本文介绍了胆汁酸合成/代谢障碍疾病BASD的几个常见类型：HSD3B7、AKR1D1、CYP7B1、AMACR、THCA缺乏症和酰胺化缺陷（CCL、BAAT缺乏症）等。该类疾病在患者病例的表现形式多种多样，即使同一家庭的不同患者，临床也会表现出不同的表现形式。
胆汁酸合成障碍 (BASD) 是一组罕见的代谢障碍，其特征是胆汁酸生成 (合成) 缺陷。胆汁酸是肝脏中发现的化合物，在体内具有多种作用，包括促进胆汁流动和排泄以及帮助肠道吸收脂肪和脂溶性维生素。胆汁酸由胆固醇形成，因此，胆汁酸合成是分解和消除体内胆固醇 (胆固醇降解) 的主要途径。无法产生正常或功能性的胆汁酸会导致体内异常胆汁酸和其他通常会分解的物质 (中间代谢物) 积聚。体内异常胆汁酸、中间代谢物和胆固醇的积聚会损害某些器官系统。大多数 (但不是全部) BASD 的主要症状是肝脏胆汁流中断或抑制 (胆汁淤积) 和脂溶性维生素（A、D、E、K）吸收不良。在某些情况下，可能会出现其他症状，例如进行性神经系统疾病，并且可能在没有肝病的情况下发生。在许多情况下，症状或体征在出生时或新生儿时期就已出现。如果不及时治疗，这些疾病的更严重形式最终会发展为危及生命的并发症，例如肝脏瘢痕形成（肝硬化）和肝功能衰竭。许多这些疾病可以通过替换缺失的胆汁酸（胆汁酸替代疗法）成功治疗。
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1、3-β-羟基-DELTA-5-C27-类固醇氧化还原酶 (HSD3B7)缺乏症
这种疾病有时被称为3HSD缺乏症或胆汁酸合成缺陷1型，是一种常染色体隐性遗传的胆汁酸合成疾病，由HSD3B7基因的双等位基因致病变异引起。这种疾病的临床表现可能有很大差异，一般来说，受影响的个体在婴儿期会出现胆汁淤积和脂溶性维生素吸收不良（以及因维生素缺乏而导致的各种异常）。通过检测到尿液中非典型3β-羟基-Δ5胆汁酸水平升高，并通过HSD3B7变异的基因分析来确认HSD3B7缺乏症的确诊。使用胆酸 (CA) 或鹅去氧胆酸 (CDCA) 的胆汁酸疗法已被证明是有效且可挽救生命，如果不进行治疗，HSD3B7 缺乏症相关肝病可能导致肝衰竭，而需要肝移植。
近年来，成年期发生的特发性胆汁淤积症（晚发性肝病）病例被归因于3β-脱氢酶缺乏症。其中一些人在婴儿期出现黄疸，但病情有所好转，直到晚年才被诊断出患有3β-脱氢酶缺乏症。
临床描述：
临床表现各不相同，但大多数患者都表现出新生儿胆汁淤积的特征，临床特征包括肝肿大（伴或不伴脾肿大）、黄疸、脂肪和脂溶性维生素吸收不良以及轻度脂肪泻，大多数情况下，没有瘙痒。肝功能检查显示血清转氨酶 (AST、ALT) 升高、结合胆红素血症和正常 γ-GT。肝脏组织学显示炎症、巨细胞、胆汁淤积的证据和不同程度的肝纤维化。早发性疾病的临床过程各不相同，一些患者的黄疸消退并在较晚的年龄才被确诊，或者病情更为严重，导致死亡或需要在早期进行肝移植。该疾病也可能表现为晚发性慢性胆汁淤积，此类患者并不总是有明显的肝病症状，患者可能患有脂溶性维生素吸收不良和佝偻病（可通过补充维生素来纠正），和/或其他并发症，包括出血素质（便血或颅内出血）、神经轴索营养不良和夜盲症。血清肝酶最初通常正常，但后来随着肝病进展为纤维化而升高，儿童和青少年也可能出现大面积纤维化和/或肝硬化。
