病例分享丨发病率高达60%！合并重度肾小管损伤的狼疮性肾炎1例
文摘
健康
2025-01-10 18:08
北京
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种好发于育龄期女性、由多因素引起的、并累及全身多系统的自身免疫性疾病。肾脏是SLE最易累及的器官之一，狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是我国最常见的继发性肾小球病之一，死亡率较高，直接影响SLE的整体预后。肾小管间质是肾单位的重要组成部分，在狼疮性肾炎中，肾小管间质病变（tunulointerstitial lesions，TIL）的发生率可高达60%，不仅可以继发于肾小球病变的伴随表现，也可能是狼疮性肾炎发生发展的独立危险因素，甚至直接影响患者的预后。中至重度肾小间质病变的患者更易进展到终末期肾脏病[1]。
女性，44岁。主诉：多关节疼痛2年，加重伴水肿、尿量减少、气促1个月。现病史：2年前无明显诱因出现对称性多关节疼痛、肿胀、活动障碍（包括双侧腕关节、指间关节、膝关节、肩关节等），外院诊断为“类风湿关节炎？”。服药酒治疗1年后关节痛缓解。1个月前患者受凉后再次出现上述症状，且疼痛加重，并伴有双侧眼睑、面部及双下肢水肿；尿量减少至约800 ml/d；轻度活动后出现气促，休息后可缓解。同时伴发热及乏力，深吸气时胸痛、咳嗽，无痰。外院查：SCr 158.0μmol/L，BUN 8.70mmol/L；血常规：WBC 3.07x109/L，Hb 98g/L，PLT 127x109/L；尿常规：蛋白（+++），潜血（++），白细胞（++）；胸片示“双侧胸腔积液，心包积液？”。患者自发病以来无光过敏、肌肉疼痛、红斑、紫癜、意识丧失、抽搐及视物模糊。入院查体：T 36.2℃，P 85次/分，R 20次/分，BP 130/90 mmHg。背部皮肤散在多个米粒大小红斑，压之褪色，不高出皮面。左下肺呼吸音稍低。心脏和腹部查体无明显异常。胸、腰椎压痛。双侧腕关节、掌指关节、近端指间关节肿胀、压痛、活动受限。膝关节、肩关节压痛、活动受限。左下肢静脉曲张，双下肢轻度非凹陷性水肿。血常规：WBC 2.1×109/L，PLT 72×109/L，Hb 116g/L。生化：SCr 208μmol/L，BUN 12.20mmol/L，TP 58. 0g/L，ALB 30.0g/L。尿常规：尿蛋白（+++），红细胞（++）。24小时尿蛋白定量7.1 g。尿NAG 酶 500 IU/L（正常值<20 IU/L）。免疫球蛋白：IgA 5.08g/L，C3 0.14g/L，C4 0.03g/L。抗核抗体（ANA） 1:3200，抗ds-DNA抗体1:32。B超提示双肾体积偏大，实质回声偏强。超声心动图提示左房、左室扩大，二、三尖瓣及主动脉瓣轻度反流，少量心包积液。胸片提示双肺多发性病变，以左下肺为主，考虑炎症可能性大。初步诊断：系统性红斑狼疮；狼疮性肾炎；急性肾损伤；狼疮血液系统损害？患者中年女性，慢性病程，急性加重，临床表现为多系统受累。①关节炎：表现为双侧腕关节、指间关节、膝关节、肩关节等肿胀、疼痛、压痛；②浆膜炎：轻度活动后出现气促，深吸气时胸痛、咳嗽，胸片、超声心动图提示双侧胸腔积液，心包积液；③肾脏表现为血尿、蛋白尿，低白蛋白血症，SCr升高，肾小管损伤突出，B超显示双肾偏大，临床呈现肾病综合征伴急性肾炎综合征。但尿NAG酶很高不好解释；临床符合美国类风湿协会1997年诊断系统性红斑狼疮的11条标准的6条，故系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎诊断明确，SLEDAI评分27，狼疮活动度较高。由于患者肾脏病情较为活动，入院后即予肾活检，病理结果：免疫荧光：IgG（+++），IgA（+++），IgM（+++），C3（+++），C1q（+++），FRA（+），Alb（+），毛细血管壁、系膜区颗粒样沉积。光镜下可见19个肾小球。肾小球系膜细胞和内皮细胞弥漫增生伴中性粒细胞浸润及核碎，基底膜弥漫增厚，上皮下、内皮下、基底膜内、系膜区嗜复红蛋白沉积，多数白金耳及微血栓形成，其中1个细胞纤维性新月体形成（图1）。肾小管上皮空泡变性，多灶状及片状刷毛缘脱落，灶状萎缩，肾间质弥漫水肿，灶状淋巴和单核细胞浸润伴纤维化（图2）。小动脉管壁增厚。电镜下肾小球系膜细胞和内皮细胞弥漫增生伴中性粒细胞浸润，基底膜增厚，内皮下、系膜区及节段性上皮下电子致密物沉积，上皮足突广泛融合。肾小管上皮溶酶体增多，微绒毛脱落，肾间质水肿。结合光镜，符合：毛细血管内增生性狼疮性肾炎伴基底膜增厚及重度肾小管损伤，Ⅳ-G（A）+V，AI:12,CI:3。![]()
图1. 肾小球
![]()
图2. 肾小管
