免疫检查点抑制剂相关肾毒性如何管理？美国肿瘤肾脏病学会立场声明给出“应对招数”
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健康
2025-01-21 17:58
北京
目前，免疫检查点抑制剂（ICI）已极大改变癌症治疗的格局，成为多种恶性肿瘤的重要疗法。然而，ICI可引起一系列肾脏免疫相关不良事件，包括急性肾损伤（AKI），最常见的表现为急性间质性肾炎 （AIN）。近日，美国肿瘤肾脏病学会（ASON）发表了一份关于“免疫检查点抑制剂相关肾毒性的诊断和管理”的立场声明[1]，总结了 ICI-AKI 的发病率和危险因素、ICI-AKI的病理生理机制和临床病理特征；讨论了 ICI-AKI 的新型诊断方法和有前途的生物标志物；根据专家组共识，提供了ICI-AKI 的初始评估和诊断、管理和免疫抑制治疗以及考虑在AKI发生后进行ICI治疗再挑战的临床实践要点。此外，这份立场声明还探讨了ICI在特殊人群（如肾移植受者）中的应用，并提出了未来研究和临床研究的重点领域。本文主要介绍ICI-AKI的临床实践要点。
所有在接受ICI治疗期间出现AKI的患者均应接受病史询问和体格检查（包括血容量状态评估），以评估肾损伤的原因。应进行尿常规及显微镜检查（评估脓尿和白细胞管型）、全血细胞计数、电解质、尿白蛋白/肌酐比值、尿蛋白/肌酐比值，以及腹部影像学检查（以排除肾积水）。
所有严重程度为2级或以上的疑似ICI-AKI患者应转诊至肾脏病科医师处进行进一步评估，并与肿瘤科临床医师共同管理（图1）。
对于在接受ICI治疗后发生2级或3级AKI的患者，在排除其他可能原因（如梗阻性尿路疾病或对初始治疗迅速有效的肾前性因素）且不存在绝对禁忌证（例如患者意愿或出血风险增加）的情况下，应强烈考虑进行肾活检。这一点尤其重要，当患者同时接受一种以上具有肾毒性的抗肿瘤药物（如铂类化疗、培美曲塞或血管内皮生长因子抑制剂）、对糖皮质激素治疗的初始反应不佳，或尿液检查提示肾小球疾病（如红细胞管型、大量蛋白尿）时。对于无法进行肾活检或存在绝对禁忌证的患者，可考虑经验性使用糖皮质激素治疗（见下文“ICI-AKI的管理”部分）。
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图1. 针对接受ICIs治疗的患者出现AKI的临床处理策略疑似ICI-AKI的患者在与肿瘤科医生讨论后，应暂停使用ICI。
疑似ICI-AKI的患者应立即停用通常与AIN相关且可能在ICI治疗期间增加AIN发生风险的药物（如非甾体抗炎药[NSAIDs]、质子泵抑制剂[PPIs]和抗生素）。
经活检证实或临床高度怀疑为ICI-AKI的AKI 2级或更高级别的患者，应立即开始糖皮质激素治疗（最好在3日内开始，因为这与肾脏恢复更可能相关）。对于2~3级AKI患者，我们推荐使用泼尼松0.8~1 mg/kg（最大剂量为60~80 mg/d）。对于3级AKI或需要透析的患者，考虑使用甲泼尼龙，每日静脉注射0.5~1 g，最长使用3天，随后改为泼尼松，每日0.8~1 mg/kg等效剂量。糖皮质激素的用药持续时间将取决于初始损伤的严重程度和肾功能趋势，但通常需要4~8周的逐渐减量治疗。如果肾功能开始改善，可在糖皮质激素治疗后1~2周内开始减量。然而，如果血清肌酐在减少激素时升高，我们建议减慢减量速度。
对于接受高剂量糖皮质激素治疗超过4周的患者，应考虑预防耶氏肺孢子菌肺炎（最好不使用已知会引起AIN的抗生素，如磺胺甲唑-甲氧苄啶[sulfamethoxazole-trimethoprim，SMZ-TMP]）。对于复发性或难治性ICI-AKI，可以考虑使用减少糖皮质激素用量的药物，如英夫利昔单抗。
