见症状。最近对 21 名 Epworth 嗜睡量表 >8 的患者进行的 NPSG 研究表明，21% 的参与者患有 OSA。有人认为 FRDA 中的 OSA 与疾病持续时间以及呼吸肌强度下降与脊柱侧凸和不良姿势有关。
二、染色体异常类
雷特综合征 (RTS)、唐氏综合征 (DS) 、脆性 X 综合征 (FXS) 、天使综合征、普拉德-威利综合征 (PWS) 的睡眠障碍可以查看上期文章：遗传性疾病引起的神经发育障碍 (NDD) 的睡眠障碍类型
1、威廉斯-伯伦综合征(WBS)
这种AR神经发育障碍 (OMIM #612547) 是7号染色体特定区域微缺失的结果，WBS的患病率估计为1:7500。患病儿童患有神经、认知、心血管、肌肉骨骼和内分泌异常。轻度至中度智力障碍和与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 儿童相似的症状是主要的神经认知特征。父母经常为孩子的睡眠紊乱而烦恼。研究对 35 名 2-18 岁的青少年进行了睡眠和行为问卷以及 NPSG 研究。将结果与匹配的健康受试者的结果进行了比较。报告的主要症状是入睡困难、烦躁不安和呼吸相关觉醒增多。NPSG 显示睡眠效率下降、入睡后清醒时间增加以及慢波睡眠增加。父母对夜间觉醒/觉醒的评价与 NPSG 发现之间存在良好的相关性。作者无法证实之前观察到的 PLM 率增加的现象。尽管 52% 的受试者表现出与 ADHD 相符的症状，这可以解释大部分发现，但父母报告的“类似 ADHD”症状与这项大型近期研究揭示的睡眠障碍之间没有明确的关联。
2、史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征（SLOS）
这种罕见的 AR 综合征 (OMIM #270400) 其临床特征和严重程度各不相同 。典型表现型是儿童具有特征性奇特面部外观、腭裂、小头畸形、肌张力低下、心脏缺陷、产前和产后生长迟缓、后轴多指畸形、二至三趾并指畸形和生殖器发育不全。脑和肺畸形不太常见。罕见情况下，患者可能表现出轻微异常，但发育几乎正常。史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征 (SLOS) 是由于缺乏 7-脱氢胆固醇 (7-DHC) 还原酶引起的，该酶由位于 11 号染色体上的 DHCR7 基因编码。因此，胆固醇合成受损，导致明显的低胆固醇血症 。1998 年，有报道称，大量根据临床诊断的患病儿童存在异常睡眠模式。最近，对 18 名经生化确诊的患者的睡眠特征进行了系统评估，结果显示，一半患者出现夜间打鼾，11% 患者出现呼吸困难，各种睡眠行为异常以及白天过度嗜睡。
有趣的是，SLOS 患者的低血清胆固醇可能在睡眠障碍中发挥作用。这一假设可以排除，因为我们的 14 名年轻患者中，没有一人因无β脂蛋白血症（Bassen-Kornzweig 综合征 - BKS，OMIM #200100）而出现明显的低胆固醇血症，他们抱怨睡眠障碍。面部异常、腭裂和肌张力减退可能导致上述打鼾和呼吸异常。应该注意的是，如果没有 NPSG 等客观研究，就无法完全确定 SLOS 睡眠障碍的完整范围。
3、Segawa病SD（多巴反应性肌张力障碍）
Segawa (SD)，又称多巴反应性肌张力障碍，这是可治疗的 AD 遗传性肌张力障碍，与独特的睡眠障碍有关（OMIM #605407）。该疾病是由位于 14 号染色体上的鸟苷三磷酸环化水解酶 1 (GTPCH1) 基因的大量突变引起的。主要临床特征是进行性姿势性肌张力障碍，并伴有明显的昼夜波动。虽然在清晨时分只有轻微的肌张力障碍，但这种症状会逐渐加重并导致丧失能力，在午后达到严重程度的顶峰。持续的肌张力障碍伴有无法控制的睡眠冲动。事实上，研究显示一个患病女孩过去常常在下午 5 点左右入睡，并在凌晨 3-4 点左右醒来，这让其他家庭成员感到沮丧。运动障碍与精神或原发性心理异常或帕金森病的特征无关。只要进行治疗，服用小剂量的l -DOPA 几乎可以使运动障碍完全恢复正常。报道一名患者成功服用小剂量 Dopicar ®和后来的 Sinemt ®长达 37 年，没有出现任何众所周知的致残副作用，尤其是早发性帕金森病患者所常见的副作用。有趣的是，在开始药物治疗之前，她在童年时期经历过持续的嗜睡症，这种药物治疗可以改善她的睡眠和警觉性，但在青少年期和成年期，她患上了严重的失眠症，并多次在夜间醒来。由于无法维持充足的夜间睡眠，使用大量催眠药、改变l -DOPA 剂量、使用不同的多巴胺能药物和各种 SSRI 类抗抑郁药均无效。重复 NPSG 结果显示，由于从睡眠第 2 阶段频繁醒来，睡眠效率降低。Segawa 病 (SD) 患者的 PSG 评估结果各不相同。这可能是由于疾病的自然进程所致，在此期间睡眠的昼夜变化会随着年龄的增长而改善，或者是由于 SD 基因的众多突变导致的遗传异质性。Segawa病通过选择性睡眠阶段剥夺研究显示，REM 睡眠期间的抽搐运动 (TM) 减少了 20%，这可能与这些患者的多巴胺能活动减少有关。使用l -DOPA后，睡眠障碍症状得到改善，同时 TM 增加。NPSG的所有其他参数均正常。研究评估了 3 名患有散发性 SD 的女孩（两个关闭，一个开启l）在 NPSG 记录期间的身体运动 (BM) 次数-DOPA) 及其 11 名健康的直系亲属。三名女孩的排便次数增加。一名女孩的父母均有排便次数增加，而其中六名父母和三名兄弟姐妹患有 PLM。其他研究报告的 18 名经基因证实的 SD 患者中，观察到主观白天嗜睡、想睡过头和经常做噩梦。然而，除了总 REM 睡眠时间较短（这归因于药物作用）外，NPSG 和 MSLT 均正常。
