遗传代谢病（IEM/IEMs）是指维持机体正常代谢所必需的多肽或蛋白构成的酶、受体、跨膜转运载体、神经递质及其相关辅因子等发生遗传缺陷而导致的一组疾病，IEM疾病包括一组影响人体代谢途径的遗传缺陷。这是由于产生酶或辅因子的基因存在缺陷所致，而酶或辅因子在许多生化反应中必不可少，对器官的正常功能和维持身体健康的能量产生至关重要。缺乏某种酶会导致生化反应受阻，这可能导致毒性物质（底物）的积累和必需化合物（产物）产生能力的下降，从而干扰器官（如大脑、神经、肝脏、心脏、眼睛、肌肉、骨骼或其他器官）的正常功能。
IEM 导致糖尿病假定的发病机制包括三种机制：1) 腺体中毒性物质积聚，破坏结构和正常功能，2) 干扰激素合成所需的能量供应，3) 复合分子缺陷。与高血糖酮症酸中毒和糖尿病相关的 IEM 的鉴别诊断包括：有机酸血症，特别是丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症、遗传性血色素沉着症、铜蓝蛋白缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症、β-酮硫解酶缺乏症，最后是胱氨酸病、罗杰斯综合征（硫胺素反应性巨幼细胞性贫血）和 Ia 型先天性糖基化障碍。
本文深入了解了导致各种 IEM 疾病的糖尿病的机制，阐明了治疗干预的几种关键途径和必需酶。临床方法将有助于在早期发现糖尿病时对 IEM 疾病进行快速诊断和治疗。
一、遗传代谢障碍疾病的介绍
先天性代谢障碍是影响细胞生化过程的遗传性疾病。大多数先天性代谢障碍 (IEM) 是由酶缺陷引起的，导致终产物不足或缺失。在许多情况下，代谢过程中产生的毒性物质的积累会导致严重后果。
IEM疾病任何年龄均可发病，可以从胎儿期至老年期间发病，常以1岁为界分为早发型和晚发型，晚发型的患者一般酶活性比早发型的高，所以晚发型疾病程度也会比早发型的轻微，但是目前有些晚发型的患者预后没早发型的好，因为早发型的患者有些出生足跟血时候能筛查出来，或者早期急性期发作在专业的一线城市儿科代谢医生的诊断下确诊疾病，早期诊断进行疾病管理或者手术干预（肝移植）大部分能有正常的发育情况，而晚发型的患者出生时候因为代谢能力好，很多足跟血筛查没能查到异常代谢物，往往儿童晚期或者成年期急性期发作，在临床诊断方面又面临很多曲折，导致无法确诊，不能第一时间确诊，导致有些晚发型患者急性期发作很大可能会致残致死。
1、人体生化代谢通路
人体代谢涉及很多通路，食物营养进入人体，通过身体各个消化吸收器官协作将营养分解输送到人体各个需求器官，这其中涉及的代谢生化通路有：糖类、氨基酸、嘌呤与嘧啶、脂类合成与降解、胆固醇与卟啉等，涉及的循环通路有尿素循环UCD、三羧酸循环TCA等，这些代谢通路有障碍就会引起很多类型的遗传代谢障碍疾病（IEM）
更多人体代谢通路内容可以查看下列合集：
2、常见的遗传代谢障碍疾病（IEM）的类型：
根据上述介绍的多种人体生化代谢通路，这些通路引起障碍就会引起多种遗传代谢障碍疾病（IEM）,下列列举的都是比较常见的IEM类型：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；（4）胆固醇合成与代谢障碍 ，（5）肌酸代谢障碍
3、IEM相应的生化体征和症状表现
运动障碍：即 IEM 中出现神经系统异常范围内的运动症状和运动障碍。虽然震颤、不自主的肌肉收缩和精神运动迟缓是运动症状的例子，也可以在患有精神疾病的患者中观察到，主要是由于使用精神药物所致，但它们在患有 IEM 的患者中可能很突出。例如，这些运动症状已在半乳糖血症、NPC 和 WD 中描述。尤其是在没有开出精神药物的情况下，这些症状可被视为危险信号。
文献发现精神病、抑郁和焦虑等精神表现与轻度运动不耐受的发生之间存在明显关联。尽管MD 患者也被描述为严重的慢性疲劳、嗜睡和肌肉无力，但轻度运动不耐受可被视为“危险信号”，但如果在精神评估期间没有进行专门调查，可能会被忽视。另一种与急性精神症状和身体活动相关的 IEM是急性间歇性卟啉症。然而，与 MD 相反，卟啉症发作是由身体劳损或剧烈体力运动引发的。因此，当在（剧烈）体力活动期间或之后出现精神症状时，也应该怀疑是由于 IEM 导致的精神表现。
运动障碍疾病：肌张力障碍、肌阵挛、舞蹈症、震颤、抽动、帕金森症或共济失调、眼球运动障碍、进行性肌阵挛癫痫、中风和中风样发作
4.7 其他精神异常疾病：抑郁症、认知障碍、老年痴呆
帕金森：帕金森病PD的病因：由晚发型遗传代谢障碍疾病（IEM/IEMs）引起的运动障碍
老年痴呆：阿尔茨海默病AD的病因：晚发型遗传代谢障碍疾病IEM引起的老年痴呆症
4.8 代谢性肌病：肌肉无力、张力减退、运动不耐受、肌红蛋白尿（酱油尿）、横纹肌溶解症
4.9 代谢性肾脏疾病：肾小管、肾小球、肾囊肿、肾结石、肾畸形
4.10 代谢性肝病MLD：肝肿大；伴有转氨酶升高或明显急性肝功能衰竭的肝细胞疾病；胆汁淤积; 脂肪变性；纤维化或肝硬化；和肝脏肿瘤
4.11 肠胃消化道GI病症：没胃口、胃食管括约肌功能障碍、便秘、吞咽困难、呕吐、胃轻瘫、假性肠梗阻、腹泻、胃肠道空腔器官的罕见表现、胰腺炎、肝病
4.12 呼吸道系统疾病病症：间质性肺病、下呼吸道感染、慢性气道抽吸、肺动脉高压、肺泡通气不足、上呼吸道阻塞
4.13 免疫缺陷：先天性免疫与适应性免疫
4.14 代谢性耳病：感音神经性听力损失、混合性听力损失、先天性外耳异常、先天性外耳异常、内耳或耳蜗后受累
