NATURE子刊丨Jonathan Barratt教授最新综述：一文详解IgA肾病发病机制及治疗研究进展
文摘
健康
2025-01-20 17:05
北京
IgA 肾病是全球常见的原发性肾小球肾炎及慢性肾脏病的重要病因，“多重打击”模型揭示其发病与循环中异常IgA1引发的免疫反应相关。目前治疗选择有限，但针对发病机制的新疗法不断涌现。近期，国际IgA肾病联盟主席、英国莱斯特大学Jonathan Barratt教授等人的最新综述发表在Nature reviews nephrology，梳理了IgA肾病的发病机制、生物标志物、现有治疗及未来方向，旨在为深入了解和治疗该疾病提供参考。本刊整理核心内容，供读者查阅。IgA肾病于1968年被Berger和Hinglais首次描述，其特征为肾小球系膜区IgA沉积。它是全球最常见的原发性肾小球肾炎，也是肾衰竭的重要诱因。IgA肾病好发于成人二、三十岁成年人，儿童少见，但在各年龄组均有发病可能。其临床表现多样，从无症状血尿、蛋白尿到肉眼血尿、肾功能进行性减退甚至肾衰竭，少数患者还可表现为肾病综合征或急进性肾小球肾炎。IgA血管炎肾炎与IgA肾病肾脏病理相似，但前者还会累及皮肤、关节和胃肠道等组织。IgA肾病发病率约为每年每10万人中至少2.5例，其患病率呈地域差异，东亚地区最高，可达40%~50%，北美为10%~20%，欧洲达20%，非洲低于5%。性别分布在不同地区也有所不同，亚洲人群中男女比例相当，而北美和欧洲男性患病率更高。约50%~75%的成人IgA肾病 患者在诊断后20年内会发展为肾衰竭，儿童患者也有较高的肾衰竭风险，且在临床特征、病理、治疗反应和预后等方面与成人存在显著差异。因此，IgA肾病给全球健康带来沉重负担，亟需深入研究其发病机制以开发有效治疗手段。
IgA肾病的发病机制目前支持 “多重打击” 假说（图1）。首先，循环中半乳糖缺陷的IgA1（Gd-IgA1）水平升高是关键的第一步（Hit 1），这一现象在全球多个独立队列研究中均得到证实。然而，仅Gd-IgA1升高并不足以引发IgA肾病，因为患者一级亲属也可能存在高水平的血清Gd-IgA1，却未患IgA肾病。在易感个体中，Gd-IgA1水平升高与识别其铰链区O -聚糖的IgA和IgG抗体的出现相关（Hit 2），但这些抗体究竟是因免疫耐受缺失产生的自身抗体还是交叉反应性抗菌抗体尚不清楚。Gd-IgA1可自身聚集，并与多种血清蛋白及相应抗体结合，形成循环免疫复合物（Hit 3），这些复合物倾向于在肾脏系膜区沉积。随着系膜区Gd-IgA1 免疫复合物的积累，会激活系膜细胞，促使其增殖并释放促炎和促纤维化细胞因子（Hit 4），同时补体系统经替代和/或凝集素途径激活，共同导致足细胞损伤、肾小球滤过屏障破坏，进而引发血尿、蛋白尿、肾小管间质炎症和纤维化，最终造成肾功能进行性丧失。![]()
图1. IgA肾病发病机制
在人类和高等灵长类动物中，IgA存在IgA1和IgA2两种亚型，二者区别在于IgA1具有独特的铰链区。IgA主要由黏膜相关淋巴组织（MALT）产生，存在于黏膜组织中，包括胃肠道、呼吸道和泌尿道。在所有的MALT部位中，肠道相关的淋巴组织（GALT），包括小肠的派尔集合淋巴结和孤立的淋巴滤泡，产生的IgA最多。IgA在黏膜免疫防御中发挥关键作用，与细胞和化学屏障共同抵御病原体，维持黏膜微生态平衡。抗原经抗原呈递细胞摄取后，在细胞因子B细胞激活因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）等作用下，促进B细胞活化和IgA类别转换。IgA1铰链区位于α-重链的第一和第二恒定结构域之间，含18个氨基酸，通常有3~6个O - 糖基化位点（图2）。