4、墨蝶呤还原酶缺乏症Sepiapterin reductase deficiency
这种 AR 形式的 DOPA 反应性运动障碍 (OMIM #182125) 是由位于 2 号染色体上的墨蝶呤还原酶 (SPR) 基因突变引起的。编码的 SPR 参与四氢生物蝶呤循环途径，该途径与多巴胺和 5-羟色胺的生物合成有关。症状在生命早期出现，可能被误诊为脑瘫。当检测到运动和言语发育迟缓、轴性肌张力减退、肌张力障碍、无力和伴有昼夜波动和睡眠改善的眼球运动危象时，正确的诊断会在稍后显现。此外，精神运动障碍会缓慢发展。一个显著的特征是严重的白天嗜睡。在一名28岁的患者中，他自幼就有睡眠异常，脑脊液中5-羟色胺代谢降低，血清褪黑激素水平平稳。患者接受了睡眠访谈、腕部活动记录仪、14 天和 48 小时连续睡眠的睡眠日志以及核心温度监测。记录显示患者轻度嗜睡，睡眠时间延长（704 分钟），超昼夜睡眠-觉醒节律，每 11.8 ± 5.3 小时睡眠一次。补充 5-羟色氨酸后，认知能力得到改善，因为总睡眠时间减少到 540 分钟，脑脊液中的 5-羟色胺代谢、血清褪黑素水平和昼夜睡眠-觉醒节律得到恢复。
三、自主神经功能紊乱类型
1、家族性自主神经功能紊乱
家族性自主神经功能紊乱 (FD)，也称为遗传性自主神经和感觉神经病变 III 型 (HASN III) (OMIM #223900)，是一种罕见的 AR 疾病，仅影响犹太阿什肯纳兹血统的婴儿和儿童，携带者率为 1:30，在波兰血统的家庭中上升到 1:18。它是由位于 9 号染色体上的 IKBKAP 基因中的特定剪接突变引起的。这种突变的发现让我们能够进行准确的产前诊断，从而大幅减少新患者的数量。FD 的病理生理主要归因于进行性自主神经病变，与小髓鞘纤维和无髓鞘纤维的进行性丢失有关。临床表现可能在出生时就很明显，随着时间的推移，患病的儿童和年轻人会患上心血管、呼吸、胃肠道、肌肉骨骼和肾脏功能障碍。此外，还存在明显的情绪和行为适应问题。婴儿期出现以屏气发作形式出现的呼吸异常，并持续一生。患病儿童具有长时间屏住呼吸的突出能力，这可能是造成过早猝死率高的原因。这两种现象都是由于脑干化学感受器对 PaO 2和 PaCO 2变化的反应缺陷所致。严重的进行性脊柱后侧凸和心脏神经功能障碍是导致 SBD 的重要因素。此外，入睡困难和早晨醒过来困难可能也与此有关。在 13 名年龄在 5-31 岁之间的患者中，69% 的患者报告出现屏气发作和早晨醒过来困难，38% 的患者报告白天过度嗜睡。NPSG 发现阻塞性和中枢性呼吸暂停主要发生在第 2 阶段和 REM 睡眠期间，也发生在第 3-4 阶段的睡眠期间。
2、先天性中枢性低通气综合征
这是一种罕见的、危及生命的 AD 疾病，影响中枢自主神经对呼吸的控制 (OMIM #209880)。临床表现通常在出生时或出生后不久出现。这种疾病以前被称为“Ondine 的诅咒”，其特征是在 NREM 慢波睡眠、REM 睡眠和觉醒期间，通气对高碳酸血症的敏感性严重降低。诊断要求在睡眠期间出现明显的通气不足，而没有原发性神经肌肉、心脏、呼吸或脑干疾病。中枢神经系统以外的自主神经功能障碍也以先天性巨结肠、心律失常、瞳孔异常、过度出汗和神经嵴衍生物肿瘤的形式存在。在超过 90% 的病例中，由于位于 4 号染色体上的成对同源框 PHOX2B 基因突变导致多聚丙氨酸重复扩增 。虽然大多数病例在婴儿早期出现，有时在出生时就出现，但临床症状可能在年龄较大时才出现。临床表现以及表型-基因型相关性是可变的。因此，对于年轻个体，应考虑该病，这些个体有睡眠期间危及生命的发绀发作，不明原因的癫痫，麻醉、镇静或抗惊厥药物引起的呼吸抑制，伴有既往发绀发作的认知障碍，与高碳酸血症相关的原发性夜间低氧血症，在水下停留能力超强，复发性肺炎，以及不明原因的儿童期/婴儿猝死。睡眠阶段和高碳酸/缺氧事件时间之间的确切关系很重要，但遗憾的是没有这类数据。报告找到对一名患者进行的 PSG 检查的一条评论，其总结为“入睡后出现严重的氧气和二氧化碳异常”。
3、睡眠与遗传性骨骼畸形
侏儒症和巨人症通常与颅面畸形和神经系统损伤有关，这两者都是睡眠异常的主要风险因素。在构成这一组的众多综合征中，软骨发育不全和马凡氏综合征 (MS) 在睡眠和睡眠期间呼吸特征方面研究得最透彻。