与ICI治疗相关的肾小球疾病的治疗应在多学科专家讨论的指导下进行，并应根据具体的肾小球疾病（如下所述）来制定治疗方案。
ICI-AKI的治疗取决于肾损伤的严重程度和组织病理学亚型（即已知损伤是由AIN引起还是由肾小球病变引起）。所有患者均需立即停用已知可引起AIN的药物（如NSAIDs、PPIs或抗生素），并全面评估AKI的其他可能原因。最佳治疗方案尚不确定，一些专家建议暂停进一步的ICI治疗，而另一些则主张继续治疗。支持继续ICI治疗的理由包括：尚无研究表明单独中断ICI治疗有益，以及即使在停止治疗后，免疫治疗也有已知的长期效应[2]。然而，在实践中，有些人认为应暂停使用ICI以消除炎症的持续触发因素，直到评估完成并确定肾功能趋势[3]。对于发生2级或更高级别的AKI患者，以及临床上强烈怀疑为ICI-AKI的患者，建议立即停止ICI治疗，随后立即制定肾活检计划并开始糖皮质激素治疗（见上文实践要点和图1）。一旦怀疑为ICI-AKI，应尽快对患者进行治疗，不必等待活检结果，因为较早开始糖皮质激素治疗（3日内）与肾脏恢复相关的可能性是延迟开始糖皮质激素治疗的2倍以上，而这又与总体生存期的增加相关[4,5]。对于肾活检显示为肾小球肾炎的患者，通常还需要额外的免疫抑制剂治疗。在确诊时需要肾脏替代治疗的AKI患者，可在开始使用泼尼松前，先静脉给予0.5~1 g/d的甲泼尼龙冲击治疗，最多3日，但这一做法在该人群中尚未经过系统评估。糖皮质激素治疗的总持续时间各不相同，但在大多数研究中为6~8周，如果在糖皮质激素治疗后肾功能有所改善，则在第1~2周后开始逐渐减量[3]。一项回顾性研究表明，较短的糖皮质激素减量持续时间（<28天）可能与较长的减量持续时间产生相似的结果。这一做法仅可考虑用于那些可能从较短免疫抑制治疗持续时间中获益的非严重ICI-AKI的患者[6]。这些发现需要纳入经肾活检证实为ICI-AIN的患者的前瞻性随机研究来证实，因为ICI的半衰期各不相同，这可能会影响糖皮质激素减量的最佳疗程[7,8]。在经活检证实的AIN患者中，如果经过充分的糖皮质激素治疗后仍出现复发的ICI-AKI，可考虑加用TNF-α抑制剂，如英夫利昔单抗5 mg/kg，可根据需要给予一次剂量或每月一次给药（如果AKI持续存在）[4,9,10]。使用TNF-α抑制剂作为减少糖皮质激素用药剂量的药物的理由是基于作者的专家意见和以往的病例系列，并需要进一步研究[10]。目前指导激素难治性ICI-AIN治疗的数据有限。如果肾活检不是初始诊断的一部分，则应尽可能获取组织病理学诊断的确认。最近的病例系列表明，英夫利昔单抗可能是复发或难治性ICI-AIN的有效治疗方法[10]。不建议在ICI-AIN中使用硫唑嘌呤、环磷酰胺或环孢素，因为缺乏支持数据。对于发生肾小球肾炎的患者，除了停用可能引起血管炎的药物（如肼屈嗪）外，我们建议使用非甾体类免疫抑制疗法（如利妥昔单抗）联合糖皮质激素。利妥昔单抗靶向致病性B细胞，减少趋化因子产生并限制内皮损伤。这似乎会影响irAE，而不会干扰ICI的抗肿瘤效果[11,12]。在一项系列病例分析中，纳入5例被诊断为ICI诱发的肾血管炎的患者，分析显示利妥昔单抗治疗使肾脏部分至完全恢复，且未出现血管炎复发[13]。对于同时发生的血栓性微血管病（TMA），没有特定的治疗方法，尽管类似的基于利妥昔单抗的方案已被使用，但收效有限[14,15]。对于中度至重度癌症药物诱导的TMA中，使用补体阻断可能是一种可行的治疗选择，但仅限于有替代补体途径异常激活或遗传确定的补体途径紊乱的证据时66。在最近的一项研究中，在ICI治疗情况下发生的TMA与最低的肾功能恢复率相关[14]。如果有ICI治疗再挑战的适应证，应在多学科团队与患者共同决策的框架下，经过充分讨论后再做决定。对于大多数对ICI治疗表现出良好应答（或患有通常被认为对免疫治疗有反应的恶性肿瘤，如黑色素瘤）的患者、未发生严重或危及生命的免疫相关不良事件的患者、发生轻度或已完全恢复的AKI患者，以及替代治疗选择有限的患者，应考虑进行ICI治疗再挑战。
