梅奥诊所最新综述：膜性肾病的诊疗进展
文摘
健康
2025-01-26 18:52
北京
编者按：膜性肾病作为一种以肾小球基底膜上皮下区域免疫复合物形成与积聚为特征的疾病，是儿童和成人肾病综合征的常见病因。其平均发病年龄在50~60岁，男性发病率显著高于女性。未经治疗时，5年内5%~30%的病例可能自发完全缓解，25%~40%出现自发部分缓解，但14%的患者在5年内、35%在10年内、41%在15年内会因持续性肾病综合征进展至肾衰竭，抗PLA2R抗体高水平患者风险更高。过去二十年，该领域的研究成果显著改变了其治疗策略与预后，缓解率可达60%~80%，本文详细阐述了膜性肾病新发现的多种抗原及相关疾病，在诊断方面探讨了肾活检的适用情形及基于磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体检测的非侵入性诊断策略，治疗上依据风险分层介绍了不同疗法，包括利妥昔单抗等药物的应用及优势，还提及了对治疗反应的监测指标与方法，最后总结了当前进展与不足，强调未来研究方向。
膜性肾病源于对足细胞抗原的自身耐受丧失及后续自身抗体产生，可能是多因素参与的过程，涉及遗传多态性、抗原过表达、环境因素及免疫细胞功能缺陷等。关键突破是在50%~80%患者中发现抗PLA2R抗体，其检测方法包括ELISA（灵敏度70%、特异性99.6%，滴度< 14 RU/ml为阴性，<2~3 RU/ml更适用于监测血清学转阴）和细胞基质间接免疫荧光法（半定量，对低滴度抗体更敏感，特异性100%）。高基线或升高的PLA2R抗体水平与持续性肾病综合征、肾功能下降和低自发缓解概率相关。此后还发现了如含血小板反应蛋白1型结构域7A（THSD7A）、外生骨疣蛋白1/2（EXT1/EXT2）、神经表皮生长因子样1蛋白（NELL-1）等多种抗原，不同抗原与特定疾病相关，如EXT1/EXT2、NCAM1、TGFBR3与自身免疫病相关，NELL-1与恶性肿瘤、特定药物及汞暴露等有关（表1）。基于这些发现，2022年 Mayo Clinic提出新的两步分类法：先利用血清学、免疫组化等方法识别靶抗原，再探寻潜在疾病或相关状况，有助于精准病因诊断。表1. 膜性肾病抗原及相关情况的总结
![]()
肾活检虽是诊断膜性肾病的金标准，但存在风险。鉴于PLA2R抗体的高特异性，对于表现为单纯肾病综合征、肾功能正常且无继发性病因（如糖尿病）的PLA2R相关膜性肾病患者，可采用非侵入性诊断，肾活检可能并非必需，这一策略已获国际队列验证并成为全球标准实践及KDIGO指南内容。但对于临床病程不典型、肾功能受损、伴有其他血清学标志物阳性、糖尿病或异常蛋白血症的患者，仍建议进行肾活检。在部分情况下，如糖尿病肾病患者可能出现ELISA法检测PLA2R假阳性，此时应采用免疫荧光法（IFA）鉴别，若仍不确定则需Western blot进一步明确诊断。肾活检组织的免疫组化结果有助于判断膜性肾病类型，如狼疮性肾炎V型的免疫荧光呈“满堂亮”，NELL1-MN 为节段性IgG沉积，内皮细胞中的管网状包涵体提示自身免疫病或病毒感染，需进一步检查相关抗原。此外，部分患者肾活检PLA2R阳性但血清学可能因免疫缓解而转阴，或在疾病早期因抗体与肾组织抗原结合而血清学阴性。治疗需综合考虑基线肾功能、蛋白尿程度、抗体类型及动态变化等因素，同时关注心血管风险，采取保守治疗，包括肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂与利尿剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）联合应用，控制血压< 120/80 mmHg 并缓解水肿，还应限制饮食盐摄入（<2 g/d）、适度限制蛋白（0.8 g/kg/d）及使用他汀类药物。KDIGO指南依据风险分层制定治疗方案：低风险（蛋白尿 <3.5 g/d、血清白蛋白> 30 g/L、eGFR>60 ml/min/1.73m²）患者可暂不进行免疫抑制治疗，但需密切监测，约40%此类患者不进展为肾病综合征，60%可能进展，自发缓解多见于低蛋白尿和低PLA2R滴度患者，一般建议观察6个月后再决定是否免疫抑制；中风险患者可采用观察等待或基于利妥昔单抗（RTX）或钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）与糖皮质激素的治疗；高风险患者推荐RTX、环磷酰胺联合糖皮质激素或CNI联合RTX；极高风险患者指南推荐环磷酰胺方案，但缺乏临床试验支持，且环磷酰胺存在毒性风险，近年来多种替代方案正在探索。![]()
图1. KDIGO指南依据风险分层制定治疗方案
利妥昔单抗因疗效确切、耐受性好，成为多数无严重风险因素患者的一线治疗药物，可按1g 在第1天和第14天给药或375 mg/m² 每周4次给药，治疗期间需监测PLA2R抗体滴度和CD19⁺B细胞计数，若CD19⁺B细胞计数> 1个/μl和/或PLA2R抗体滴度未持续下降或升高，则需重复治疗。CNI（如环孢素、他克莫司）虽有效但有肾毒性和高复发风险，不建议单药使用，可与RTX联合用于部分肾病综合征患者。对于治疗抵抗病例（RTX治疗12个月后无免疫或临床改善），推荐环磷酰胺方案，同时新型抗CD20或抗CD3 药物等新兴疗法也在研究中。此外，血清白蛋白< 2.0 g/dl（溴甲酚紫法）或< 2.5 g/dl（溴甲酚绿法）的患者需预防性抗凝，接受免疫抑制治疗患者还应预防感染并遵循疫苗接种规范。对于PLA2R相关膜性肾病，治疗目标是实现免疫缓解（PLA2R抗体< 2 RU/ml或<14 RU/ml且IFA阴性），通常PLA2R滴度下降先于蛋白尿减少数周，免疫缓解与临床缓解间隔约 2.7~1.7个月。监测时除关注PLA2R抗体外，血清白蛋白和蛋白尿动态变化也至关重要，MENTOR试验亚组分析表明治疗3个月后联合检测抗PLA2R抗体滴度和血清白蛋白水平是评估缓解概率的有效方法，且复发时在PLA2R低水平下也可能出现大量蛋白尿。近年来，膜性肾病在发病机制理解和治疗管理上取得了显著进步，但仍有部分患者复发或出现耐药，需进一步研究诊断方法、治疗策略优化及疾病监测指标，以实现更精准个性化治疗，改善患者预后，减少疾病负担，推动该领域临床实践持续发展。膜性肾病的研究不断深入，未来有望在新靶点发现、治疗药物创新及疾病预测模型构建等方面取得突破，为患者带来更多福音。
参考文献：Fervenza FC, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2025; 34: 23-32.
“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。版权属《肾医线》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。