4.16 代谢性眼科疾病：色素性视网膜炎 (RP)、无脉络膜血症、斯塔加特病、锥杆营养不良症 (CRD)、莱伯先天性黑蒙 (LCA)
4.17 CVI脑皮质视觉障碍（皮质盲）：视而不见失认症、视野缺失、视觉刺激
4.18 肿瘤：有毒代谢物的积累、肿瘤代谢物、线粒体功能障碍、代谢重组
4.19 代谢性皮肤病与毛发异常：丘疹、皮肤结节、结节性黄瘤、黑色素沉着、光敏性皮炎、糙皮病、肠病性肢端皮炎、血管角化瘤、短、稀疏和/或脆弱的头发、结节性脱发
4.20 代谢性心血管疾病：心肌病、心律失常、血管疾病、心脏代谢
5、基于病理生理学，IEM 可分为三个亚类
即引起中毒的疾病、能量代谢疾病和复杂分子疾病。
A. 中毒引发疾病：可导致急性或进行性中毒，涉及IEM，如氨基酸代谢（苯丙酮尿症、高胱氨酸尿症、枫糖尿病等）、尿素循环缺陷、糖不耐症（遗传性果糖不耐症、半乳糖血症）、有机酸尿症、金属中毒和卟啉症。所有这些疾病都有类似的临床特征，如急性期呕吐、昏迷、肝功能衰竭和血栓栓塞并发症，慢性期发育迟缓和发育迟缓。
B. 能量代谢障碍：通常与肝脏、肌肉、心肌、脑或其他组织的能量产生或利用不足有关。这些疾病可细分为线粒体和细胞质能量缺陷。线粒体缺陷导致先天性乳酸血症（三羧酸循环酶），线粒体呼吸链疾病（呼吸链、辅酶 Q10 合成受损）是最严重且无法治愈的。细胞质疾病不太严重且可治愈，例如糖酵解、糖原代谢和糖异生缺陷以及高胰岛素血症。能量代谢障碍的症状包括低血糖症、高乳酸血症、严重全身性肌张力减退、肝肿大、心肌病、发育不良、肌病、婴儿猝死和脑发育受损。
C. 涉及复杂分子的疾病：与溶酶体、过氧化物酶体和线粒体等细胞器的合成或分解代谢有关。
二、IEM导致糖尿病的机制
糖尿病（DM）是一种代谢性内分泌疾病，其主要特征是血糖升高（高血糖症）和人体内胰腺分泌的胰岛素不足。
糖尿病主要三种类型：1 型糖尿病 (T1DM)、2 型糖尿病 (T2DM) 、妊娠期糖尿病 。
单一IEM可能表现为高血糖酮症酸中毒，并可能表现出多种内分泌疾病。与 IEM 相关的最常见疾病是糖尿病，其次是性腺功能低下和甲状腺功能障碍。
1 型糖尿病：是一种自身免疫性疾病。它是由胰腺产生胰岛素的 β 细胞的自身免疫性破坏引起的，这会导致胰岛素缺乏，从而导致血液和尿液中的葡萄糖水平升高。需要合成代谢和防止蛋白质降解的疾病会累积有毒代谢物，从而影响胰腺，导致或加剧非自身免疫性 1 型糖尿病，从而构成威胁。此外，需要葡萄糖稳定、糖原降解和糖异生的疾病可导致低血糖，使 1 型糖尿病的治疗复杂化。除了胰岛素缺乏症外，IEM 的肝脏和肌肉功能障碍可能导致胰岛素抵抗和 2 型糖尿病。
激素在协调生长、代谢、生殖和能量平衡等各种功能方面至关重要。激素障碍可能导致 IEM 并发症。内分泌协调也有自分泌和旁分泌系统，并通过神经调节剂和细胞因子与中枢神经系统和免疫系统密切相关。在糖尿病的情况下，胰岛素激素是主要因素，胰岛素减少是 IEM 相关糖尿病的主要原因，尽管胰岛素抵抗也可能与此有关。胰腺的β细胞产生肽激素胰岛素，它被认为是体内的主要合成代谢激素。
表：与糖尿病（DM）相关的IEM疾病摘要
已知的干扰 IEM 胰岛素调节的三种机制是：
胰腺中积累的毒性物质破坏其结构和正常功能：如血色素沉着症（铁积累）、胱氨酸病（半胱氨酸积累）、有机酸血症（有机酸积累）
干扰激素合成所需的能量来源：如呼吸链疾病[母系遗传糖尿病和耳聋 (MIDD)、线粒体肌病、脑病、乳酸性酸中毒和中风样发作 (MELAS)、Kearns-Sayre 综合征和尿崩症、伴有视神经萎缩和耳聋的糖尿病 (DIDMOAD) 综合征或罗杰斯综合
涉及复杂分子的疾病：与溶酶体、过氧化物酶体和线粒体等细胞器的合成或分解代谢有关。
三、与糖尿病相关的先天性代谢异常 (IEM) 疾病概述
1、有机酸尿症-蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症
有机酸尿症是一组由蛋白质、脂肪或碳水化合物代谢异常引起的疾病，导致特定酸（称为有机酸）意外积累，其特征是明显的代谢性酸中毒和酮症。酸尿症可能危及生命，因为这种积累会对组织和器官造成严重损害。有机酸尿症涉及各种基因和大量突变变体，具体取决于受损的有机酸代谢。统计研究表明，每 50,000 到 250,000 人中就有 1 人被诊断出患有这种遗传性疾病。然而，这些疾病在世界某些地区（如沙特阿拉伯）的患病率更高。
据报道，少数有机酸血症以糖尿病酮症酸中毒的形式与糖尿病一起出现。这些包括甲基丙二酸血症 (MMA)、丙酸血症 (PA)、异戊酸血症 (IVA)、β-酮硫解酶缺乏症 (BKT) 和全羧化酶合成酶缺乏症 (HCSD) 。其机制假定是由于胰腺中积累了毒性物质，损害了胰腺结构的正常功能，导致胰岛素减少和糖尿病。
丙酸血症（PA）：