HSD3B7缺乏症尿胆汁酸分析：
诊断需在使用任何初级胆汁酸、鹅去氧胆酸 (CDCA) 治疗之前采集尿液样本，并在辛辛那提儿童医院医疗中心使用FAB-MS质谱法进行分析，对于疑似胆汁酸合成障碍的患者，应在采集尿液样本前5-7天停止UDCA治疗，HSD3B7缺乏症的诊断是基于缺乏正常的初级胆汁酸结合物，以及存在m/z 469/485（硫酸盐结合物）和 m/z 526/542（糖基硫酸盐结合物）处的离子对，这代表非典型的3β-羟基-Δ 5 -胆汁酸，而这些胆汁酸是这种胆汁酸合成障碍的标志性代谢物，尿液的FAB-MS分析也用于监测对初级胆汁酸疗法的治疗反应。
HSD3B7缺乏症的管理：
确诊后，医生开具CDCA（最初剂量为 4-10 mg/kg/d）。每周测量血清生物化学指标，直至黄疸消退，之后每月测量一次，直至肝功能检查恢复正常，每6个月重复一次尿胆汁酸分析和肾脏超声检查，根据尿胆汁酸分析中非典型3β-羟基-Δ 5 -胆汁酸水平降低的结果以及血清生物化学指标（包括血清转氨酶和 GGT）的变化，调整 CDCA 的剂量。
该障碍约占不明原因胆汁淤积病例的2%，其中HSD3B7缺乏症是最常见的胆汁淤积症。一个一致的发现是，肝脏生物化学显示血清结合高胆红素血症和转氨酶升高，但 GGT正常，这与之前报道的病例一致，在解释患者接受UDCA治疗时获得的常规血清TBA水平时需要小心，因为血清TBA升高或略微升高不一定能排除新生儿HSD3B7缺乏症的诊断。虽然大多数HSD3B7缺乏症患者对CDCA治疗的依从性良好，但有七名患者对治疗没有反应，推测是由于CDCA的内在肝毒性。
研究结果表明，在肾脏化学成分正常的情况下，HSD3B7缺乏症患者中肾脏病变的患病率为 28.6%，最常见的肾脏损害是肾囊肿 (5/10)。少数患者曾被描述患有肾囊肿，但此前并未证实二者之间的因果关系。HSD3B7缺乏症患者无法合成原发胆汁酸，而是积聚了肝毒性3β-羟基-Δ 5 -胆汁酸，这会导致胆汁淤积，并常常进展为肝功能衰竭。因此，尿液排泄成为这些非典型胆汁酸的主要消除途径。肾脏病变的原因尚不清楚，但动物研究表明，高浓度的胆汁酸会对肾小管产生毒性，并可能产生或引发肾脏病变。肾脏长期暴露于高浓度的非典型3β-羟基-Δ 5 -胆汁酸（与 HSD3B7 缺乏症相关）是否能解释肾脏疾病目前仍不得而知。研究发现肾脏病变主要出现在年龄较大的儿童中，并且这些病变在胆汁酸合成受到抑制或肝移植后得到缓解，这两种情况都会消除 3β-羟基-Δ 5 -胆汁酸的产生。没有常见变异与 HSD3B7 缺乏症的肾脏病变有关。这些发现表明，3β-羟基-Δ 5 -胆汁酸的长期积累似乎是肾脏病理的基础。
2、DELTA4 3-氧代类固醇 5β 还原酶(AKR1D1)缺乏症
Δ4-3-氧代类固醇 5β-还原酶 (AKR1D1) 缺乏症，有时被称为 5β-还原酶缺乏症或先天性胆汁酸合成缺陷2型（CBAS 2）、MIM604741。这种疾病的临床表现与 3β-脱氢酶缺乏症相似，但通常更为严重，如果不及时治疗，会迅速发展为肝硬化和肝功能衰竭。5β-还原酶缺乏症可表现为新生儿胆汁淤积或类似于新生儿血色素沉着症中出现的肝病的肝功能衰竭。