软骨发育不全
AD 综合征 (OMIM #100800) 是短肢侏儒症最常见的形式，在新生儿中的发病率为 1:1000-30,000 。该病最常见的原因是位于 4 号染色体上的成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR-3) 突变。睡眠特征引起了特别的关注，因为这些患者在睡眠期间容易出现 UA 阻塞，以及由于狭窄的枕骨大孔内下脑干和延髓受到压迫而导致中枢呼吸控制受损。10% 的 4 岁患儿患有 OSA，而所有患者中 16% 的人患有 OSA，无论年龄大小 。10% 到 85% 的患病婴儿和儿童因严重呼吸困难寻求治疗，即 OSA、清醒时发绀发作和慢性呼吸功能不全。诱发因素是胸廓限制和中面部发育不全。此外，枕骨、枕骨和颅椎连接处发育不良引起的枕骨大孔狭窄，伴有继发性脑干压迫，也可能导致呼吸失调。最近，报告了 29 名儿童和青少年（中位年龄：3 岁，范围 0.4-17.1 岁）的睡眠特征。三分之一的患者在研究前接受了 UA 手术，17% 的患者曾因枕骨大孔狭窄而接受过颅颈减压术。77% 的患者报告有习惯性打鼾，33% 的患者出现睡眠呼吸暂停。93% 的患者夜间 PSG 被认为异常，43% 的患者 AHI ≥10。大多数呼吸暂停是阻塞性的，其中 22% 为中枢性，5% 为混合型。SBD 症状与 NPSG 结果之间的相关性较差；然而，AHI 与白天疲劳的严重程度有很好的相关性。
马凡氏综合征（MS）
马凡氏综合征是一种罕见的 AD 结缔组织疾病（OMIM #154700），由位于 15 号染色体上的原纤维蛋白 1 (FBN1) 编码基因突变引起。MS 在普通人群中的发病率为 0.01%。尽管结缔组织在全球范围内受到影响，但临床表现涉及眼睛、肺、胸主动脉、硬脑膜和骨骼。早期死亡的主要原因是主动脉夹层和破裂。睡眠问题很常见，例如打鼾、呼吸暂停、睡眠中断、白天疲劳以及记忆力和注意力不集中。颅面异常（例如下颌后缩、平均颈围增加和鼻气道阻力增加）被认为是 MS 中 OSA 的原因。在最近对一组相对较大的未经选择的患者进行的一项研究中，发现约 30% 的患者患有睡眠呼吸暂停，但约 50% 的呼吸暂停是中枢性呼吸暂停，而不是预期的阻塞性呼吸暂停。考虑到上述情况，无论是否存在 OSA 的临床线索，对 MS 患者进行 SBD 筛查都是合乎逻辑的。
特雷彻·柯林斯综合征
这种罕见的 AD 疾病 (OMIM #248390) 是几种先天性颅面畸形之一，例如 Pierre Robin 综合征、Apert 综合征和 Crouzon 综合征，这些疾病与严重的 OSA 有关。患有 Treacher Collins 综合征 (TCS) 的患者携带位于 5 号染色体上的 TCOF1 基因突变。典型的临床特征是小颌畸形、颧颞上颌骨发育不良、下颌发育不全、后鼻孔闭锁、耳廓发育不全、眼睑下倾、眼睑缺损以及颧骨和眶外侧壁发育不全。TCS 的发病率为 1：50,000 个活产婴儿。大约 60% 的患者没有家族病史。上述异常解释了这些患者 OSA 的高发率，儿童发病率为 54%，成人发病率为 41%。由于可能阻塞的位置很多，气道阻塞的手术缓解很复杂。因此，仔细确定重建手术最有用的部位是成功的关键。
4、遗传性神经肌肉疾病中的睡眠
一般而言，患有遗传性神经肌肉疾病 (HND) 的患者在儿童时期就已出现症状，并且有发生睡眠相关低通气的风险，从而导致睡眠时低氧血症、肺动脉高压和继发性认知障碍。睡眠相关呼吸障碍 (SBD) 并不少见，表现为睡眠期间呼吸调节严重受损。除了 OSA，一些患有 HND 的儿童还会遭受中枢化学感受器敏感性降低的困扰，而这又会加剧 SBD。考虑到患有遗传性神经代谢疾病的患者中，最大的负担是神经肌肉疾病患者，而这些疾病通常会并发 SBD，报道在总共 306 名患者中，54 名成人和 10 名儿童同意参加研究。其中，42% 患有 SBD。HND 儿童的 SBD 主诉症状通常在肌肉无力仍较轻时出现。在这个阶段，白天没有呼吸困难的临床症状，或者症状很轻微，因此经常被对肌肉力量下降的普遍担忧所掩盖。儿童可能出现白天嗜睡和疲劳、睡眠质量下降、频繁醒来、早晨头痛、情绪变化、注意力和学习能力下降、发育不良，以及更罕见的夜间缺氧性癫痫发作。如果未能识别，不可避免地会发展为继发性红细胞增多症、高血压和心力衰竭。
杜氏肌营养不良症