它是有机酸代谢紊乱和奇数链脂肪酸代谢紊乱之一。该病属于常染色体隐性遗传。最初，由于其特征是血浆和尿液中甘氨酸水平高，因此被称为酮症性高血糖症。在说明丙酰辅酶 A 羧化酶 ( PCC ) 缺乏后，使用了 PA 这一术语。PCC 负责将丙酰辅酶 A 转化为甲基丙二酰辅酶 A，PCC 的缺乏会导致毒性物质（丙酰辅酶 A）在血浆和尿液中积聚。临床上，患者通常在出生后第 3 至 7 天出现新生儿期症状，表现为喂养不良、呕吐、嗜睡和意识水平下降。如果不及时治疗，将导致进行性脑病和癫痫、昏迷甚至死亡。患者经常会发生代谢性酸中毒，表现为高阴离子间隙、乳酸性酸中毒、酮尿、低血糖、高氨血症和血细胞减少。其他罕见形式包括：晚发型，患者仅在应激（如疾病、手术、禁食）下才会出现代谢危机，或起病较慢，出现全面发育迟缓、肌张力低下、发育不良、运动障碍、蛋白质不耐受或心肌病。单独的心肌病形式很少在没有代谢失代偿或神经认知并发症的情况下出现。诊断可通过上述临床表现和实验室检查结果实现，例如 MS/MS 测量的酰基肉碱谱中丙酰肉碱增加（C3、C3/C2 比增加）和血浆甘氨酸升高。此外，尿液有机酸测量显示丙酰肉碱、3-羟基丙酸、柠檬酸甲酯和异亮氨酸途径中间体增加：噻嗪酸、噻嗪甘氨酸、2-甲基-3-羟基丁酸、3-羟基丁酸和丙酰甘氨酸。淋巴细胞或培养的皮肤成纤维细胞中的 PCC 酶测定和PCCA或PCCB的 DNA 分子检测基因可确认诊断。PA 的治疗包括代谢危机期间的急性救命管理；总结为基本生命支持、高热量摄入（10% 葡萄糖和 1½ 生理盐水静脉输液维持）和肉碱作为丙酰辅酶 A 的螯合剂，丙酰辅酶 A 形成丙酰肉碱并通过尿液排出。此外，可以使用甲硝唑帮助减少细菌肠道代谢产生的丙酸产物，高氨血症清除剂如卡谷氨酸和苯甲酸钠。如果没有反应，则通过连续静脉-静脉血液透析滤过进行透析。营养疗法包括脂质（2 克/千克）和无氨基酸的肠外溶液。后者适用于最初的 24-48 小时，但随后必须使用市售配方奶粉（如 Propimex® 或 MMA/PA Anamix）将氨降至 <100 μmol/L 后再引入合成蛋白质，此外还要摄入天然蛋白质（如任何常规婴儿配方奶粉或含儿童和成人蛋白质的食物）。最初，从个人通常在家中摄入的 50% 天然蛋白质开始，然后在家中给予全量和浓度。根据耐受情况，热量来源也是必不可少的，例如 prophree 或 polycose。除了营养疗法外，慢性治疗包括肉碱、甲硝唑和生物素（它是 PCC 酶的辅酶）。Dweikat 等人，2011 年，报道了一名 9 个月大的巴勒斯坦男性，他出现糖尿病酮症酸中毒 (DKA)。同样，2011 年，Joshi 和 Phatarpekar 报道了一名 11 个月大的女孩，她被诊断患有 PA，表现为DKA。
该疾病营养管理可以参考：
蛋白质-氨基酸类遗传代谢障碍疾病：丙酸血症PA与甲基丙二酸血症MMA营养管理指南
甲基丙二酸血症（MMA）：
与丙酸血症类似，MMA 是一种有机酸障碍和奇数链脂肪酸代谢障碍。它是一种常染色体隐性遗传病，由 Rosenberg 等人于 1968 年首次描述，同年他们还证实了代谢阻滞定位和维生素 B12 依赖性。这是一种异质性遗传的甲基丙二酸和钴胺素代谢障碍。已鉴定出不同形式的孤立性甲基丙二酸尿症。它们根据体外细胞互补组进行分类，包括以下内容：
甲基丙二酰辅酶 A 变位酶完全或部分缺乏（分别为 mut0 酶或 mut¯ 酶亚型）。
钴胺素及其辅因子的合成和运输；腺苷钴胺素（cblA、cblB 或 cblD变体 2 型）。
甲基丙二酰辅酶 A 差向异构酶缺乏。
临床上，患者表现类似于 PA，通常发生在生后第 3 至 7 天的新生儿期，表现为喂养不良、嗜睡、呕吐和意识水平下降，如果不及时治疗，将导致进行性脑病、癫痫、昏迷甚至死亡。患者经常发生代谢性酸中毒，表现为高阴离子间隙、乳酸性酸中毒、酮尿、低血糖、高氨血症和血细胞减少。其他形式包括婴儿无 B12 反应型、中间 B12 反应型和非典型和“良性”成人 MMA。在婴儿无 B12 反应型中，患者在出生时通常正常，但在生后最初几周至几个月内出现喂养不良、嗜睡、呕吐、脱水、发育不良、肌张力低下、肝肿大和脑病。中间 B12 反应型出现较晚；患儿食欲不振、肌张力低下、发育迟缓、生长迟缓，有时在摄入蛋白质后会出现蛋白质厌恶和/或失代偿。非典型和“良性”成人 MMA 形式通常无症状，并且甲基丙二酸排泄量高 。可通过上述临床表现和实验室检查结果进行诊断，例如通过 MS/MS 测量的酰基肉碱谱中丙酰肉碱增加（C3、C3/C2 比率增加）、血浆甘氨酸升高和血清甲基丙二酸升高。此外，尿液有机酸测量显示甲基丙二酸、3-羟基丙酸和柠檬酸甲酯增加。淋巴细胞或培养的皮肤成纤维细胞中的甲基丙二酰辅酶 A 变位酶的酶测定和 MMA 基因组的 DNA 分子检测可证实诊断。MMA 的治疗包括代谢危机期间的急性救命管理，其方式与治疗PA患者完全相同。慢性治疗包括肉碱、甲硝唑和维生素 B12（甲基丙二酰辅酶 A 变位酶的辅助因子），此外还有营养疗法。重要的是，应通过维生素 B12 负荷试验确定所有患者的维生素 B12 反应性。Guven 等人（2012 年）报道了一名患有 MMA 的 13 个月大土耳其女孩，该女孩表现为 DKA。同样，Dejkhamron 等人（2016 年）描述了一名 2 岁的泰国女孩，该女孩表现为高血糖、酸中毒和酮症。她有发育障碍、视神经萎缩、癫痫和生长不良，并被证实患有先前报道的MUT基因复合杂合突变（p.R694W 和 p.Q476*）。
异戊酸血症（IVA）：
与 PA 和 MMA 类似，IVA 是一种常染色体隐性遗传的有机酸和奇数链脂肪酸代谢障碍。具体来说，它是一种亮氨酸代谢障碍。从生化角度来看，这种缺陷是由于缺乏异戊酰辅酶 A 脱氢酶，该酶负责在亮氨酸代谢中将异戊酰辅酶 A 转化为 3-甲基巴豆酰辅酶 A。从临床上看，患者的表现与 PA 和 MMA 相似，具有共同的新生儿和晚发型。可以通过上述临床表现和实验室检查结果进行诊断，例如 MS/MS 测量的酰基肉碱谱中异戊酰肉碱增加（C5 水平增加）和血浆甘氨酸含量高。此外，尿液有机酸检测显示异戊酸、异戊酰甘氨酸和 3-羟基异戊酸升高。淋巴细胞或培养的皮肤成纤维细胞中的异戊酰辅酶 A 脱氢酶酶测定和 IVD 基因的 DNA 分子检测可确诊。IVA 的治疗包括代谢危机期间的急性救命管理，方式与治疗 PA 和 MMA 完全相同。慢性治疗包括肉碱、甲硝唑和甘氨酸。Hou 等人（1990 年）描述了一名 3 岁 IVA 男性患者，该患者在上呼吸道感染后出现 DKA、轻度精神运动迟滞、反复发作急性脑病和全血细胞减少。入院时，他出现呕吐，并伴有脱水、酸中毒、酮尿、昏迷和刺鼻气味。实验室检查结果包括高血糖症、高氨血症、高淀粉酶血症、低钙血症、中性粒细胞减少症、血小板减少症和随后的贫血 。后来，Attia 等人（1996 年）报道了一名患有 IVA 的沙特儿童，并患有 DKA。随后，一些报告证实了之前在几名患有 DKA 的儿童中发现的 IVA。