AKR1D1缺乏症是此类胆汁酸合成障碍中第二常见的疾病。与更常见的HSD3B7缺乏症（常导致晚发性慢性胆汁淤积）不同，AKR1D1缺乏症往往在婴儿早期就被诊断出来，表现为特别严重且进展迅速的胆汁淤积。因此，早期诊断这些缺陷至关重要，因为相关的肝病可能危及生命，但可以通过口服原发性胆汁酸替代品来治疗。由于AKR1D1缺乏症患者无法合成原发胆汁酸，而是产生一系列高度胆汁淤积和肝毒性的3-氧代-Δ4 胆汁酸，胆汁流动受阻，导致胆汁淤积。由于胆汁酸对于脂质的胶束溶解至关重要，因此经常发生脂肪和脂溶性维生素缺乏症。AKR1D1缺乏症最早是通过应用快原子轰击电离质谱 (FAB-MS) 发现的，当时检测到尿液中 3-氧代-Δ4 胆汁酸浓度升高，同时缺乏正常的初级胆汁酸结合物。在AKR1D1基因克隆后，基因分析现已成为一种临床上有用的工具，可根据已发现的AKR1D1基因突变来确诊。口服初级胆汁酸疗法现在是治疗胆汁酸合成障碍的首选疗法，从而无需肝移植，而肝移植是这些进行性且常常致命的胆汁淤积症的唯一替代疗法。有文献报道该病患者对鹅去氧胆酸和胆酸的组合有反应，治疗原发性 5 β-还原酶缺乏症需要使用抑制胆固醇 7 α-羟化酶的胆汁酸。
因为有试验评估CDCA对胆固醇胆结石的溶解作用时，观察到血清转氨酶升高。出于这些原因，CA单药治疗胆汁酸合成障碍受到青睐，而由于胆酸 (CA) 可及性和可负担性的限制，目前许多患者无法获得这种药物。有报道在中国描述12名该病患者对另一种主要胆汁酸，鹅去氧胆酸 (CDCA) 疗法对这种胆汁酸合成障碍的有效性，以及熊去氧胆酸 (UDCA) 对接受后者治疗的患者无效的情况。
除接受肝移植的患者外，文献报告接受CDCA 治疗的患者体格检查、生化参数和超声检查结果均有所改善。除了常规补充脂溶性维生素外，接受CDCA治疗的该病患者尿液中非典型肝毒性3-氧代-Δ4 胆汁酸水平得到抑制，同时临床症状有所改善，但接受熊去氧胆酸 (UDCA) 治疗的患者则未出现此情况。根据非典型胆汁酸的最大抑制效果，患者每天的CDCA剂量为5.5-10mg/kg,分两次服用。对于该病CDCA是CA的有效替代疗法，但必须根据患者个体情况仔细优化剂量以尽量减少副作用。同时因为UDCA无法达到抑制非典型肝毒性胆汁酸产生的治疗目标，因此不建议长期使用，CDCA 可有效治疗AKR1D1缺乏症患者。然而，CDCA 本质上具有肝毒性，因此必须针对个体患者优化其剂量。
3、氧固醇 7-α-羟化酶CYP7B1缺乏症
由CYP7B1突变引起的氧固醇 7α-羟化酶缺乏症，又称先天性胆汁酸合成缺陷症3型 (CBASD3)，其特征是新生儿胆汁淤积和脂溶性维生素吸收不良。大多数CYP7B1缺乏症患者在婴儿期出现影响血液凝结能力的疾病（凝血病）、肝脾肿大等，并在生命早期死于肝功能衰竭。然而，据报道，两例接受鹅去氧胆酸治疗的患者存活了下来 。此外，在儿童期或成年期表现为神经系统疾病的遗传性痉挛性截瘫 5 型 (SPG5) 也可能与CYP7B1突变有关 。