正常情况下，O-糖基化可保护IgA1铰链区免受微生物IgA1蛋白酶降解，但在IgA肾病患者中，Gd - IgA1水平上升，这与1β-1,3-半乳糖基转移酶（C1GalT1）活性降低、稳定半乳糖基转让酶所需的分子伴侣(Cosmc)表达减少或N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)唾液酸化增加有关，且受遗传和黏膜微环境因素影响，如细胞因子环境变化。Gd-IgA1易自身聚集、与多种蛋白结合并形成免疫复合物，可激活补体，引发炎症反应。![]()
图2. IgA1的结构和糖基化
致病性Gd-IgA1的来源存在争议，主要有黏膜和骨髓两种假说。一方面，多项证据支持黏膜起源说。IgA肾病患者疾病活动常与黏膜感染相关，如咽炎、肠胃炎等，提示黏膜菌群紊乱可能触发MALT细胞产生IgA。患者扁桃体和肠道微生物群与健康人群或扁桃体增生患者相比存在改变，且在转基因小鼠模型中，抗生素清除肠道菌群可预防系膜区IgA1沉积和蛋白尿发生，而无菌环境饲养的BAFF过表达转基因小鼠不会出现肾小球IgA沉积，重新引入肠道菌群后则会恢复。此外，患者黏膜来源的分泌型IgA（sIgA）水平及循环中IgA + B细胞数量在感染期间变化明显，且存在特定的B细胞亚群，这些都表明Gd-IgA1可能源于黏膜。另一方面，也有研究发现IgA肾病患者骨髓中产生IgA1的浆细胞比例及J链mRNA表达情况与健康人不同，提示骨髓可能也是致病性IgA1的来源。不过，也有观点认为骨髓中的致病性Gd-IgA1产生细胞可能起源于黏膜。此外，其他疾病研究提示IgA产生细胞可能存在于非黏膜组织，甚至在免疫豁免部位如中枢神经系统也有发现，因此IgA肾病患者肾脏是否存在局部致病IgA产生仍需进一步探究。IgA肾病患者血清中抗Gd-IgA1的IgG和IgA抗体水平升高，其形成可能与遗传和环境因素有关。特定HLA多态性是IgA肾病的风险因素，可能影响个体对病原体的抗体反应或免疫耐受。BAFF和APRIL在患者体内浓度较高，可促进产生IgA和IgG的B细胞生成与存活。某些微生物表面多糖的GalNAc基序可能诱导B细胞产生交叉反应性抗体，且感染 Epstein-Barr病毒等也可能引发抗体形成。IgA-IgG免疫复合物与Ig肾病疾病活动密切相关，其中IgG1和IgG3亚类在患者血清、系膜区和尿液中水平较高，且与疾病严重程度和肾脏预后相关。在体外，高分子量Gd - IgA1免疫复合物可刺激系膜细胞增殖，而IgA-IgM免疫复合物也可能参与发病机制。此外，免疫复合物中还含有补体和细胞外基质成分，可能通过将补体成分递送至系膜区激活补体。同时，循环IgA1免疫复合物可能诱导髓系细胞释放CD89，形成的IgA1-CD89复合物与系膜细胞激活和沉积有关，但CD89在疾病中的整体作用尚不明晰。肝对循环中Gd - IgA1免疫复合物的代谢因复合物大小及与受体结合能力改变而受阻，导致其在肾小球沉积增加。
目前IgA肾病缺乏有效的非侵入性生物标志物用于疾病诊断、风险评估、治疗选择和疗效预测。临床上常用蛋白尿、eGFR和血压来分层疾病进展风险，但这些指标在肾损伤明显时才会发生改变。血尿缓解虽被提议作为预后良好的标志，但仍需前瞻性研究验证。牛津分类和国际IgA肾病风险预测工具在一定程度上可预测预后，但尚未用于治疗决策。血清Gd-IgA1和抗Gd-IgA1的IgG抗体水平在患者中升高且与肾脏预后相关，但在患者和健康人群中存在重叠，检测敏感性和特异性不足，且技术问题影响其重复性。MicroRNAs在IgA肾病发病机制中起作用，如miR-148b等，将其与临床参数结合可提高风险预测性能，但仍需外部验证。随着针对IgA肾病发病机制的治疗方法不断发展，迫切需要可靠的生物标志物来指导个体治疗，目前相关临床试验正在收集样本，有望通过多组学研究发现新的生物标志物。