全羧化酶合成酶缺乏症（HCSD）：
HCSD 是生物素反应性疾病之一。它又被称为多种羧化酶缺乏症。它是一种常染色体隐性遗传病。在 HCSD 中，生物素对脱辅基羧化酶的亲和力受损，导致在生理生物素浓度下，由其相应的无活性脱辅基羧化酶产生的四种全羧化酶减少。它们是 PCC、3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶 (3-MCC)、丙酮酸羧化酶和乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC)。这种紊乱是该疾病整个生化特征的原因。临床上，最常见的形式是新生儿形式，表现为喂养不良、呕吐、嗜睡和意识水平下降，如果不及时治疗，将导致进行性脑病、癫痫、昏迷甚至死亡。此外，它还与代谢性酸中毒、神经系统表现（如癫痫）和皮肤特征有关，皮肤皮疹遍布全身，或看起来像脂溢性皮炎或鱼鳞病。从生化角度来看，PCC 缺乏导致干血斑中 MS/MS 检测到丙酰肉碱 (C3) 积累，尿液中丙酰辅酶 A、柠檬酸甲酯、3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸、甘氨酸和丙酸升高，而 PC 和 ACC 缺乏导致血液和尿液中乳酸和酮症水平升高。3-MCC 缺乏导致干血斑中 MS/MS 检测到羟基异戊酰肉碱 (C5-OH) 水平升高，尿液中 3-羟基异戊酸和 3-甲基巴豆酰甘氨酸升高。通过HLCS基因的 DNA 分子检测对生化特征进行分子确认来实现诊断。HCSD 是可治疗的 IEM 之一，口服药理剂量的生物素治疗有效。2004 年，Hou 等报道了一例 30 个月大的女性患者，其表现为 DKA、乳酸血症和中度高氨血症。
β-酮硫解酶缺乏症（BKT）：
BKT 是一种酮解缺陷。它是一种异亮氨酸代谢缺陷，以常染色体隐性方式遗传。它是由于线粒体 β-酮硫解酶缺乏所致，该酶在异亮氨酸代谢途径中将乙酰乙酰辅酶 A 转化为乙酰辅酶 A。临床上，失代偿发作最初以呼吸急促和呕吐开始，随后出现脱水和意识水平改变。生化上，患者患有严重的代谢性酸中毒、酮症和酮尿症。大多数患者的乳酸和氨水平正常。诊断是通过 MS/MS 检测 3-羟基异戊酰肉碱 (C5) 升高，发现 2-甲基乙酰乙酸、2-甲基-3-羟基丁酸和甘氨酸显著升高，酮体和二羧酸排泄量高，并通过 ACAT1 基因的分子遗传学检测确认。急性危机的治疗通常是通过足够的葡萄糖输注和纠正酸中毒来增加热量摄入。慢性治疗包括避免禁食和轻度限制蛋白质。这种疾病的结果通常是有利的。通过应用上述措施可以预防临床后果 。酮症酸中毒通常与低血糖有关，导致葡萄糖和胰高血糖素代谢的内分泌和代谢紊乱 。
2、血色素沉着症
遗传性血色素沉着症，也称为铁过载障碍，是最常见的 IEM，患病率为 1/200 至 400 。该疾病是指身体吸收过量的铁导致铁在体内蓄积，通常发生在皮肤、心脏、胰腺、肝脏和关节中，并最终损害这些器官。该疾病的表型根据突变的渗透性而不同，可能以酮症酸中毒为首，糖尿病患病率为 10%。它以常染色体隐性方式遗传，遗传学研究已将血色素沉着症与多个基因的突变联系起来，包括人类血色素沉着症蛋白 (HFE)、铁调素 (HAMP)、转铁蛋白受体 2 (TFR2)、铁转运蛋白 (SLC40A1) 和血色素调素 (HFE2)。尽管遗传性血色病具有表型和遗传多样性，但据推测该病的主要致病机制是铁调素-铁转运蛋白轴调节异常，导致无法阻止过量铁进入血液循环。80% 的病例患有糖尿病，大多数患有肝脏铁负荷和肝硬化。尸检显示严重的含铁血黄素沉积，最终导致胰岛和胰腺腺泡铁诱导纤维化。
对于具有提示性临床表现的患者，诊断遗传性血色病的依据如下：
转铁蛋白铁饱和度升高至45％或更高。
血清铁蛋白浓度超过正常范围的上限（即男性>300 ng/mL，女性>200 ng/mL）。
HFE基因检测中的两种致病变异。
血清铁蛋白浓度在未经治疗的个体中随时间推移而逐渐升高，但这并不是血色素沉着症的特异性浓度，因此，不能将其作为识别该疾病的独立检测。治疗血色素沉着症患者的糖尿病需要注射胰岛素和放血疗法，无论是否使用胰岛素增敏剂。单靠放血疗法不足以治疗血色素沉着症引起的糖尿病。这是因为其潜在发病机制包括 B 细胞质量减少以及肝脏和肝外胰岛素抵抗增强。胰岛素依赖型糖尿病 (T1DM) 只能通过铁缺乏（放血疗法）部分逆转导致肝硬化的组织损伤。与其他肝脏疾病类似，在血色素沉着症中，因胰岛素抵抗导致的葡萄糖不耐受也先于糖尿病出现。胰岛素抵抗可能是由肝脏中胰岛素或葡萄糖代谢的改变引起的，也可能是肝外外周组织中的改变。在晚期铁过载中，铁在胰腺 B 细胞中的积累会降低胰腺胰岛素的分泌，并导致胰岛素依赖性糖尿病，而这种糖尿病无法通过铁去除来逆转。相反，葡萄糖不耐症和胰岛素抵抗的早期改变可能通过放血疗法得到部分改善。因此，最好的策略应该是尽早诊断血色素沉着症，以防止因胰岛素不足或肝硬化而导致糖尿病的两种机制。这一策略使与血色素沉着症相关的糖尿病的患病率从 80% 显著降低到 20% 以下 (1935-2014)。只有因铁过载和肝硬化导致终末期肝病时才需要肝移植。