肝脏通过两条主要途径合成初级胆汁酸、胆酸 (CA) 和鹅去氧胆酸 (CDCA)：中性（经典）途径和酸性（替代）途径。在氧固醇 7α-羟化酶缺乏症中，尤其在婴儿期更可能产生非典型固醇中间体，例如 3β-羟基-5-胆烯酸，这些中间体具有胆汁淤积和肝毒性。这可能解释了氧固醇 7α-羟化酶缺乏症早期肝衰竭的临床特征。
CYP7B1基因是细胞色素 P450 基因家族的成员。由细胞色素 P450 基因产生的酶参与细胞内各种分子和化学物质的形成和分解。CYP7B1基因提供制造一种称为氧固醇7-α-羟化酶的酶的指令。这种酶主要在肝脏和大脑中产生。在肝脏中，氧固醇 7-α-羟化酶参与分解一种蜡状脂肪样物质胆固醇以形成一种称为鹅去氧胆酸的胆汁酸的途径。胆汁酸是消化脂肪的消化液胆汁的成分。
在大脑中，氧固醇 7-α-羟化酶还参与将胆固醇转化为激素（称为神经类固醇）的途径。神经类固醇可增加神经细胞活性（兴奋性）并促进细胞存活和神经细胞之间的交流。该酶主要将神经类固醇脱氢表雄酮 (DHEA) 转化为 7-羟基-DHEA。氧固醇 7-α-羟化酶有助于维持大脑中的正常胆固醇水平，并通过改变途径内现有的激素产生神经类固醇，调节神经类固醇对大脑的影响。
CYP7B1缺乏症是一种常染色体隐性遗传病，由8q21.3 染色体上含有 6 个外显子的CYP7B1基因突变引起。CYP7B1基因突变已被证明与遗传性痉挛性截瘫5型（HSP5）患者有关，其表现为下肢无力和痉挛、后柱感觉障碍和膀胱功能障碍，发病年龄为1至40岁。
诊断：除了对患者症状的收集和肝功能\凝血检测，还需进行尿液胆汁酸与基因检测来诊断。
尿胆汁酸3β-单羟基-Δ 5 -胆汁酸衍生物增加，质谱中 m/z 453、462、480 和 m/z 510 处的强离子对应于不饱和单羟基胆烯酸的硫酸盐和糖基硫酸盐结合物，并且缺乏初级胆汁酸。气相色谱-质谱分析，肝脏合成的主要产物为 3beta-羟基-5-胆烯酸和 3beta-羟基-5-胆烯酸。7-羟基胆固醇水平超出正常值。
治疗管理：有报道CYP7B1缺乏症患者均在出生后6天至5个月期间出现长时间黄疸和/或肝脾肿大。所有婴儿的特征是结合胆红素和转氨酶升高，但 γ-GT 正常。所有患者对熊去氧胆酸UDCA治疗反应不佳，其中一名患者在11个月大时死于肝衰竭，2名患者分别在4个月大和 8 个月大时接受了肝移植。其他患者在确诊为CYP7B1缺乏症后接受了其他药物治疗。根据这些报告，UDCA显然对临床病程没有影响，部分原因是它不抑制胆汁酸合成，并且非典型胆汁酸的产生持续有增无减。
有报告显示另有两例CYP7B1缺乏症患者在接受鹅去氧胆酸CDCA替代疗法后完全康复。一名患者在4.5月龄时开始服用 CDCA（15 mg/kg/天），到7月龄时肝功能检查已恢复正常；另一名患者在3月龄时开始服用 CDCA（15 mg/kg/天），到5月龄时胆汁淤积缓解。
很难解释为什么胆酸会失效（尽管只有一例），而鹅去氧胆酸却被证明是有用的。可能是因为CDCA抑制了固醇 27-羟化酶（胆汁酸合成酸性途径的第一步），导致非典型 3β-羟基-5-胆烯酸的形成减少，从而减轻了肝脏损伤并促进了胆汁流动。