既往IgA肾病的一线治疗为优化支持治疗，主要是强化肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断，但缺乏安全有效的长期疗法。对发病机制的深入理解及蛋白尿与肾脏结局的紧密关联，促使监管机构认可蛋白尿降低可作为临床试验的替代终点，这推动了IgA肾病新疗法的研发。目前已有布地奈德肠溶胶囊和司帕生坦（sparsentan）获批，同时还有超20种新疗法处于临床研发阶段。B细胞或浆细胞耗竭与调节剂：虽然CD20+ B细胞耗竭剂利妥昔单抗在小规模研究中未显示获益，但其他B细胞耗竭策略如针对CD38的疗法（felzartamab和mezagitamab）正在探索中，这些药物通过靶向浆细胞来调节IgA的产生，目前处于II期临床研究阶段。布地奈德肠溶胶囊作用于肠道黏膜免疫系统，其在回肠末端释放高浓度活性药物，抑制黏膜IgA合成，减少循环中Gd-IgA1、IgA-IgG免疫复合物、sIgA和BAFF水平，从而显著降低蛋白尿，现已获批用于IgA肾病治疗。抗APRIL疗法（如sibeprenlimab和zigakibart）可调节 IgA产生，降低Gd-IgA1和蛋白尿水平，稳定eGFR，目前正在进行大规模III期临床试验。同时靶向BAFF和APRIL的药物（如atacicept等）也在评估中，部分已进入III期试验阶段。（二）免疫复合物介导的肾小球炎症的靶向治疗：补体激活在IgA肾病肾损伤中起关键作用，因此多种补体靶向疗法正在研发。iptacopan是一种口服补体因子B抑制剂，在II期研究中可剂量依赖性降低蛋白尿，快速阻断替代途径。narsoplimab是MASP-2抑制剂，可阻断凝集素途径启动，但在全球III期试验中因未达到主要终点而提前终止。此外，还有ravulizumab（C5抑制剂）、ARO-C3（C3抑制剂）等多种补体抑制剂也在积极研究中。（三）应对IgA免疫复合物介导的肾单位丢失的新策略：SGLT2抑制剂在非糖尿病肾病临床试验中被发现对IgA肾病患者有益，可改善肾脏疾病进展和生存，还具有潜在的肾脏抗炎作用，目前在IgA肾病治疗中的应用逐渐增多。内皮素受体拮抗剂如司帕生坦可同时阻断内皮素A受体和血管紧张素受体，在III期试验中显著降低蛋白尿，改善肾功能，已获批用于IgA肾病治疗。盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮也在相关临床试验中进行研究，有望成为 IgA肾病支持治疗的新选择。过去几十年间，IgA肾病发病机制研究取得了显著进展，但仍有诸多关键问题尚未解决，如 Gd-IgA1的来源及疾病异质性的机制等。分子技术的持续发展和生物样本库的建设合作对于深入探究这些问题至关重要，有望推动IgA肾病诊断标准的完善、生物标志物的发现以及疾病特异性疗法的创新，从而改善IgA肾病患者的长期预后，减轻全球健康负担。IgA肾病治疗药物研发进展迅速，未来确定个体合适的治疗方案需要仔细分析不断涌现的数据，并开发可靠的非侵入性生物标志物来评估疾病活动和治疗反应。联合治疗可能成为新的治疗模式，如同时抑制致病性IgA的产生和肾小球炎症，但需要充分评估其安全性和有效性，同时可能需要重新审视临床试验的纳入标准。此外，调节肠道微生物群、降解Gd-IgA1、阻断免疫复合物形成和抑制IgA1与系膜细胞结合等新方法处于早期研发阶段，有望为IgA肾病治疗提供新途径。
参考文献：Cheung CK, et al. Nature Reviews Nephrology. 2025; 21: 9-23.
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