年度盘点 | 2024年IgA肾病研究新进展：走近Sparsentan
文摘
健康
2025-01-15 17:34
北京
在2024年的美国肾脏病学会（ASN）年会—肾脏周（ASN Kidney Week 2024）上，海量研究海报的展示凸显了肾脏病学领域的显著进展，其中，糖尿病肾脏病（DKD）和IgA肾病的相关数据呈现爆炸式增长。在IgA肾病治疗领域众多的研究成果中，一种非免疫抑制性双内皮素血管紧张素受体拮抗剂——Sparsentan（司帕生坦）格外引人注目。近期，Sparsentan获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于延缓有疾病进展风险的成人IgA肾病患者的肾功能下降。本文中，让我们将关注的目光转向Sparsentan。
在ASN Kidney Week 2024上多张关于Sparsentan的海报中，四项研究成果备受瞩目 。PROTECT研究是一项大型、国际、双盲、活性的Ⅲ期随机对照试验，旨在评估Sparsentan与厄贝沙坦在IgA肾病患者中的疗效和安全性[1]。其2年研究结果显示，与厄贝沙坦的最大标签剂量相比，Sparsentan有效减少了蛋白尿，并提高了达到完全缓解的患者比例。其他研究也表明，在IgA肾病中，蛋白尿与更差的肾脏结局显著相关，而蛋白尿的减少已被证明能预测疾病进展的延缓和降低肾衰竭的风险[2, 3]。PROTECT试验中蛋白尿缓解对IgA肾病患者估算肾小球滤过率（eGFR）轨迹的影响（FR-PO872 — 2024）
目前，蛋白尿是IgA肾病中唯一经过验证的生物标志物，因此减少蛋白尿是关键的治疗目标。一项对为期110周的PROTECT试验的事后分析，评估了在任何时间点达到蛋白尿完全缓解（<0.3 g/d）或尿蛋白排泄量（UPE）<0.5 g/d的患者，与未达到这些目标的患者相比，其eGFR的轨迹变化。研究结果进一步证实了蛋白尿减少与肾功能保护之间的关系，表明Sparsentan在这方面具有长期益处。无论接受何种治疗，与未达到完全缓解（UPE <0.3 g/d）或UPE <0.5 g/d（不考虑治疗）的患者，达到完全缓解（UPE <0.3 g/d）或UPE <0.5 g/d的患者，其肾功能保存更好（表1）。这与改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）的临床实践指南草案相一致，该指南强调了将UPE维持在<0.5 g/d（理想情况下，<0.3 g/d）以减缓IgA肾病疾病进展的重要性。与厄贝沙坦相比，Sparsentan在减少蛋白尿方面表现出更优的效果，且达到完全缓解的可能性更高。此外，Sparsentan在减缓肾小球滤过率（GFR）下降速率方面也更为有效。在达到完全缓解的患者中，肾功能下降的平均速率（eGFR的总斜率）低于每年<1.0 ml/ （min·1.73 m2）的治疗目标。达到完全缓解的患者中，有93%报告了治疗过程中出现的不良事件，而未达到完全缓解的患者中，这一比例为89%。表1. 基线特征及不同蛋白尿缓解状态下的eGFR结果
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PROTECT亚组分析：在基线蛋白尿≥1 g/g和<1 g/g的IgA肾病患者中，Sparsentan与厄贝沙坦的临床效益比较（FR-OR57 — 2024）
尽管从基线至第110周，无论基线尿蛋白/肌酐比值（UPCR）如何，随机分配至Sparsentan组的患者蛋白尿减少程度更大，且eGFR较基线的变化更小，但本研究显示，与基线尿蛋白≥1 g/g的患者（Sparsentan组20.0% vs. 厄贝沙坦组7.5%）相比，基线尿蛋白<1 g/g的患者更有可能达到完全缓解（Sparsentan组48.1% vs. 厄贝沙坦组19.1%）（详细数据见表2）。表2. 基线UPCR≥1 g/g和<1 g/g的IgA肾病患者中， Sparsentan组与厄贝沙坦组的基线特征、关键疗效结果和治疗效果
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Sparsentan作为新发IgA肾病患者的一线治疗：SPARTAN试验的中期分析（FR-OR63 — 2024）
在ASN Kidney Week 2024上展示的一项单臂研究引人关注，该研究旨在确定Sparsentan作为新诊断IgA肾病患者一线治疗的安全性、有效性和作用机制。值得注意的是，本研究的纳入标准之一是不允许患者在≤12个月内使用过肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）或在≤6个月内接受过全身性免疫抑制治疗。作为一线治疗，Sparsentan使患者的蛋白尿快速且持续减少（第24周时约减少68.9%）（图1）。24周后，60%的患者达到了完全缓解。最有趣的是，尿可溶性CD163（sCD163）水平也出现了快速且持续的降低。sCD163是替代性激活巨噬细胞的标志物，与IgA肾病中的肾脏巨噬细胞浸润和活动性病变相关。作为参考，在TESTING（全球IgA肾病类固醇治疗评估）试验[4]中，尿sCD163减少≥50%与复合肾脏终点风险降低相关。这一发现特别重要，因为这是首次证明Sparsentan在人体中具有抗炎作用。![]()
图1. 蛋白尿自基线至24周的变化