3、铜蓝蛋白缺乏症
铜蓝蛋白缺乏症是一种常染色体隐性遗传病。在这种疾病中，铁也会逐渐积累，但会积累在其他不常见的部位或器官，尤其是大脑。脑中铁的积累会导致神经系统后遗症，这种后遗症通常出现在成年期，并随着时间的推移而恶化。统计研究表明，只有每 2,000,000 人中 1 人被诊断出患有这种罕见的遗传病。临床上，铜蓝蛋白缺乏症患者表现为视网膜变性、糖尿病和神经系统疾病三联征。由于铁在胰腺β细胞中积累，糖尿病患病率很高 (68.5%)，此外，他们还可能出现各种认知问题。铜蓝蛋白缺乏症的临床特征和表型严重程度可能有所不同，因为已发现铜蓝蛋白 ( CP ) 基因的各种突变与这种疾病有关 。
CP可催化铁的运输和加工，帮助铁附着在转铁蛋白上，转铁蛋白将其运送到红细胞，以支持整个人体的氧气运输和补充。CP 的另一种形式被称为糖基磷脂酰肌醇锚定，它由神经细胞特异性产生，负责脑组织中的铁调节。中枢神经系统的参与使无铜蓝蛋白血症与其他获得性和遗传性铁储存障碍区分开来。
无铜蓝蛋白血症患者的生化特征包括：血清CP缺乏、血清铁浓度低、血清铜浓度低、血清铁蛋白水平升高和肝脏铁负荷增加。使用 Erel（1998 年）说明的技术无法检测到血浆 CP 亚铁氧化酶的酶活性。MRI特征是在 T1 和 T2 加权图像上均显示低信号，表明铁在脑（即丘脑、纹状体、齿状核）和肝脏中沉积。组织病理学研究可发现内脏器官，尤其是胰腺、肝脏和心脏中有铁沉积。肝脏通常不会出现肝硬化改变。肝脏中的铁负荷超过脑中的铁负荷。胰腺 β 细胞中的铁沉积导致糖尿病。通过分子遗传学检测鉴定出CP基因中的双等位基因致病变异即可进行诊断。治疗包括使用铁螯合药物（如去铁胺或地拉罗司）来降低血清铁蛋白水平，并减少脑和肝脏铁负荷，从而防止血红蛋白水平 > 9 g/dL 的患病患者的神经系统特征进展。静脉注射去铁胺和新鲜冷冻人血浆 (FFP) 的组合是降低肝脏铁负荷的有效方法。重复 FFP 治疗可能会改善神经系统表现。除锌外，还可以使用螯合剂和维生素 E 等抗氧化剂来防止肝脏和胰腺损伤 。
4、线粒体疾病-线粒体脑肌病
线粒体疾病又称呼吸链疾病，是一类主要影响线粒体（能量产生细胞器）活动的疾病，其特征包括明显的发育迟缓、肌肉无力、神经系统问题、自闭症谱系、胃肠道疾病、视力/听力受损、甲状腺/肾上腺异常、心脏/肝脏/肾脏疾病、糖尿病、高感染风险、自主神经功能障碍和痴呆。线粒体疾病可能危及生命，因为这种缺陷可能会对器官造成严重损害。该疾病涉及各种基因和大量的突变变异，统计研究表明，每 4,000-500,000 人中就有 1 人被诊断出患有这些遗传性疾病，占糖尿病病例的 0.06%-2.8%，可能出现酮症酸中毒和肾上腺功能衰竭。
它们可由核或线粒体 DNA 突变引起。线粒体疾病不易分类，因为一种综合征就可能表现出很多种突变变体。与糖尿病相关的最常见线粒体疾病是单个线粒体转移 RNA (tRNA) 基因（MT-TL1、MT-TK和MT-TE）。DNA 突变 A3243G（位于MT-TL1基因内）尤其见于 MIDD 和 MELAS 综合征，这类综合征占 80%–99% 的病例。在与糖尿病相关的 tRNA 基因中发现的另一种基因型异常是 C12258A 突变。这些 tRNA 有助于组装参与氧化磷酸化的蛋白质，而氧化磷酸化是细胞的主要能量来源。此外，线粒体的缺陷也可能影响胰腺的β细胞，β细胞负责通过调节胰岛素的表达来控制血糖。
此外，mtDNA 基因（WFS1 和 CISD2）复杂重排中发现的 DNA 突变（缺失和重复）被证明是 Wolfram 综合征（也称为 DIDMOAD）的致病原因。另一种与糖尿病相关的线粒体疾病是 Kearns-Sayre 综合征，其表现为进行性眼外肌麻痹、视网膜色素变性和心脏传导阻滞。它是由一个单一但很大的 DNA 缺失（通常为 4,997 个碱基对）引起的，导致 12 个线粒体基因丢失，这些基因对于复杂的蛋白质重排和氧化磷酸化很重要。这种 mtDNA 缺失会间接损害氧化磷酸化，从而减少细胞的能量产生。
5、胱氨酸病
胱氨酸病是一种罕见的遗传性疾病，每年的发病率为 1/100,000-200,000。Emil Abderhalden（1877-1950）于 1903 年首次描述了这种疾病。胱氨酸病的病理生理学是溶酶体膜中缺乏胱氨酸载体，从而导致胱氨酸在许多器官中积聚。这是由于CTNS基因突变（位于 17p13.2 染色体短臂上）引起的，该基因编码胱氨酸蛋白（溶酶体胱氨酸转运体）。胱氨酸积聚通常会形成晶体状结构，通常会对眼睛和肾脏造成困扰。据报道，有 80 多种CTNS突变会导致胱氨酸病。临床上，该病有三种表型：第一种是肾病性胱氨酸病，表现为肾性范康尼综合征（多尿、多饮、脱水和酸中毒）、生长不良、低磷血症性佝偻病、肾衰竭以及胱氨酸在几乎所有器官中积累导致组织损伤。此外，患者还会患有角膜混浊、甲状腺功能减退症、糖尿病和性腺功能低下。中枢神经系统表现包括震颤、粗大和精细运动障碍、肌张力低下、言语迟缓、特发性颅内高压、行为问题、神经认知功能障碍和脑病 。这种表型通常在 6 月龄前发病。第二种表型是中间型胱氨酸病，其具有与肾病性胱氨酸病相同的临床表现，但发病年龄较晚。第三种表型是非肾病性(眼部)胱氨酸病，临床表现为角膜胱氨酸晶体积聚导致的畏光。诊断是通过裂隙灯检查发现角膜胱氨酸晶体、白细胞 (WBC) 中胱氨酸浓度高或出生时培养的成纤维细胞或胎盘中胱氨酸含量升高来进行的，并通过CTNS基因的 DNA 分子检测进行确诊。胱氨酸病的治疗方法很少，包括支持治疗，旨在维持足够的液体和电解质交换并保护酸碱平衡，预防佝偻病，确保适当补充所需的激素并提供营养支持。其他选择包括：使用半胱胺消耗胱氨酸、肾脏替代疗法和肾移植；但目前尚无治愈性治疗方法。胱氨酸病中的糖尿病通常发生在二十或三十岁。囊虫病患者罹患糖尿病的风险约为 24%。值得注意的是，糖尿病的发病率会随着半胱胺治疗时间的延长而降低。