杜氏肌营养不良症 (DMD) (OMIM #310200) 会影响男孩，女孩则极少发病。患者携带位于 X 染色体上的肌营养不良蛋白基因突变，该基因会导致肌纤维逐渐退化。随后，患者将在 10-12 岁时不得不依靠轮椅生活，预期寿命为 26 年。几乎所有患者都会出现扩张型心肌病，10-20% 的患者因此过早死亡。除了肢带肌以外，呼吸肌纤维也会逐渐丧失，导致清醒时（尤其是 REM 睡眠期间）出现咳嗽无效、通气功能下降、复发性肺炎、肺不张和呼吸衰竭。呼吸问题首先在睡眠期间显现，如果及早发现并给予适当治疗，患者的生活质量将得到改善，考虑到该疾病的严重性和致命性，这一点非常重要。当用力肺活量 (FVC) 降至 65% 时通常会出现 SBD，因此监测 FVC 有助于确定 PSG 的适当时机。夜间通气不足的出现预示着大约 2 年后会出现进行性日间高碳酸血症。强烈建议在出现日间高碳酸血症之前开始进行无创通气 (NIV)。当患者开始坐轮椅时，应开始每年一次的 SBD 评估。扩张型心肌病主要影响左心室，是导致约 10%-20% 患者死亡的原因。这是一个恶性循环，最终导致右心室衰竭。最初，左侧扩张型心肌病伴有呼吸困难，随后发展为中枢性呼吸暂停。呼吸困难的进展将导致右心室衰竭，并伴有肺动脉高压和呼吸衰竭。为了延缓这种恶性循环的出现，当患者清醒时出现高碳酸血症 (pCO2 ≥50 mmHg) 和/或血红蛋白饱和度 <92% 时，应考虑实施无创通气支持。大多数患者将受益于 NIV，而气管切开术则很少见。有趣的是，应避免“预防性”夜间无创正压通气 (NIPPV)，因为接受 NIPPV 的患者与未接受治疗的患者相比存活率较低。其他 HND 可能存在类似的特征，例如严重形式的肢带型、面肩胛体液型、埃默里-德雷福斯型和先天性肌营养不良症。
强直性肌营养不良症 1 型（MMD-1）
这种 AD 多系统疾病 (OMIM #160900) 是成人中最常见的肌营养不良症。它是由 19 号染色体上肌强直性营养不良蛋白激酶基因 3′-非翻译区中的杂合三核苷酸（“三联体”）重复扩增 (CTGn) 引起的。三联体重复序列的数目可预测发病年龄并最终预测疾病的严重程度。面部、口咽、舌、咀嚼和远端肌肉无力、萎缩和肌强直是特征性的神经肌肉异常。白天嗜睡是最常见的睡眠相关症状，70% 至 80% 的患者会出现该症状。主要的 PSG 发现包括睡眠和觉醒期间的阻塞性和中枢性呼吸暂停、PLM 和 REM 睡眠失调。经常报告有躁动腿综合征 (RLS) 的症状 。有趣的是，一些接受了充分 SBD 治疗的患者在白天仍然感到困倦。对这些患者服用莫达非尼（Provigil ®）可能有助于提高白天警觉性。如果疾病在儿童时期显现，且肌肉症状伴有白天嗜睡（这往往与学习障碍有关），则需要进行 PSG 以检测 OSA 和 PLM 的存在，这两者存在于约 65% 的此类特定人群中。这种疾病的先天性发病是 MMD-1 最严重的形式，表现为严重的骨骼、神经肌肉和认知异常。胸肌无力和颅面特征异常是与混合性中枢性和阻塞性呼吸暂停相关的 UA 抵抗增加的原因。
强直性肌营养不良症 2 型
这种相对罕见的 AD 亚型 MMD（OMIM #602668）的严重程度低于 MMD-1。其特征是近端腿部和手指屈肌无力、疼痛和僵硬，没有明显的临床肌强直，肌电图上可以清楚地看到肌强直。肌强直性肌营养不良症 2 型 (MMD-2) 患者仅有轻度面部无力、眼睑下垂和与白质异常相关的认知障碍。呼吸肌没有受到明显影响，而近端腿部和远端手部肌肉，特别是手指屈肌，早期受到影响。该疾病是由位于 3 号染色体上的突变 ZNF9（锌指蛋白 9）基因引起的，导致 CCTG 不稳定重复扩增。与 MMD-1 不同，重复长度不是发病年龄和症状严重程度的预测因素。最近才对 8 名患者进行了睡眠特征研究。6 名患者报告白天过度嗜睡，5 名患者报告失眠，4 名患者报告过度疲劳，4 名患者报告与 RLS 相符的特征。5 名患者记录了 NPSG，3 名患者显示存在 OSA。
脊髓性肌萎缩
这种 AR 疾病会影响婴儿、儿童和成人。脊髓性肌萎缩症 (SMA) 有四种亚型 (I-IV)。I-II 型出现在婴儿期，III 型出现在青少年期，IV 型出现在成年期。脊髓运动神经元的逐渐死亡与对称性肌肉萎缩和无力有关，这是由位于 5 号染色体上的存活运动神经元 1 (SMN1) 基因的缺失（极少数情况下是突变）引起的。SMA I 也称为 Wording-Hoffman 病 (OMIM #253300)，是儿童中第二常见的神经肌肉疾病，影响 8:100,000 活产婴儿。它也是继囊性纤维化之后儿童中第二大致命疾病。临床发病在大约 3 个月大时变得明显，有时甚至更早。主要死于肺炎，发生在大约 2 岁的时候。患有 SMA I-II 的儿童会出现高碳酸血症、嗜睡、晨间头痛和注意力缺陷。他们因呼吸肌无力和特征性矛盾呼吸（表现为胸腹不同步）而患有通气不足，这在安静和活跃睡眠期间最为明显。关于夜间睡眠特征以及 NIV 对这些特征的影响的报道很少。NPSG 对 7 名患有 SBD、6 名患有 SMA I 和 1 名患有 SMA II 的儿童进行了夜间睡眠研究。在开始 NIV 之前进行的 NPSG 显示，睡眠 1、2 期增加，同时 3、4 期和 REM 睡眠减少。还注意到多次觉醒和睡眠效率下降。使用 NIV 后，睡眠 1、2 期持续时间减少，同时睡眠 III-IV 期增加，REM 睡眠时间趋于延长，EEG 觉醒次数显著减少。尚未确定开始 NIV 的确切时间，因为常规呼吸功能研究通常很困难，并且并不总是可以获得年度 PSG 或夜间血氧测定。利用反义寡核苷酸对SMA进行基因操作的可能性正在显现，这在SMA小鼠模型中很有用，这可能会加强对此类患者呼吸衰竭和SBD进行早期检测和治疗的必要性。