在ICI治疗再挑战前，应停用可能诱发急性间质性肾炎（AIN）的药物（如PPIs、NSAIDs和抗生素）。对于早期进行再挑战（即发生AKI后8周内）或初始发生重度AKI事件的患者，可根据具体情况考虑在再挑战时给予低剂量泼尼松（例如，每日5~10 mg泼尼松）治疗。
其他无创方法（包括使用血清和尿液生物标志物）在ICI-AKI诊断中的作用需要进一步研究。同样，影像学检查（如FDG-PET成像）的应用也需要在更大规模的研究中进行检验。
将二线免疫抑制作为减少糖皮质激素用量的药物，需要进一步评估其对肾脏恢复的疗效、对癌症结局的影响以及其他安全性/耐受性结局。
需要更大规模的前瞻性研究来指导ICI治疗再挑战的决策，包括患者选择、AKI复发风险和对癌症结局的影响分析。
随着ICI疗法的应用日益广泛，肿瘤学家和肾病学家了解其并发症以及如何管理肾脏irAEs变得至关重要。目前，肾脏活检仍然是诊断ICI-AKI的金标准。对于大多数病例，治疗的首选仍然是糖皮质激素，但对于难治性或复发性病例，可能需要使用可减少激素用量的药物（如英夫利昔单抗）。对于AKI恢复后、肿瘤学专家认为ICI治疗是最佳癌症治疗方案，并且无较严重全身性irAEs（如心肌炎或严重细胞因子释放综合征）的特定患者，可以考虑进行再挑战治疗。如果可能，应停用与ICI-AIN相关的药物。未来需要进一步研究，以确定在接受再挑战治疗的ICI-AKI患者中，理想的糖皮质激素预防用药持续时间。此外，还需要开展前瞻性研究，以明确在再挑战治疗期间，糖皮质激素预防在防止ICI-AIN中的作用。1.Kidney Int. 2025 Jan;107(1):21-32.2.Oncologist, 24 (2019), pp. 735-7423.Kidney Int Rep, 5 (2020), pp. 1139-11484.J Immunother Cancer, 9 (2021), Article e0034675.Cancers (Basel), 14 (2022), p. 52676.J Immunother Cancer, 10 (2022), Article e0056467.Kidney Int, 97 (2020), pp. 62-748.Nat Rev Nephrol, 18 (2022), pp. 794-8059.Clin Cancer Res, 27 (2021), pp. 1037-104710.Oncoimmunology, 10 (2021), Article 187741511.Arthritis Rheumatol, 71 (2019), pp. 641-65012.J ImmunoTherapy Cancer, 7 (2019), p. 15313.J Immunother Cancer, 8 (2020), Article e00075014.Am J Hematol, 98 (2023), pp. E369-E37215.Cureus, 13 (2021), Article e16035“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
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