CYP7B1缺乏症的表型变化很大，即使在兄弟姐妹中也是如此。在本报告中，姐姐在生命早期患有胆汁淤积，而她的兄弟也具有相同的CYP7B1突变，出现了 SPG5 的典型临床特征，但没有肝病。因此，CYP7B1缺乏症的表型和基因型之间似乎没有明显的相关性。CYP7B1缺陷的不同表现可能是由体内不同CYP7B1底物的积累引起的，从而导致不同的临床特征。然而，一对兄弟姐妹在成年后被诊断为SPG5复合杂合突变（c.333_334delTC 和 c.806delA），被描述有新生儿黄疸延长的既往病史。因此，经过CDCA治疗后存活下来的CYP7B1缺乏症婴儿以后可能会患上SPG5。
4、甲基酰基辅酶A消旋酶 (AMACR) 缺乏症
这种疾病有时被称为2-甲基酰基辅酶A消旋酶缺乏症或先天性胆汁酸合成缺陷症 4 型。可导致多种神经系统问题，这些问题始于成年期并逐渐缓慢恶化。
临床症状：
认知衰退：患者可能会逐渐丧失智力功能、癫痫和偏头痛。
脑成像中的白质高信号：类似于中风的急性脑功能障碍，包括意识改变和脑部损伤区域（病变）
感觉运动神经病：由于神经损伤感觉运动神经病变导致的四肢无力和感觉丧失、肌肉僵硬（痉挛）和协调运动困难（共济失调）
视网膜色素变性：大部分患者青年期可能出现由眼球后部感光层（视网膜）退化引起的视力问题。
感觉运动神经病是一种控制疼痛、温度反应和肌肉协调的周围神经（中枢神经系统以外的神经）患病的疾病。感觉运动神经病可引起异常感觉，如手臂和腿部麻木或针刺感、肌肉无力以及平衡和协调问题。患有这种疾病的成年人可能没有症状（无症状），直到出现感觉运动神经病，或者他们可能在儿童期患有轻度肝病。目前尚不清楚患有神经系统疾病的无症状成年人是否患有轻度未确诊的肝病，导致脂溶性维生素缺乏，并最终引起神经系统发现。据报道，患有严重脂肪和脂溶性维生素缺乏症以及轻度胆汁淤积症的婴儿也患有这种疾病。
病因：
AMACR 缺乏症是一种罕见的常染色体隐性过氧化物酶体疾病，是由AMACR双等位基因突变引起的。该基因提供制造一种称为α-甲基酰基辅酶 A 消旋酶 (AMACR) 的酶的指令。
AMACR酶存在于细胞（线粒体）的能量产生中心和称为过氧化物酶体的细胞结构中。过氧化物酶体含有多种酶，可分解许多不同的物质，包括脂肪酸和某些有毒化合物。它们对于消化和神经系统中使用的脂肪（脂质）的产生（合成）也很重要。在过氧化物酶体中，AMACR酶在分解一种称为降脂酸的脂肪酸中发挥作用，这种脂肪酸来自饮食中的肉类和奶制品。在线粒体中，AMACR被认为有助于进一步分解来自降脂酸的分子。
临床诊断：
有报道对12名AMACR缺乏症患者进行了特征分析，该患者群可分为两组：一组是出现临床症状后才得到诊断并接受脑部MRI检查并最终确诊的成年人，另一组是临床上无症状的儿童，他们是在偶然发现或肝酶升高后才得到诊断，并且在随访期间无症状。总体而言，在所有成年人中都可以观察到非常相似的临床模式：他们可能从青年期开始患上视网膜色素变性，而没有其他指导性临床症状；随后所有人都从大约 40 岁开始出现神经系统体征。
脑部磁共振成像 (MRI) 检查：
四名患者接受了增强成像，三名接受脑部 MRI 检查的儿童（患者 10-12）年龄在7-8岁之间，未出现T2高强度信号，也未发现任何其他异常。