遗传性小脑变性
小脑及其中枢和外周连接不仅参与运动调节，还参与某些认知功能以及睡眠。在异质性遗传性小脑变性 (HCD) 中，睡眠障碍严重的患者主要是脊髓小脑萎缩症 (SCA)，尤其是 1、2、3、6 型。SCA3 也称为马查多-约瑟夫病 (OMIM #109150)，是最常见的 AD 共济失调症。它是由位于 14 号染色体上的共济失调蛋白 3 基因 (ATXN3) 中编码谷氨酰胺重复序列的三核苷酸 (CAG n) 重复扩增引起的。除了共济失调症，患者还患有运动神经元病、眼外肌麻痹、帕金森病、肌张力障碍、外周神经病变以及嗅觉、记忆、执行和精神障碍等非运动症状。失眠、白天睡眠过多、RLS、REM 睡眠行为障碍 (RSBD) 和睡眠呼吸暂停等症状相当常见。最近对 22 名平均患病时间为 7.2 ± 4.6 年的患者进行了临床和 PSG 评估，其中 77 人记录到 PLM，73% 记录到无肌张力低下的 REM 睡眠，59% 记录到 RSBD。54% 的患者报告有与 RLS 相符的症状。
四、先天性神经病
1、遗传性运动和感觉神经病
遗传性运动和感觉神经病 (HMSN) 又称 Charcot-Marie-Tooth 病 (CMTD)，是一组遗传性神经病，其临床、电生理、病理和遗传特征各不相同。绝大多数 AD HMSN 患者携带突变，该突变导致位于 17 号染色体上的外周髓鞘蛋白 22 (PMP 22) 编码基因发生重复。CMTD的患病率为 1:2500。以 OSA 和 PLM 形式出现的睡眠异常在 CMTD中是众所周知的。在最近一项针对 61 名 CMT1（显性 HMSN）患者的睡眠研究中，34 名患有 HMSN-1A，10 名患有 HMSN-1B，由位于 1 号染色体上的髓鞘蛋白零 (MPZ) 编码基因的杂合突变引起，17 名患有 HMSN-X1，由位于 X 染色体上的 GJB1（间隙连接 Beta 1）基因的半合子或杂合突变引起。所有患者均主观上夜间睡眠质量下降、白天嗜睡和明显疲劳。NPSG 显示 37.7% 的患者患有 OSA。有趣的是，OSA 的严重程度与患者的功能障碍的相关性比与 BMI 和衰老的相关性更高。相当一部分患者患有混合性呼吸暂停。有人提出，这些患者患 OSA 的特殊倾向可能与神经病变扩散至咽部肌肉有关。
2、先天性肌病
这种异质性非营养不良性早发性肌病的病理特征是肌纤维内存在蛋白质聚集物。分子研究证明，这些疾病表现为轻度至重度表型，发病于青少年甚至成年晚期。在这组异质性疾病中，患有线状肌、肌管肌、中心核肌和蛋白质聚集性肌病的婴儿和儿童因面部骨骼畸形、严重脊柱侧弯以及面部、延髓和呼吸肌明显无力而患有 SBD。
3、杆状肌病（NM）
严重形式的杆状肌病 (NM) 在出生时表现为明显的肌张力低下、吞咽困难和呼吸困难。然而，即使是“经典”形式也可能在出生时、儿童期甚至成年早期出现，但临床特征较轻。严重程度的决定因素是脊柱侧弯和限制性肺病的程度。NM 的临床变异性可能是因为该疾病是由目前已知的七种不同的基因突变引起的。其中最常见的是位于 2 号染色体上的 nebulin 基因突变。研究报告的四名患者证明了临床异质性。其中一名研究患者患有严重的婴儿型，另外三名患者患有良性的“经典”型。虽然患有重度形式的儿童在出生时呼吸异常，但其他三名儿童在 2、8 和 9 岁时出现了急性呼吸危机，当时他们还能走动，肌肉无力程度较轻。这种差异似乎是 NM 的常态。因此，需要仔细监测呼吸功能，尤其是当此类患者表现出运动功能和呼吸功能之间的差异时。在上述研究中，对患有严重形式的儿童和三名患有轻度经典形式的儿童中的一名进行了 NPSG。两名儿童仅在 REM 期间记录了与高碳酸血症相关的呼吸暂停或不规则胸腔运动。如上所述，患有肌管性、中心核性和蛋白质聚集性肌病的患者在 SBD 方面没有太大差异，这与肌肉无力的严重程度和分布有关。
五、线粒体疾病中的睡眠障碍
睡眠问题在线粒体疾病中很常见。睡眠呼吸障碍是线粒体疾病中报告的主要睡眠障碍。OSA 和 CSA 分别更常与以骨骼肌受累为主和中枢神经系统受累为主的患者有关。其他睡眠障碍，如不安腿综合征，很少有报道。
在原发性遗传性线粒体疾病方面，许多医学亚专科已帮助进一步了解线粒体疾病 (MD) 的多效性表现，涉及内分泌学、心脏病学、胃肠病学和眼科学等分支。MD是最常见的遗传性疾病之一，线粒体和核基因组中有 350 多个基因发生突变，其特征是氧化磷酸化存在原发性缺陷，而氧化磷酸化是细胞三磷酸腺苷 (ATP) 的主要来源。原发性线粒体功能障碍患者的发病年龄从婴儿期到成年期不等，患者可能只受累于单个器官，或者更常见的是多系统综合征，最常受累的是能量依赖性最强的组织，如大脑和骨骼肌，MD的临床表现范围很广，包括以骨骼肌受累为主要特征的特定表型，即原发性线粒体肌病 (PMM) ，这证明了这些遗传性疾病中记录的睡眠障碍种类繁多，以及线粒体睡眠医学的新兴作用。