正在进行的SPARTACUS Ⅱ期试验中，Sparsentan与SGLT2i在成人IgA肾病患者中的联合使用（FR-PO849 — 2024）
多项临床研究已证明，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可降低IgA肾病患者的蛋白尿水平，并减少其进展至肾衰竭的风险[5, 6]。因此，可以推测，将Sparsentan与SGLT2i联合使用可能会带来治疗上的益处。这正是正在进行的SPARTACUS试验（一项为期24周的Ⅱ期、探索性、开放性、单臂、多中心研究）的前提，该试验将评估在成人IgA肾病患者中，于稳定SGLT2i治疗基础上加用Sparsentan的疗效和安全性。试验受试者的人口统计学和基线特征见表3。在这项研究中，原本接受稳定剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）和SGLT2i治疗的患者转为接受Sparsentan和SGLT2i的联合治疗。中期分析显示，这种联合治疗方案使IgA肾病患者的尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的进一步大幅降低，近三分之二的患者降低了30%及以上，约三分之一的患者降低了50%及以上。研究仍在进行中，未来的分析将包括来自更大患者队列的数据。表3. SPARTACUS试验中人口统计学和基线特征
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这些研究的初步结果显示出Sparsentan对IgA肾病患者的显著益处。最常见报告的不良事件包括COVID-19、头痛、高钾血症、外周水肿、眩晕、低血压和高血压。预计未来将有更多关于IgA肾病领域此些研究的最新进展。我们将在2025年持续关注这一研究领域。
1.Rovin BH, et al.; DUPRO Steering Committee and PROTECT Investigators. Efficacy and safety of sparsentan versus irbesartan in patients with IgA nephropathy (PROTECT): 2-Year results from a randomised, active-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023; 402:2077–2090.2.Thompson A, et al. Proteinuria reduction as a surrogate end point in trials of IgA nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:469–481. 3.Inker LA, et al. Association of treatment effects on early change in urine protein and treatment effects on GFR slope in IgA nephropathy: An individual participant meta-analysis. Am J Kidney Dis 2021; 78:340–349. 4.Li J, et al.; TESTING Study Biomarker Group. Correlation of urinary soluble CD163 levels with disease activity and treatment response in IgA nephropathy. Kidney Int Rep 2024; 9:3016–3026. 5.Wheeler DC, et al.; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. A pre-specified analysis of the DAPA-CKD trial demonstrates the effects of dapagliflozin on major adverse kidney events in patients with IgA nephropathy. Kidney Int 2021; 100:215–224. 6.Judge PK, et al.; EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Impact of primary kidney disease on the effects of empagliflozin in patients with chronic kidney disease: Secondary analyses of the EMPA-KIDNEY trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2024; 12:51–60. “肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
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