6、罗杰斯综合征（硫胺素反应性巨幼细胞性贫血）
罗杰斯综合征又称硫胺素反应性巨幼细胞性贫血，是一种极为罕见的遗传性疾病，全球仅有 30 个家族患有此病。该病例系列仅在以色列、阿拉伯、黎巴嫩、阿拉斯加、巴西、日本、阿曼、突尼斯、意大利、伊朗、巴基斯坦、克什米尔、库尔德族、白种人和非洲裔美国人的亲属中报告。该临床症状是由SLC19A2基因突变引起的（位于 1q24.2 染色体长臂上），该基因编码硫胺素转运蛋白（溶质载体家族成员），负责在包括胰腺 β 细胞在内的各种组织中有效利用硫胺素分子。
临床上，患者表现为巨幼细胞性贫血、进行性神经性听力损失和糖尿病三联征。巨幼细胞性贫血发生在生命的前十年。服用硫胺素后贫血可缓解，但红细胞仍为巨细胞性，停止治疗后贫血可能复发。进行性神经性听力损失表现较早，可在幼儿中发现。硫胺素治疗可能无法预防不可逆的听力损失。糖尿病通常为非 I 型，发病年龄从婴儿期到青少年期不等。硫胺素治疗可能会延缓一些患者的糖尿病发作。治疗包括终生口服 50-100 毫克/天硫胺素。
7、先天性糖基化障碍 (CDG) Ia
先天性糖基化障碍 (CDG) Ia 是一种因聚糖合成、组装或加工缺陷而导致的疾病。糖基化是将聚糖或糖添加到蛋白质（分泌型和膜结合型）和脂质上的过程，这是蛋白质中最常见的修饰。CDG Ia 是由磷酸甘露糖变位酶 2 ( PMM2 ) 基因缺乏引起的。CDG Ia 有三种表型，根据发病年龄进行分类。第一种表型是婴儿发病，患者通常表现为多系统受累。从历史上看，受影响的婴儿患有小脑发育不全、全面发育迟缓、面部畸形和皮下脂肪分布受损。然而，临床表型仍然高度多变，包括具有正常认知功能的患者。一些婴儿出现肝纤维化和肝酶升高。此外，其他特征包括凝血病、肾脏高回声、心包积液、肥厚性心肌病、肾病综合征、肾囊肿和多器官衰竭。第二种表型是晚期婴儿或儿童表型，其特征是共济失调和智力障碍。最后一种表型是伴有智力障碍的成人表型。内分泌功能障碍并不罕见，患者可能出现高血糖症、高催乳素血症、甲状腺功能减退、胰岛素抵抗和高胰岛素血症性低血糖症。通过发现异常的转铁蛋白等电聚焦 (TIF)（I 型模式）或高水平的碳水化合物缺乏性转铁蛋白来实现诊断，并通过PMM2基因的 DNA 分子检测进行确诊。报道称，一名患者因PMM2基因杂合突变（c.470T>C (p. F157S)，外显子被诊断为 CGD Ia，并患有糖尿病、肝功能障碍和高胰岛素血症性低血糖症。
四、遗传代谢障碍疾病IEM的诊断
早期发现与糖尿病相关的 IEM 可及早开始治疗，从而防止新生儿死亡以及精神或身体健康的破坏和生长不良。详细的病史，包括三代家族史和体格检查是诊断的线索。除糖尿病外，多系统受累是 IEM 的危险信号。糖尿病患者的筛查方法包括血清氨和乳酸、肌酸激酶 (CK) 水平、MS/MS 测量的酰基肉碱谱、血浆氨基酸、尿液中的有机酸和 TIF。上述测试筛查有机酸血症和 Ia 型 CDG。遗传性血色素沉着症和无铜蓝蛋白血症可通过测量血清铁蛋白、转铁蛋白铁饱和度、血清铁、铜和CP来检测。裂隙灯检查显示角膜中有胱氨酸晶体或白细胞中胱氨酸浓度高是胱氨酸病的线索。这些生化研究将针对特定基因定制适当的 DNA 分子检测。特定的临床表现、高乳酸、CK 水平、肌肉和成纤维细胞呼吸链酶学测量以及线粒体基因组测序将确认线粒体疾病的诊断。如果上述测试没有发现异常或没有结论，那么全外显子组和/或基因组测序将是首选方法。
诊断因IEM疾病，需要根据患者的家族遗传模式、临床表现、临床特异性检查、基因测序来分析诊断。
关于IEM的诊断可以查看往期文章：精神疾患的患者群体的出路：积极诊断遗传代谢障碍疾病（IEM/IEMS）
1、诊断的好处
很多患者家属表示“这些遗传代谢紊乱的疾病都是罕见病，即使确诊了也是没药治的，还花那么多代价确诊有什么用呢？”，我们认为确诊有下面的好处
可以评估家系患者患病情况：比如哥哥确诊了是某个疾病，那么根据遗传模式可以分析同胞弟弟以及爷爷奶奶是否是患者（轻度症状），或者携带者，那么根据确诊后可以进行疾病管理，以及家系成员生育风险评估。
比如往期文章这个家庭的大女儿要是能早点确诊，进行疾病规范治疗也许不会死亡，同时弟弟嘉嘉确诊早的话，很大可能能避免这次急性危机发作造成的后果，同时也能诊断二女儿与爸爸的患病情况，和二女儿以后结婚生育风险的避免。
往期文章：以精神异常为首发的一家三口一死一残的晚发型遗传代谢障碍疾病
帮助其他患者确诊：临床有时候患者确诊了一些新发突变的点位或者新的疾病基因，那么这些点位就会在医生和科研人员的评估下入基因库，这样就能帮助更多其他的患者确诊，确诊了就会有患者的圈子，那么患者就不会在疾病的旅程里感到那么的孤单。
得到治疗：随着医疗的发展，有部分遗传代谢障碍疾病是有一部分规范治疗办法的，例如补充辅酶因子、循环底物优化代谢；饮食管理减少不可代谢物质，这类患者早期得到确诊，以及及时规范治疗，可以阻止脑神经损伤，患者智力与身体发育可以得到正常的发展，确诊后管理好当下疾病，有时候可以使疾病不至于恶化，给患者争取个时间差，等待将来基因疗法来治愈。