在所有成年患者中，第一次MRI检查已显示出特征性异常，典型的 MRI 模式包括丘脑、中脑和脑桥的对称性 T2 高信号异常。9名患者中有8名丘脑受到影响，9名成年患者的中脑均受到影响，包括所有患者的黑质T2高信号和7名患者的上丘。8名患者的脑桥灰质选择性受累，皮质脊髓束和上行感觉束未受累，这形成了三叉戟状结构或闭合的欧米茄 (ɷ)
生化异常：
所有患者的胆汁酸中间体 (R)-DHCA 、 (R)-THCA 和降脂酸均升高
部分患者血浆中初级胆汁酸胆酸、鹅去氧胆酸低于正常下限
部分患者尿液胆汁酸中可检测到 C 27 -胆汁酸中间体
肝功能检测：
大部分患者在诊断时的总胆红素和碱性磷酸酶水平均正常，只有一名成人的血浆 γ-谷氨酰转移酶水平略有升高，五名患者的天冬氨酸转氨酶 (AST) 水平升高，其中三名是儿童，这三名儿童的丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平也升高，但他们均无胆汁淤积病史，也没有任何临床明显的肝病或纤维化迹象，因此先前有报道AMACR缺乏症新生儿胆汁淤积，很可能是一种非常罕见的疾病表现，报告还强调需要意识到这些患者患上肝癌的可能性。
脂溶性维生素检测：
十名患者中有六名诊断为维生素D缺乏，十名患者中有三名诊断为维生素A缺乏，十名患者中有两名诊断为维生素E缺乏，只有一名患者出现轻微的凝血酶原时间 (PT) 延长，三名患者出现轻微的活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 延长，五名患者测量了因子 VII 活性，所有患者均显示活性降低（中位数为 64%，参考值为 80-140%），这些患者均未出现凝血病的临床症状。
需要注意已发表的两名横纹肌溶解症患者均服用抗精神病药物。因此，AMACR缺乏症是否真的会导致（复发性）横纹肌溶解症，或者这些患者是否更容易因服用抗精神病药物而患上抗精神病恶性综合征，目前仍不得而知。
治疗管理：
早期诊断也为在某些体征和症状出现之前干预未来的潜在疗法提供了可能性。研究表明，补充胆酸可抑制胆汁酸合成，从而减少Zellweger谱系障碍（即过氧化物酶体生物合成障碍）患者中有毒的c 27 -胆汁酸中间体的积累，但是，未观察到临床相关参数的改善。尚未系统地研究胆酸补充在AMACR缺乏症中的作用。在出现特定的治疗方案之前，应为 AMACR 缺乏症患者提供支持性管理，包括限制植烷酸饮食（即减少去氧植烷酸积累）、遗传和预后咨询。
结论：儿童在过氧化物酶体代谢异常（即 C27 胆汁酸中间体和降脂酸升高）的情况下可能表现为单独的肝酶升高，而成年人会发展为缓慢进展的疾病，具有主要的神经系统表型，结合典型的脑MRI异常，显示选择性灰质脆弱性，导致FLAIR和T2加权图像上的脑桥出现三叉戟状高强度信号或闭合的欧米伽。报告还观察到一种普遍模式，即患者从青年期开始首先患上视网膜色素变性，随后在40岁后出现神经系统体征；最常见的是共济失调和多发性神经病，然后是认知能力下降。
5、固醇 27-羟化酶缺乏症（脑腱性黄瘤病）