1、睡眠呼吸障碍（SDB）
在线粒体疾病MD的背景下，最常见的睡眠障碍属于睡眠呼吸障碍 (SDB) 类。SDB包括一系列障碍，主要分为四类：阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA)、中枢性睡眠呼吸暂停 (CSA) 综合征、睡眠相关低氧血症障碍和睡眠相关低通气障碍。
睡眠期间发生的生理变化使睡眠成为呼吸过程的关键时期。首先，仰卧时重力的作用导致肺总量减少和腭咽部变窄，这两者都导致上呼吸道阻力增加以及咽部扩张肌张力减弱 。此外，睡眠期间呼吸的生理变化包括呼吸频率降低、呼吸中枢化学感受器敏感性降低 ，以及缺乏觉醒驱动对呼吸的刺激 。最后，辅助呼吸肌肌肉张力的降低与正常的膈肌活动有关，从而保证足够的通气。这一点对于以肌肉完全无张力为特征的 REM 睡眠尤为重要，因此，REM 睡眠是呼吸最关键的睡眠阶段。基于此，我们预计受神经肌肉疾病影响的患者特别容易患上SDB。OSA是 SDB 最常见的亚型，其特征是上呼吸道部分（低通气）或完全（呼吸暂停）阻塞间歇性和重复性发作，导致血氧血红蛋白饱和度下降和睡眠中断。日间症状包括白天过度嗜睡 (EDS)、疲劳、早晨头痛以及认知或情绪改变（例如记忆力减退、易怒和抑郁）。研究通过多导睡眠图研究描述了大量受 MD 影响的成年患者，结果显示 OSA 患病率很高 (35/103, 34%)。特别地，这种特定的 SDB 患病率在与较高程度肌肉受累相关的 MD 表型中明显更高。有趣的是，普通人群中描述的 OSA 的经典风险因素（例如肥胖）与我们的 MD 患者的 OSA 无显著相关性。研究显示患有 Leber 遗传性视神经病变 (LHON) 和显性视神经萎缩 (DOA) 的患者中 OSA 的患病率很高 (22%)。有趣的是，这些患者中 OSA 的患病率在有症状组和无症状组之间并无差异。与一般儿科人群 (2%) 相比，MD 儿科患者的 OSA 患病率 (9.8%) 更高。通过视频多导睡眠图报告了一组患有 MD 的儿科患者。发现 SDB 的发病率很高（10/18，56%），并且 OSA 的患病率明显较高（6/18，33.3%）。有趣的是，SDB 在肌张力异常的患者中患病率很高，而 OSA 的经典风险因素（例如腺样体扁桃体肥大、过敏性鼻炎病史和扁桃体切除术后状态）与 SDB 无关，这表明遗传性神经肌肉疾病会导致睡眠呼吸障碍。研究记录了骨骼肌参与在特定 SDB 发生中的关键作用，此外，儿童 MD 人群中存在 SBD 表明呼吸性睡眠障碍是疾病的早期表现，
相反，研究发现在 20 名患有慢性进行性眼外肌麻痹 (PEO) 的成年患者中，OSA 的患病率较低（1/20，5%），AHI 略有增加。另一方面，在这个人群中，CSA 是主要的 SDB（4/20，20%）。两项研究数据差异的可能解释可能是与POLG基因突变相关的不同表型有关。研究报道了在具有POLG突变和共济失调性神经病谱 (ANS) 表型的受试者中是否存在 SDB 。鉴于这些考虑，可以假设，具有同一基因致病变异的患者是否会表现出 OSA 或 CSA，取决于以肌肉或神经系统受累为主的表型。对这一相互矛盾的发现的另一种可能的解释是，至少在一定程度上，一些观察到的呼吸事件可归类为“假中枢” ，这些事件主要出现在 REM 睡眠期间，其特征是由于肋间肌活动减弱，进而导致胸腔运动减少，从而导致口鼻流量减少。然而，OSA 已被描述与 MD 的其他表型有关，例如 Leigh 综合征 (LS) 、Kearns–Sayre 综合征 (KSS) 和神经病、共济失调和视网膜色素变性 (NARP) 综合征 。总之，文献数据证明 OSA 是 MD 中常见的睡眠障碍，尤其是在以骨骼肌受累为主的表型中。
如上所述，睡眠是神经肌肉疾病患者的一种脆弱状态，包括以呼吸肌受累程度不同为特征的 MD。因此，特定的 MD 亚组发生睡眠相关低通气/低氧血症的风险较高。由于在 REM 期间观察到肌肉张力减退，低通气/低氧血症通常首先出现在此睡眠阶段，随后发展至 NREM 睡眠。这主要是由于两种机制：由于潜在疾病导致的肌肉无力进展以及由于化学感受器对慢性高碳酸血症的敏感性降低导致的通气驱动力下降。特别是，在MD 中观察到的代谢紊乱可能会共同降低对缺氧和高碳酸血症的化学敏感性。事实上，有报道称，受 PEO和线粒体脑病伴有乳酸性酸中毒和卒中样发作 (MELAS) 综合征影响的患者，对缺氧/高碳酸血症的通气驱动反应受到抑制。特别是，睡眠相关性通气不足与原发性线粒体功能障碍有关，且显著累及中枢神经系统，这表明脑干呼吸中枢功能障碍也参与了睡眠相关性呼吸障碍的发展。鉴于这些考虑，以中枢神经系统受累为主的 MD 表型，如 LHON “plus” 和 LS ，与中枢性低通气综合征有关，这并不奇怪，这是一种特殊的危及生命的睡眠障碍，其特征是睡眠期间呼吸无效直至呼吸停止。