往期文章介绍的这个家庭，大姐姐、四弟弟和爸爸出现精神异常发作，一直是按精神病方面的姑息治疗（针对精神异常症状的治疗），所以这类精神异常，会反复出现，由于没有确诊，所以没有正确的治疗方式去管理疾病，反复急性期间基层医院以精神疾病进行治疗，以至于姐弟后面出现急性代谢期，临床有些没能及时确诊的这类IEM疾病的患者，很多急性期死亡都没能确诊病因，比如文章里面嘉嘉的大姐姐。
疾病能被更多医疗研发团体关注：如果患者确诊几率小，那么这个疾病确诊人数就不多，就会失去很多机会，比如：药厂研发药品治疗、医疗团队对疾病的关注与研发疾病的护理机会。
2、遗传模式分析
家族史应涵盖三代系谱，需询问以下问题：
血亲关系：大部分IEM为常染色体隐性遗传，但有一些疾病为X连锁遗传 ，例如鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏、Hunter综合征、X连锁肾上腺脑白质营养不良症、肌酸转运蛋白缺乏症；还有一些为线粒体(母体)遗传模式，例如MELAS(线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和脑卒中样发作)、MERFF(肌阵挛性癫痫伴碎红纤维)、NARP(神经病变、共济失调和视网膜色素变性)。
有无类似情况的家人：没有此类家族史也不能排除IEM，因为大部分IEM为常染色体隐性遗传，并且可能只累及同胞。
儿童期早期死于神经系统、心脏和/或肝功能障碍：患儿的同胞或母亲一方的男性亲属有无脓毒症或不明原因死亡：没有这类家族史也不能排除IEM，因为大部分IEM为常染色体隐性遗传，再发风险为25%。
患者突变：家族没有异常遗传史，也不能排除IEM，因为有的IEM是患者自身基因突变
详情可以查看：
基因检测在疾病确诊、家系遗传模式分析与再生育计划中的重要作用
3、诊断方式
临床表现：收集并分析患者体格检查与临床表现
代谢组学生化检测：患者血乳酸、血氨、血气分析、血氨基酸肉碱、尿有机酸、尿常规等
由眼科医生进行眼部检查：识别特定IEM的特征性表现。
累及眼睛的遗传代谢障碍疾病：遗传代谢紊乱疾病IMD与眼科表现
心脏评估：如果怀疑长链脂肪酸代谢障碍、线粒体疾病或其他能量疾病，行超声心动图评估心肌病
其他检查项目：脑部核磁共振（MRI+MRS）、脑血管CT造影等
脑电图检测：因为有的抑郁症患者会合并癫痫或者仅仅表现脑电图异常
脑电图在疾病诊断中的作用：
脑电图在癫痫病症临床诊断中的作用
遗传代谢病临床诊断的蛛丝马迹线索：癫痫病症
基因测序：对于有临床特异性检查指标的患者进行基因检测，可以帮助疾病确诊
IEM的类型与诊断可以查看往期文章：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
SWAN无名综合征（疑似遗传性代谢病）的代谢性急症表现、评估和治疗
基因检测测序：全基因组(WGS)、全外显子组 (WES)、新一代测序 (NGS）、mRNA 测序 (RNA-Seq)
五、遗传代谢障碍疾病（IEM）目前诊断的困难
未确诊的患者群体-SWAN无名综合征
帮助SWAN无名综合征确诊的医疗资源：SWAN与UD的确诊资源：未确诊疾病网络UDN与未确诊疾病计划UDP
SWAN无名综合征的确诊之旅：未确诊疾病网络UDN：患者确诊之旅
SWAN无名综合征的急性期管理：SWAN无名综合征（疑似遗传性代谢病）的代谢性急症表现、评估和治疗
罕见病大多数指的是遗传代谢障碍疾病（IEM），这类疾病目前因为确诊率低所以比较罕见，确诊率低主要有以下原因：
1、没有检测标志物
大部分影响人体大型器官的IEM疾病，都具有特异性生化检测指标，比如甲基丙二酸血症，这类疾病有血酰基肉碱与尿有机酸异常指标，可以通过串联质谱检测相关代谢物（相关内容查看：尿气相色谱与血串联质谱检测），再通过基因来确诊，而有的其他这类IEM疾病，目前没有临床检测方法能检测到这些异常代谢物，或者有的疾病点位目前基因检测探索不到，所以导致这类患者暂时没确诊，所以需要患者积极的去诊断疾病病因，才会改变这个现状，大量的患者有诊断需求且配合诊断，才会推动更多医疗研发团队，开发更多的诊断方法帮助患者确诊。
2、遗传代谢组学检测不能普及开展
遗传代谢组学相关的生化检测是SWAN患者诊断病因的基石，因为很多代谢组学检测比较小众，所以大部分医院没有开展此类检测，有的医院是外送给专业的机构检测，即使同一机构每个地区开展的检测业务也不一致，导致医生和患者开展此类检测不够便捷，所以目前没有在临床诊断时候普及。
3、遗传代谢组学目前发展现状
神经内科医生对遗传代谢组学认识不足：遗传代谢组学目前是比较冷门的学科，上述介绍表明遗传代谢障碍疾病的范围很广泛，很多基层神经内科医生对遗传代谢障碍疾病与相关临床的生化检测了解不多，所以不能普及开展诊断。
多学科会诊没能普及：因为懂有机酸代谢障碍疾病的专家，对同是IEM类的线粒体疾病的诊断与治疗，没有专门研究线粒体的代谢医生专业，而疑似遗传代谢障碍疾病患者的病因范围很广泛，这就导致很多患者在确诊的路上会面诊多个医生，这样造成患者诊断之路不够便捷，有的一线城市的专业医院对SWAN患者的诊断，会开展多学科会诊：神经内科、遗传代谢科、骨科、心脏内科、肾脏内科等多学科医生一起对患者进行会诊诊断，医生在会诊的同时会对患者检测方向提出意见并分析达到共识探讨，希望未来多学科会诊能普及展开，对患者疾病诊断概率能得到一定的提升。