遂予患者甲泼尼龙80 mg/d，静脉滴注3天，继以口服泼尼松50 mg/d。4天后关节疼痛、气促完全缓解。第10日起予环磷酰胺400 mg，静脉滴注。第16日复查WBC 5.18×109/L，PLT 117×109/L，Hb 82 g/L，SCr 85.0μmol/L，尿蛋白定量5.1 g/d，尿NAG酶恢复至正常。SLE-DAI评分12。出院后予激素规律减量及每月一次静脉环磷酰胺治疗，病情稳定，肾功能保持正常。最终诊断：系统性红斑狼疮；狼疮性肾炎[Ⅳ-G（A）+V]及重度肾小管损伤；急性肾损伤；狼疮血液系统损害。本病例提供了狼疮性肾炎合并重度肾小管损伤的范例。临床表现为多关节疼痛、多浆膜腔积液、肾损害（血尿、蛋白尿、肾小球滤过率下降，肾小管功能损伤）、白细胞及血小板减少，血清学检查提示ANA及抗ds-DNA抗体阳性，肾脏病理显示在活动性的弥漫增生性肾小球病变的基础之上，还特别具有显著的肾小管损伤。系统性红斑狼疮是一种病因尚未完全阐明的慢性弥漫性结缔组织病，可累及全身多个组织和器官，患者血清中存在以ANA为代表的多种自身抗体，属于自身免疫性疾病。狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮患者最常见和最严重的并发症之一，其发生、发展涉及多种致病途径，包括异常凋亡、自身抗体产生、免疫复合物沉积和补体激活等。临床上高达60%的系统性红斑狼疮患者会有不同程度的肾脏病变表现，而肾活检检测中几乎100%的狼疮患者都有肾脏受累。狼疮性肾炎患者的肾脏病变以肾小球、肾小管、血管及其间质受损为特点，严重者最终可能进展为肾纤维化甚至肾衰竭。肾小管及肾间质是肾脏很重要的组成部分，在狼疮性肾炎患者中，随着肾脏活检技术的完善以及人们的关注，肾小管间质病变已被证实十分常见，它可以继发于肾小球的病变，也可能独立参与狼疮性肾炎的发生发展，甚至可直接影响狼疮性肾炎患者的预后[2,3]。肾脏活检对狼疮性肾炎的诊断和治疗都至关重要，至今肾活检仍是诊断狼疮性肾炎的金标准。自狼疮性肾炎的组织学分类标准颁布以来，人们的关注点主要集中在狼疮性肾炎患者的肾小球病变上，此后的各种校订版本也都基于肾小球受损的病理特点而进行修订。2003年ISN/RPS修订的狼疮性肾炎分型标准被认为是目前狼疮性肾炎组织病理学的金标准，但它的制定仍然是从肾小球的组织学变化而对狼疮性肾炎进行病理分型，患者的治疗方案也是基于这种分型而制定[4]。然而，以肾小管间质病变为突出临床表现的狼疮性肾损害的病例近年也多有报道，但尚鲜见对其病理损伤的系统性描述。针对此，国内有学者以2003 ISN/RPS狼疮性肾炎病理分型体系重新评估了中国北方地区5个肾病中心的313例有长期随访资料的狼疮性肾炎患者，重点对肾小管间质病变（包括间质炎症细胞浸润，肾小管萎缩及间质纤维化）的严重程度进行了评价。结果发现虽然大部分患者的肾小球病变与肾小管间质病变具有一定的相关性，但仍有部分患者两者并不平行，即肾小球病变轻而肾小管间质病变重或相反。而以上反映肾小管间质病变的3个指标均可以作为预测肾脏预后不良的独立危险因素[5]。因此，在根据肾小球病变进行病理分型时，还应注意SLE的小管间质病变，部分患者甚至可以表现为肾小管间质病变重于肾小球病变。但是也应注意在狼疮肾炎基础上也可合并药物引起的小管间质损害，例如此患者有长期服用“药酒”历史。目前对于狼疮性肾炎中肾小管间质病变的治疗还没有一个公认有效的指南。有学者发现，来氟米特可以抑制动物模型中的肾小管间质性肾炎，且作用比环孢素A更有效，可能由于它能更有效地抑制抗肾小管基底膜自身抗体的产生所致，但这一结论并未在人类狼疮中所验证。有学者在动物实验中发现，地塞米松的前体药物（P-Dex）可减少狼疮相关性的高血压及小管炎的发生，还可通过减少巨噬细胞在肾脏的聚集以降低肾小管-间质的损害[6,7]。综上所述，肾小管间质病变在狼疮性肾炎中发生率高，且影响预后。目前，肾活检是评价狼疮性肾炎中肾小管间质病变严重程度的金标准，但由于其有创性和风险性，较难反复实施。而联合评估患者尿液中特异性及敏感性高的多种生物学标志物可能是未来的关注重点。目前对于狼疮性肾炎中肾小管间质病变尚缺乏有效的治疗措施，需进一步明确其发病机制，提供明确的治疗靶点，以最大限度地改善患者预后。[1] Hsieh C, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011; 63(6): 865-874.[2] Broder A, et al. Semin Arthritis Rheum. 2018; 47(4): 545-551.[3] Pagni F, et al. Nephrology (Carlton). 2016; 21(1):35-45.[4] Markowitz GS, D'Agati VD. Kidney Int. 2007; 71(6):491-495.[5] Yu F, et al. Kidney Int. 2010; 77(9): 820-829.[6] Thoenes GH, et al. Int J Immunopharmacol. 1989; 11(8): 921-929.[7] Yuan F, et al. PLoS One. 2013; 8(11): e81483.“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。版权属《肾医线》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。