因此，可以假设，MD 患者睡眠期间观察到的低通气是中枢神经系统功能障碍和肌肉无力的综合病因。此外，睡眠相关的低通气/低氧血症也已在线粒体儿科人群中得到描述 ，强调这些疾病甚至可能在疾病的早期阶段表现出来。
如前所述，CSA 也被描述为与 MD 相关。SDB的这一特定亚组的特征是由于缺乏呼吸驱动力导致呼吸努力减弱或消失，从而导致气流停止。CSA 可与觉醒时高碳酸血症 (高碳酸性 CSA) 或正常碳酸血症(非高碳酸性 CSA) 相关。高碳酸性 CSA 是由于脑干呼吸中枢功能障碍（如中枢神经系统疾病、特定药物）或呼吸传出受损（如肌肉疾病、运动神经元疾病）导致的中枢驱动受损所致。相反，非高碳酸性 CSA 是特发性的或常与充血性心力衰竭有关。在后一种情况下，会观察到一种特殊的渐强/渐弱通气模式，主要在 NREM 睡眠期间，这种模式被定义为 Cheyne-Stokes 呼吸 (CSB)。MD 包含多种表型，肌肉、神经和心脏受累程度也不同。基于这些，可以合理地推测它们与 CSA 有着广泛的联系，因此，对于患有遗传性线粒体功能障碍并表现为心肌病的患者，应临床怀疑其患有中枢性呼吸障碍，就像在患有严重心脏受累或 CNS 受累的 LHON 患者中观察到的那样。事实上，文献中描述的大多数 MD 中的 CSA 病例都与 LS 、NARP和 KSS 等临床表型有关。研究描述了一组受 PEO 影响的患者，他们出现了 CSA 和吸入 CO2 后的通气反应减弱，虽然没有进行分子表征，但因中枢和/或周围神经系统受累而被定义为“眼肌麻痹附加症”。同样，研究也发现，在伴有POLG突变和 ANS 表型的 PEO 患者中，CSA 的患病率很高 (4/20; 20%)。因此可以推测，中枢神经系统呼吸控制受损和呼吸肌无力的综合机制共同决定了中枢性睡眠呼吸障碍。
2、主观睡眠障碍
据报道，大约 75% 的 MD 患者和 70% 的线粒体视神经病变患者患有主观夜间睡眠功能障碍，可通过匹兹堡睡眠质量指数 (PSQI) 进行评估。同样，白天过度嗜睡 (EDS)也出现在患有原发性线粒体疾病的成年患者中，通过 Epworth 嗜睡量表 (ESS) 进行评估，患病率为 27% - 33%，在儿科人群中最高可达 66%。在这两项研究中，EDS 的患病率似乎明显高于一般人群。无论是否存在眼部症状，EDS 似乎也在线粒体视神经病变中普遍存在（4/36, 11.1%）。研究通过多次睡眠潜伏期测试 (MSLT) 客观评估了神经肌肉疾病患者的EDS，其中包括两名 MD 患者。两名受试者均表现出主观 EDS (ESS > 10)，客观上由 MSLT 时平均睡眠潜伏期约 8 分钟所证实。有趣的是，在纠正潜在的睡眠呼吸障碍后，这些患者的主观和客观 EDS 均恢复正常。其他经验表明，治疗潜在的睡眠障碍可以改善与睡眠中断导致的慢性睡眠剥夺相关的日间症状，相反，在同时患有睡眠呼吸暂停和 REM 相关低通气的患者研究组中没有出现主观睡眠问题。此外，在大型横断面研究中，感知睡眠功能障碍和 EDS的患病率高于伴随睡眠障碍或多导睡眠图异常发现的患病率。同样，在 LHON 和 DOA中，多导睡眠图参数与主观睡眠质量差之间没有显著相关性。因此，很难确定 EDS 和主观睡眠功能障碍是潜在睡眠障碍的反映还是 MD 的直接表现。
3、其他睡眠障碍
除了属于 SDB 类的睡眠障碍外，很少有报道称 MD 还伴有其他睡眠障碍。有报道称，患有线粒体视神经病变的患者中，入睡困难和持续性失眠的发生率较高 (15/36, 41.7%) 。研究显示PEO 患者中躁动腿综合征 (RLS) 的发生率较高 (7/20, 35%)：其中两名患者携带POLG突变，而其他五名患者与单个 mtDNA 缺失或其他突变有关。令人惊讶的是，RLS 的存在与睡眠潜伏期增加或主观睡眠质量变差无关。关于多导睡眠图的结果，他们发现其人群中周期性肢体运动 (PLM) 的患病率很高（平均 PLM 指数为 25.5 次/小时），其中 9 例（45%）的 PLM 指数高于 15 次/小时，后者被认为是病理截止值。PLM 在那些主诉夜间睡眠质量差的患者中更常见，这表明在受遗传性线粒体功能障碍影响的患者队列中周期性肢体运动障碍 (PLMD) 的患病率很高。RLS 和夜间腿抽筋似乎在 LHON 和 DOA 患者中很常见（4/36，11.1%），而 PSG 检测到的 PLM 在同一队列中的少数患者中存在（2/36，5.6%）。研究还报道了一例患有POLG病理变异的 PEO 患者的 RLS 病例。在这个病例中，患者的壳核在 DaTscan 上表现出示踪剂的不对称摄取，表明多巴胺能系统存在功能障碍，这通常在帕金森病和特发性 RLS 中观察到。有趣的是，其他研究报道了 RLS 与外周单核细胞线粒体铁缺乏之间的联系，这表明线粒体功能障碍会同时加重 RLS 症状。研究也描述了两名儿科患者的 PLM 指数增加（儿科截断值 > 5 次/小时） ，而患者没有主观的睡眠运动症状。