这种疾病也称为脑腱性黄瘤病 (CTX)。CTX 变化很大，与多种潜在异常有关。最初，人们认为这种疾病只是一种脂肪（脂质）储存异常的神经系统疾病，与肝病无关。现在人们知道，CTX 可以在儿童时期出现胆汁淤积性肝病，这种疾病可能很严重，也可能很轻微，并且会在个体中自行消退，这些个体以后可能会出现其他并发症，例如神经系统疾病。患有 CTX 的患者也常常会腹泻。
在 CTX 中，胆甾烷醇沉积物会积聚在神经细胞和膜中，导致大脑、脊髓、肌腱、眼晶状体和动脉受损。受影响的个体可能在儿童时期患上白内障，并在青春期患上良性脂肪性肌腱肿瘤（黄瘤）。如果不及时治疗，成年后会出现进行性神经问题，可能导致瘫痪、共济失调和痴呆。冠心病也很常见。许多患有 CTX 成人症状的个体在婴儿期会经历长期胆汁淤积性黄疸。
更多关于CTX的疾病介绍可以查看往期文章：脑腱黄瘤病CTX：引起小脑性共济失调、锥体束征、智力障碍和癫痫的脂质贮积病
6、三羟基胆甾烷酸 (THCA) COA 氧化酶缺乏症
据报道，这种类型的 BSAD 有数人患此病，其主要特征是神经系统表现，包括共济失调，通常在 3 岁半时变得明显。这种类型的 BSAD 尚未被描述为肝病。
7、酰胺化缺陷
胆汁酸合成的最后一步涉及两种氨基酸（甘氨酸和牛磺酸）的结合（结合），涉及此步骤的疾病被称为“由于无法与甘氨酸和/或牛磺酸结合而导致的胆汁酸酰胺化缺陷”或更简单的酰胺化缺陷，胆汁酸酰胺化缺陷预计会出现脂肪/脂溶性维生素吸收不良，胆汁淤积程度轻微。
结合胆汁酸是促进肠道吸收脂肪和脂溶性物质（其中包括多种维生素）所必需的清洁剂。它们在肝细胞中合成，肝细胞通过转运蛋白胆汁盐输出泵 (BSEP) 将它们排入胆管腔内。结合胆汁酸在通过肠道时部分去结合。胆汁酸从食糜中回收并通过门静脉血返回肝脏；未结合胆汁酸在肝细胞内与甘氨酸或牛磺酸重新结合，然后重新输出到胆管胆汁中。众所周知，胆汁酸合成或运输错误可能导致肝内胆汁淤积。胆汁酸与氨基酸结合（“酰胺化”）的过程有误，这个过程分为两个步骤，也可能导致常见的胆汁淤积，并伴有黄疸，但也可能产生无黄疸性胆汁淤积，表现为脂溶性维生素吸收不良、生长迟缓和瘙痒。
正如胆汁酸酰胺化缺陷患者所报告的，即使存在结合胆红素血症，患者的胆汁淤积也与血清γ-谷氨酰转肽酶（GGT）活性升高无关。正常范围的血清GGT活性是胆汁酸合成障碍和胆汁酸酰胺化障碍的特征。它也是某些形式的肝内胆汁淤积的特征，这些形式归因于BSEP表达或功能缺陷、小管膜成分异常以及小管膜成分细胞内运输异常。
酰胺化缺陷的患者胆汁中主要分泌未结合胆汁酸，而观察到的脂溶性维生素吸收减少是由于未结合胆汁酸从近端小肠快速非离子被动扩散，从而降低了其在腔内吸收脂质的有效性。此外胆酸替代疗法不适用于酰胺化缺陷，因为这些患者并不缺乏胆酸。
胆酸辅酶A连接酶 (CCL) 和胆汁酸辅酶 A：氨基酸 N-酰基转移酶 (BAAT) 依次介导胆汁酸酰胺化，缺陷可导致肝内胆汁淤积，区分需要基因测序。
8、胆汁酸辅酶A连接酶(CCL)缺乏症
这种疾病的特征是新生儿胆汁淤积、脂肪和脂溶性维生素吸收不良和生长障碍。
临床生化异常：血清维生素A、D、E、K值低；结合和非结合高胆红素血症伴有血清转氨酶和碱性磷酸酶活性升高等。