专业的代谢学医生可选范围很窄：因为新生儿足跟血筛查的普及，以及有的早发型（婴儿期）发病的患者，在急性期治疗时候接触的更多的是一线城市的儿科医生，因为很多患者急性期，基层医院处理不了会让患者家属往一线城市转院，所以目前这类IEM专业且有经验的医生基本在儿科（一线城市的），而且这类儿科医生有的不接诊成人患者，当成人患者出现精神异常或者其他IEM疾病表现，有时候因为基层儿童神经内科与成人神经内科医生对代谢学认识不足，所以导致很多晚发型的疑似患者不能及时被诊断，大部分神经内科医生对患者心理行为分析，与使用抗癫痫、抗精神病药物研究比较多，而对病因的IEM疾病的研究不够深入，临床有些之前诊断为精神障碍的患者，在此后5-6年时间有的出现其他临床表现，或者经历急性期才被正确诊断为某类IEM疾病，这个诊断之旅的困难，给患者造成一些本来可以避免的后遗症和更多的医疗支出。
对检测机构的检测项目了解不深入：因为很多医院没开设遗传代谢组学的检测，这类检测一般是外送专业的机构，有的医生对机构开展的检测项目了解不多，所以目前很多患者检测不能做到一站式检测。
4、患者不配合与患者家属对IEM的认识不够
很多患者家属觉得IEM是罕见病，没治疗方法诊断了也没意义（为此文章将诊断的好处上述做了分析），而且诊断之路困难重重，还有很多诊断检查费用很贵且不能被保险报销，而且很多小龄患者对抽血抗拒，采尿不配合，恐惧哭闹情绪也会导致诊断不能顺利进行。
冷门、专业的代谢学医生队伍稀少、专业有经验的医生单向聚集在儿科、遗传代谢生化组学检测不能普及开展、患者家属认识不足与患者不配合诊断等，是目前患者确诊之路困难的一些原因。
5、成人患者就诊困难
很多成人患者去神经内科询问此类检查，很多基层医院医生不了解这类遗传代谢障碍疾病，也不知道通过什么途径进行检测，建议有需要做血串联质谱及尿气相色谱质谱检测的成人患者，可以去北京大学第一医院神经内科就诊，让该医院成人神经内科医生，开出血串联质谱及尿气相色谱质谱检测，然后需要患者去妇儿门诊遗传代谢实验室检测，因为北京大学第一医院的遗传代谢检测，主要是杨艳玲教授在主导，她是目前全国遗传代谢病诊断最专业的专家之一。诊断IEM疾病的其他常见检测有血氨、血乳酸、血同型半胱氨酸、血气分析等，这些常见检测一般省级三甲医院有开展，可以根据急性期情况进行检测，其中血氨与血乳酸检测，需要采血后半小时内及时检测，而且需要低温运输。
遗传代谢障碍疾病的医生推荐（部分）：
擅长线粒体疾病诊断与治疗的：北京儿童医院的方方、北京协和医院的魏妍平、北京大学第一医院的王朝霞、北京大学第一医院袁云（成人患者）、南方医科大学南方医院蒋海山（成人患者）、湖南湘雅医院的彭镜、尹飞、羊蠡等医生。
擅长有机酸与其他IEM疾病诊断与治疗的：北京大学第一医院的杨艳玲与张尧、上海交通大学医学院附属新华医院的邱文娟与韩连书、山东省立医院的商晓红、武汉同济大学附属医院的罗小平、重庆儿童医院的郭艺、广州儿童医院的黄新疆等医生。
希望未来专业的IEM疾病诊断的医生队伍能更加壮大！
6、目前很多SWAN无名综合征的患者没得到病因的确诊
精神障碍病症：癫痫、自闭症、抑郁症、脑瘫等精神异常表现，只是临床病症而不是病因，这类病症的患者全国约几个亿，这类患者里大部分是遗传代谢障碍疾病(IEM）引起的，因为上述分析的诊断困难的原因，导致这类患者很多没有得到确诊，这类庞大的疾患群体，如果得到确诊，将是一个很大的患者群体。
确诊才有希望：很多这类精神障碍患者只是确诊病症，而没有确诊病因，所以没得到针对病因的治疗，因为只有病因的确诊了才有病友圈，才有医生去研究，才有药厂针对病因开发药物、酶替代疗法、基因编辑疗法等，有确诊病因的患者群体才能推动疾病治疗的进展。
如果不能确诊：就会导致这类疾病暂时无法被攻克，没确诊病因的患者只能按自闭症、脑瘫、癫痫、精神分裂症、抑郁症等精神障碍病症进行诊断，所有的治疗都是对症状治疗，而不是对疾病的规范治疗。
疾病的确诊与疗法研发是需要，患者、医生、研发团体、药厂等多方面去推动，这些推动的因素最关键的就是第一步就是患者病因的诊断，因此诊断确诊才有未来与希望。
所以说患者是灯塔！罕见病并不罕见，而是很多患者群体没得到病因的确诊！希望未来更多的患者能确诊病因，目前对于全面检测后依旧没确诊的SWAN患者，建议做好患者营养、运动管理，以及疾病病症的姑息治疗（姑息治疗一般指的是患者出现癫痫、精神异常症状，规范使用控制癫痫的药品或精神药品治疗），定期重分析基因数据，等待医疗进步的那天！
寻医之路，时常没有路，走的人多了也便有了路！希望喜欢我们文章的患者多帮我们分享一下，让更多医生关注到患者的需求，帮助患者早日确诊，我们也一直在努力将SWAN无名综合征的患者团结起来，帮助患者诊断与争取各种诊断资源！
本文参考：
Alfadhel, M., & Babiker, A. (2018). Inborn errors of metabolism associated with hyperglycaemic ketoacidosis and diabetes mellitus: narrative review. Sudanese journal of paediatrics, 18(1), 10–23. https://doi.org/10.24911/SJP.2018.1.3
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
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