最后，研究报道了一种特殊的睡眠相关运动障碍，其定义为过度碎片性睡眠肌阵挛。在本病例报告中，作者描述了一名 MRI 检查发现脑干病变的患者，该患者接受了 V-PSG 检查，在 NREM 和 REM 睡眠期间均出现亚连续性和心律失常性肌阵挛性抽搐，并与入睡性失眠、睡眠效率降低和入睡后觉醒次数增加 (WASO) 有关。最后，在与 m.3243A>G 突变相关的糖尿病家族中，描述了一种延迟睡眠-觉醒时相障碍，即昼夜节律性睡眠障碍 (CRSD)。有趣的是，在服用辅酶 Q10 后，昼夜节律紊乱显著改善，这表明昼夜节律紊乱可能是 MD 的直接表现，正如最近线粒体和昼夜节律钟之间存在串扰的证据所表明的那样。相反，在大量患有线粒体视神经病变的患者中没有观察到 CRSD ，这强化了以下假设：视网膜下丘脑束对于光依赖性昼夜节律调节至关重要，在这些病理中得到了充分保留。
4、治疗方法
SDB 是 MD 的常见合并症，及早识别对于防止这些脆弱患者的临床状况进一步恶化至关重要。文献数据支持机械通气可有效改善夜间呼吸、恢复正常睡眠结构并减轻日间症状。特别是在伴有严重中枢性夜间低通气的病例中，治疗可以挽救生命，因为这种疾病可能导致睡眠期间猝死。及早识别和治疗可以降低呼吸系统进一步恶化的风险和减少侵入性机械通气或气管切开术的需要。此外，已有人提出使用刺激缺氧通气反应的药物（如氨茶碱、茶碱、阿米三嗪）治疗这些患者的低通气，但结果并不一致。治疗与 MD 相关的潜在代谢紊乱也可能有助于改善 SDB。对于儿科人群，已提出采用腺样体扁桃体切除术治疗 OSA，但缺乏足够数据支持这种方法。因此，联合治疗结合通气支持和药物治疗似乎是治疗 MD 患者 SDB 的理想方法。
5、睡眠结构
关于 MD 患者睡眠结构的数据很少。零星的和非近期的文章报道了这些患者睡眠宏观结构的改变，这似乎取决于 CNS 的受累程度或重叠性睡眠障碍的存在及其严重程度 。研究观察到研究组的入睡后觉醒 (WASO) 增加，而慢波睡眠 (SWS) 减少仅见于患有 SDB 的患者。这些数据表明，对于原发性线粒体疾病患者，SDB 会使睡眠质量和睡眠结构恶化。观察到 PEO 人群中 SDB 导致睡眠紊乱，报告称 AHI 指数病理性患者的总睡眠时间、睡眠效率和 REM 睡眠减少。在某些情况下，潜在睡眠障碍的治疗与睡眠结构的改善有关，在 LS 中，据报道，无论是否存在相关的睡眠障碍，出现下延髓病变的患者 SWS 下降和 REM 期睡眠缺失。在 LHON 和 DOA 中，尽管存在主观睡眠功能障碍、白天过度嗜睡或伴随的睡眠障碍，但未观察到睡眠结构的显著改变。相反，在受线粒体视神经病变影响的患者中，发现存在无肌张力低下的 REM 睡眠 (RSWA)，推测这是脑干功能障碍的标志。
6、病理生理机制
线粒体功能在骨骼肌生理学中具有公认的核心作用，因为它参与了这种高能量依赖性组织中大量的关键过程，例如 ATP 的生成和能量敏感信号通路的调节、钙稳态、活性氧的调节和产生、细胞凋亡以及更普遍的细胞代谢。因此，线粒体功能障碍与多种影响骨骼肌的病理状况有关，包括线粒体肌病。在此背景下，患有以骨骼肌受累为特征的原发性线粒体疾病（如 PEO 和 MERRF）的患者出现特定的 SDB 亚组，例如 OSA 和 REM 相关的氧去饱和，也就不足为奇了。同样，线粒体在中枢神经系统众多机制中发挥的核心作用，可能部分解释了这些患者同时存在睡眠障碍，如 CSA。除了迄今为止报告的数据外，还没有实验模型证明线粒体功能障碍在睡眠障碍发生中起直接作用，或解释其与 MD 的关联。相反，近年来，大量研究文章记录了睡眠障碍对线粒体功能的影响。研究果蝇睡眠障碍模型中证明，稳态睡眠调节失调会导致线粒体生物能量功能障碍，这是由于线粒体 OXPHOS 系统功能障碍和/或线粒体复合物受到抑制以及活性氧产生。这些数据得到了以下证据的支持：慢性睡眠剥夺小鼠模型中抗氧化防御生物标志物发生了变化 ；睡眠剥夺患者会出现氧化应激诱导和 ATP 耗竭。此外，大量研究报告称，OSA 患者存在活性氧生成和抗氧化防御机制之间的不平衡，导致氧化应激状态，这也表明 OSA 可能导致心血管风险增加和神经认知障碍。睡眠时间的减少和睡眠效率的降低与线粒体 DNA 拷贝数的减少有关，这是线粒体功能障碍的间接表现。
睡眠障碍常与原发性线粒体疾病有关；临床表型影响与线粒体功能障碍相关的睡眠障碍类型，如在骨骼肌受累较多的患者中 OSA 的患病率很高，而在中枢神经系统主要受累的患者中 CSA 的患病率很高；由于睡眠障碍和线粒体患者的脆弱性会导致许多不良的临床后果，因此应该对每个患有这种遗传疾病的受试者在诊断和随访期间进行多导睡眠图研究。
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遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
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