临床表现： α-地中海贫血、凝血酶原时间 (PT) 延长（报道有患者对新鲜冷冻血浆和维生素 K 有反应）、佝偻病、骨折、生长迟缓、肝脾肿大、新生儿胆汁淤积。
临床诊断方法：尿胆汁酸分析、血清胆汁酸分析、粪便胆汁酸分析、肝组织样本活检和基因测序。
治疗：使用熊去氧胆酸治疗对一名患者有益；其他患者口服初级结合胆汁酸（甘氨胆酸）应能为纠正酰胺化缺陷患者的脂溶性维生素吸收不良提供更好、更合理的治疗方法。
胆汁酸在促进脂溶性维生素和膳食脂肪酸吸收方面发挥的重要作用，血清脂溶性维生素状态是肝胆汁酸合成和腔内胆汁酸成分紊乱的敏感标志。
9、氨基酸 N-酰基转移酶（BAAT）缺乏症
这种疾病最初是在 Amish 大家族的几个人身上发现的。患病者出现瘙痒、不同程度的生长缺陷和脂肪吸收不良（家族性高胆碱血症）。最近有一份报告描述了 10 名患病患者，其中只有一名来自 Amish 家族。本系列病例的表现形式多种多样，其中一名家庭成员在婴儿期出现肝功能衰竭；然而，大多数患者表现为生长不良和脂溶性维生素缺乏。
胆道和小肠腔内的胆汁盐主要以初级胆汁酸的甘氨酰或牛磺酸结合物的形式存在。食糜和粪便中的细菌使胆汁盐分解并脱羟基。产生的次级胆汁酸被肠道吸收并进入静脉流出物。它们随后被肝细胞吸收，并在酰胺化过程中再次与甘氨酸或牛磺酸结合；新合成的胆汁酸也在肝脏中进行酰胺化
细胞质中的酶CCL和过氧化物酶体中的BAAT依次作用于胆汁酸的酰胺化，肝内胆汁淤积与酰胺化缺陷有关，在BAAT基因 c.226A > G/p.M76V 纯合突变的 Amish 儿童中发现了无黄疸性胆汁淤积，表现为生长迟缓、吸收不良和脂溶性维生素缺乏症
正如胆汁酸酰胺化缺陷患者所报告的，即使存在结合胆红素血症，患者的胆汁淤积也与血清 GGT 活性升高无关。正常范围的血清 GGT 活性是胆汁酸合成障碍和胆汁酸酰胺化障碍的特征。它也是某些形式的肝内胆汁淤积的特征，这些形式归因于 BSEP 表达或功能缺陷、小管膜成分异常以及小管膜成分细胞内运输异常。在该病的患者中未发现表明此类疾病的证据，无论是临床还是组织病理学。
有文献报道了5个患者，因遗传上证实的胆汁酸 CoA：氨基酸 N-酰基转移酶 (BAAT) 缺乏而导致胆汁酸酰胺化缺陷，并用结合胆汁酸甘氨胆酸 (GCA) 进行长达 92 个月治疗效果。在治疗过程中，观察到十二指肠胆汁中的甘胆酸含量增加，同时GCA治疗评估观察到患者维生素D2和生育酚的吸收率显著改善，此外，在此期间使用 GCA 疗法未报告任何不良事件。还观察到接受治疗的青春期前儿童的生长有所改善。所有这些发现都强调了结合胆汁酸在脂肪和脂溶性维生素吸收中对胆汁酸酰胺化缺陷儿童生长的重要性。虽然报道没有直接评估脂肪吸收，但推测生长改善和相关的脂溶性维生素吸收改善可能与管腔内结合胆汁酸浓度增加有因果关系，从而促进更有效的脂质吸收。
本文参考：
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遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
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